Эффективность применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний: современное состояние проблемы

01.12.2010
1290

В обзоре обосновывается целесообразность широкого профилактического и лечебного применения ?-3 полиненасыщенных жирных кислот (?-3 ПНЖК) при различных сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ). Представлены результаты эпидемиологических исследований, свидетельствующие о положительном влиянии ?-3 ПНЖК на риск развития осложнений ССЗ. Рассматриваются результаты многочисленных клинических исследований, посвященных оценке эффективности применения ?-3 ПНЖК для первичной и вторичной профилактики ишемической болезни сердца, после стентирования коронарных артерий, при нарушениях ритма сердца, сердечной недостаточности, дислипидемиях. Результаты ряда исследований подтверждают преимущества лекарственных препаратов, содержащих ?-3 ПНЖК, в отношении как степени частоты, так и клинической эффективности по сравнению с другими их источниками.

Предпосылки к выполнению обзора

Результаты нескольких проспективных и ретроспективных исследований, выполненных во многих странах, свидетельствуют о том, что употребление умеренного количества ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (ω-3 ПНЖК) приводит к снижению риска развития таких тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), как инфаркт миокарда (ИМ), внезапная смерть от осложнений заболевания сердца (ВСЗС), ишемическая болезнь сердца (ИБС), фибрилляция предсердий (ФП), а не так давно были получены данные и о снижении смертности больных с сердечной недостаточностью (СН) [1–7].

Как известно, источником ω-3 ПНЖК могут быть жирные сорта рыб (к ним относятся сельдь, скумбрия, лосось, тунец альбакор и сардина), пищевые добавки, содержащие рыбий жир, или препараты, в состав которых входят ω-3 ПНЖК. При этом сами рыбы не обладают способностью вырабатывать такой жир, но получают его из морских микроорганизмов, которые и становятся истинным источником ω-3 ПНЖК.

Особое внимание привлечено к различным классам жирных кислот (ЖК) и их применению в профилактике и лечении ССЗ [2]. Большая часть доказательств эффективности применения ω-3 ПНЖК была получена для длинноцепочечных ЖК – эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой кислот (ДГК). Тем не менее имеются некоторые данные, полученные в ходе эпидемиологических исследований, об эффективности применения α-линоленовой кислоты (α-ЛК), предшественницы ЭПК растительного происхождения. Эксперты Американской ассоциации кардиологов одобрили использование ω-3 ПНЖК в дозе примерно 1 г/сут при сочетанном применении ДГК и ЭПК у больных с подтвержденным диагнозом ИБС [9]. Имеется несколько механизмов положительного влияния длинноцепочечных ЖК на здоровье человека, и все они продолжают быть объектом активного изучения.

Результаты эпидемиологических исследований

Результаты нескольких обсервационных исследований, включая эпидемиологические, свидетельствуют о положительном влиянии ω-3 ПНЖК на риск развития осложнений ССЗ [2–5]. Еще в середине XX в. была описана низкая распространенность ИБС среди эскимосов Гренландии, которые употребляют в пищу большие количества китового и тюленевого мяса, а также рыбы [10]. Более 30 лет назад Bang H.O. и Dyberg J. [11–13] сообщили о том, что уровень холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в крови у эскимосов Гренландии был ниже по сравнению с жителями Дании соответствующего возраста, несмотря на меньшее количество фруктов, овощей и сложных углеводов в рационе и более высокое потребление насыщенных жиров и ХС. Риск развития ИМ у жителей Гренландии по сравнению с датчанами был также существенно ниже. Эти первые наблюдения стали основанием для выдвижения гипотезы об эффективности применения ω-3 ПНЖК (особенно ЭПК и ДГК), которые обозначили термином “эскимосский фактор” [14]. Не останавливаясь подробно на результатах всех эпидемиологических исследований, следует отметить, что данные, представленные Bang H.O. и Dyberg J., впоследствии были дополнены в ходе исследований, выполненных в Японии, Норвегии, Голландии и США [2, 3, 14]. Однако недавно полученные данные позволяют предположить, что распространение диеты, характерной для западных стран, включая потребление большого количества кулинарных и других насыщенных жиров, в популяции коренного населения Аляски и Японии может отчасти нивелировать защитное действие ω-3 ПНЖК на сердечно-сосудистую систему [14].

