Эффективность и безопасность вторичной профилактики ишемического инсульта антитромбоцитарными препаратами и пероральными антикоагулянтами

Ишемический инсульт (ИИ) – распространенное тяжелое заболевание, характеризующееся высокой летальностью и стойкой инвалидизацией. Одним из распространенных патогенетических подтипов ИИ является кардиоэмболический. Наиболее действенным способом его предупреждения является проведение терапии непрямыми антикоагулянтами, в частности варфарином. Эффективность его применения неоднократно была подтверждена в ходе клинических исследований. Препарат характеризуется надежным антикоагуляционным эффектом, приемлемой для большинства пациентов стоимостью. Несомненным достоинством варфарина является возможность лабораторного контроля выраженности антикоагуляционного эффекта. Важно отсутствие у препарата выраженных нефро- и гепатотоксического действий. Рассматриваются вопросы применения варфарина с целью профилактики ИИ.

Ишемический инсульт (ИИ) является одной из основных причин летальности и стойкой утраты трудоспособности [1, 2]. Риск развития как первичного, так и повторного ИИ определяется рядом факторов, важнейшими среди которых является его патогенетический подтип. Максимальный риск возникновения ИИ имеется у пациентов с гемодинамически значимым атеросклеротическим стенозом внутренней сонной артерии (атеротромботический ИИ), а также при эмболах из полостей сердца (кардиоэмболический ИИ) [3]. Важным фактором риска развития кардиоэмболии является мерцательная аритмия.

Нередко инфаркт головного мозга, в т.ч. и кардиоэмболический, протекает асимптомно (т.н. немые, или молчащие, инсульты), не проявляясь развитием очагового неврологического дефицита. Такие инсульты выявляются только при проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга [4]. Распространенность асимптомных инфарктов в популяции превышает количество ИИ, проявляющихся соответствующей неврологической симптоматикой. У таких больных повышен риск как повторного ИИ, так и формирования хронического ишемического поражения мозга, в частности, с развитием сосудистой деменции [5].

Предупреждение как первичного, так и повторного ИИ в значительной степени определяется эффективностью коррекции имеющихся у пациента факторов сердечно-сосудистого риска – контроль уровня артериального давления, отказ от курения и избыточного потребления алкоголя, рациональное питание, обеспечение адекватного состоянию пациента уровня физических нагрузок. Вместе с тем серьезной проблемой, препятствующей проведению полноценных превентивных мероприятий, служит недостаточная медико-санитарная грамотность населения, низкая информированность об основных факторах риска развития и необходимости использования возможностей немедикаментозных и лекарственных способов профилактики [6].

Важнейшим направлением первичной и вторичной профилактики кардиоэмболического ИИ является использование непрямых антикоагулянтов. С этой целью широко применяются антагонисты витамина К, в частности производные кумарина. Интерес к ним возник в начале 1920-х гг., когда ветеринары США обратили внимание на развитие тяжелых кровотечений у домашнего скота, употреблявшего в пищу заплесневелый силос из донника [7]. Через несколько лет удалось установить, что такое состояние было обусловлено дефицитом протромбина. Потребовалось около 20 лет, чтобы выделить из испорченного клевера антикоагулянт дикумарол. В 1940 г. он был синтезирован в лабораторных условиях, а с 1941 г. начал применяться в клинической практике. Дальнейшие исследования, направленные на создание более мощного антитромбоцитарного препарата, привели к созданию в 1948 г. варфарина, в 1954 г. одобренный в США для клинического применения. На протяжении длительного времени варфарин является эталонным пероральным антикоагулянтом, применение которого позволяет значительно снижать риск развития кардиоэмболического ИИ, его эффективность была доказана в ходе многочисленных клинических исследований [8]. Абсолютное снижение риска ИИ при применении варфарина составляет 31 случай на 1000 человек в год, при том что относительный риск уменьшается на 68%.

Гипокоагуляционное действие варфарина обусловлено изменением метаболизма витамина К, что приводит к снижению степени карбоксилирования витамин-К-зависимых белков системы свертывания крови – факторов VII, IX, X и протромбина (фактор II), а также компонентов противосвертывающей системы – протеинов С, S и Z [9]. Синтезирующиеся в условиях дефицита витамина К или приема варфарина белки обладают сниженной активностью в Ca2+-зависимых реакциях. В первую очередь снижается активность короткоживущих (период полувыведения – 7–12 часов) факторов – VII, протеинов С и S. Активность протромбина (фактор II), от которой в первую очередь зависит антикоагуляционный эффект терапии, снижается значительно медленнее (период полувыведения около 3 суток). Следует учитывать, что вследствие опережающего снижения активности протеинов С и S в первые дни приема варфарина развивается преходящее состояние гиперкоагуляции.

Варфарин представляет собой рацемическую смесь S- и R-энантиомеров, причем S-варфарин, антикоагуляционная активность которого в 5 раз выше, окисляется цитохромом CYP2А9, а R-варфарин – цитохромами CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 [10]. В результате метаболизма варфарина образуются неактивные метаболиты, главным из которых является S-7-гидроксиварфарин [11]. CYP2C9 обладает широким генетическим полиморфизмом, различные варианты которого связаны с различной скоростью утилизации соответствующих субстратов. У гомозиготных по «дикому» аллельному варианту (генотип CYP2C9*1/*1) индивидуумов скорость биотрансформации лекарственных средств, в частности варфарина, не изменна. У носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2С9*3 отмечается снижение активности фермента, что приводит к снижению скорости биотрансформации препарата и повышению его концентрации в плазме крови. Установлено, что у таких пациентов повышен риск геморрагических осложнений д...

П.Р. Камчатнов, М.А. Евзельман, И.В. Евграфов