Эффективность ω-3 ПНЖК при ИБС

Данные, полученные при проведении обзора 25 исследований случай–контроль или проспективных когортных исследований, в ходе выполнения которых риск развития осложнений ССЗ оценивали в зависимости от уровня ω-3 ПНЖК в организме, свидетельствовали об обратной связи между снижением частоты развития тяжелых осложнений ССЗ и уровнем ЭПК в тканях (в наибольшей степени – с уровнем ДГК) [15].

Результаты трех крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) свидетельствовали об эффективности применения ω-3 ПНЖК для первичной и особенно вторичной профилактики ИБС. Результаты РКИ DART (Diet and Reinfarction Trial) [16], выполненного около 20 лет назад и включившего 2033 мужчин с недавно перенесенным ИМ, свидетельствовали о том, что потребление источников ПНЖК приводило к снижению общей смертности в течение 2 лет на 29 %; причем положительный эффект достигался в основном за счет снижения смертности от ИБС. Снижение частоты развития осложнений ССЗ было особенно выраженным в подгруппе больных, которые принимали капсулы с ω-3 ПНЖК, а не просто увеличивали содержание рыбы в рационе, что, вероятно, свидетельствовало о наличии пороговой эффективной дозы ω-3 ПНЖК.

Позднее было выполнено два крупных РКИ. В ходе выполнения исследования GISSI – Prevenzione (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’ Infarto Miocardico-Prevenzione) 11 323 больных, перенесших ИМ, были распределены в группы применения ω-3 ПНЖК (по 1 капсуле в день, содержащей 850 мг ЭПК и ДГК в соотношении 1,2 : 1,0) и стандартной терапии [6, 17, 18]. Через год наблюдения применение рецептурного источника ω-3 ПНЖК приводило к снижению основного показателя на 15 %, включая снижение общей смертности и смертности от осложнений ССЗ на 21 и 30 % соответственно. Результаты дополнительного анализа свидетельствовали о том, что снижение этого показателя было обусловлено высокодостоверным снижением (на 45 %) риска развития ВСЗС, отмеченного уже после 4 месяцев наблюдения.

Результаты анализа в подгруппах указывали на более выраженное снижение общей смертности и частоты ВСЗС за счет применения ω-3 ПНЖК по мере ухудшения систолической функции левого желудочка (ЛЖ) [17]. Длительное наблюдение за больными было продолжено, чтобы продемонстрировать снижение частоты развития тяжелых осложнений ССЗ в течение 3,5 лет применения исследуемого препарата [18].

В ходе выполнения другого РКИ – JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study) [7], 18 645 участников (70 % женщин; первичная и вторичная профилактика проводилась у 14 981 и 3664 участников соответственно) с гиперхолестеринемией рандомизированно распределены в группы изолированного применения статина, а также сочетанного приема статина и высокоочищенной ЭПК по 1800 мг/сут. Применение сочетанной терапии с включением ЭПК в течение 5 лет привело к статистически значимому снижению (на 19 %) частоты развития тяжелых осложнений ССЗ (отношение риска [OP] – 0,81 при 95 % доверительном интервале [ДИ] от 0,69 до 0,95; p = 0,011). Однако в отличие от результатов исследования GISSI-Prevenzione, в ходе которого менее высокие дозы ЭПК применялись в сочетании с ДГК, в исследовании JELIS изолированный прием ЭПК не сопровождался снижением риска ВСЗС (возможно, в связи с предполагаемым отсутствием случаев ВСЗС в исследуемой популяции).

Результаты объединенного анализа данных, полученных в ходе выполнения исследований DART, GISSI-Prevenzione и JELIS, свидетельствовали об эффективности применения ω-3 ПНЖК как для первичной, так и для вторичной профилактики ССЗ. Недавно были представлены результаты исследования OMEGA, включившего 3851 больного через 3–14 дней после развития острого ИМ; в ходе исследования в 104 исследовательских центрах Германии оценивали эффективность применения ω-3 ПНЖК (ЭПК по 460 мг/сут в сочетании с ДГК по 380 мг/сут) в течение года [19]. Использование ЭПК в сочетании с ДГК у больных, которые в 85–95 % случаев принимали аспирин, клопидогрел, статины, β-адреноблокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, не приводило к статистически значимому влиянию на основной и дополнительные показатели.

Следует отметить, что частота развития тяжелых осложнений, связанных с аритмией, и общая смертность в группе плацебо в ходе этого исследования достигли лишь 0,7 и 3,7 % соответственно и оно могло не обладать достаточной статистической мощностью для выявления эффектов применения ω-3 ПНЖК для вторичной профилактики ИБС. Тем не менее эти предварительные результаты несомненно позволяют предложить, что непродолжительное применение ω-3 ПНЖК может не оказывать дополнительного профилактического действия у больных с низким риском развития осложнений ИМ на фоне применения соответствующей современной лекарственной терапии.

Заметим, что использование α-ЛК как единственного пищевого источника ω-3 ПНЖК считается недостаточным, поскольку в организме человека обычно менее 5 % α-ЛК превращается в ЭПК и еще меньше в ДГК [20].

В ходе выполнения двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Alpha Omega Trial [21], включившего 4837 больных в возрасте 60–80 лет (78 % мужчин), которые перенесли ИМ и применяли современную антигипертензивную, антитромботическую и гиполипидемическую терапию, в течение 40 месяцев сравнивали эффективность потребления одного из четырех изучаемых маргаринов:

1) с добавлением сочетания ЭПК и ДГК (с целью дополнительного потребления 400 мг ЭПК–ДГК);

2) с добавлением α-ЛК (с целью увеличения ее потребления до 2 г/сут);

3) с добавлением ЭПК—ДГК и α-ЛК;

4) без добавок (плацебо–маргарин).

Применение как ЭПК–ДГК, так и α-ЛК не приводило к статистически значимому снижению основного комбинированного показателя частоты развития тяжелых осложнений ССЗ, включая смертельные и несмертельные осложнения и выполнение вмешательств на сердце (ОР – 1,01 при 95 % ДИ от 0,87 до 1,17; p = 0,93 при сравнении группы ЭПК–ДГК с группой плацебо и ОР – 0,91 при 95 % ДИ от 0,78 до 1,05; p = 0,20 при сравнении группы α-ЛК с группой плацебо). Таким образом, применение низких доз ЭПК–ДГК или α-ЛК не привело к статистически значимому снижению частоты развития тяжелых осложнений ССЗ у больных, перенесших ИМ и принимавших современную антигипертензивную, антитромботическую и гиполипидемическую терапию.

Эффективность ω-3 ПНЖК после стентирования коронарных артерий

В ходе выполнения исследования одноцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования OMEGA-PCI (OMEGA-3 Fatty Acids After PCI to Modify Responsiveness to Dual Antiplatelet Therapy) [22] проверялась гипотеза о том, что применение ω-3 ПНЖК может усилить ответную реакцию на применение двойной антиагрегантной терапии клопидогрелом и аспирином у больных со стабильным течением ИБС, которым выполняли чрескожные вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА). Все больные принимали клопидогрел (однократная насыщающая доза – 600 мг, поддерживающая доза – 75 мг) и аспирин по 75 мг/сут. После первого приема антиагрегантов у больных взяли образцы крови для лабораторных анализов, после чего их распределили в группу дополнительного приема ω-3 ПНЖК (препарат Омакор по 1000 мг/сут; n = 33) или группу дополнительного приема плацебо (n = 30) в течение 30 дней. Функцию тромбоцитов оценивали с помощью световой трансмиссионной аггрегометрии (в качестве агонистов функции тромбоцитов применены аденозиндифосфат [АДФ] и арахидоновая кислота), а также оценивали степень фосфорилирования фосфопротеина, стимулируемого вазодилатацией исходно, а затем через 12 часов, 3, 5 и 30 дней после рандомизации.

Индекс реактивности P2Y12 через месяц наблюдения был статистически значимо (на 22,2 %) ниже в группе ω-3 ПНЖК по сравнению с группой плацебо (p = 0,020). Максимальная агрегация тромбоцитов через месяц приема ω-3 ПНЖК по сравнению с приемом плацебо снижалась на 13,3 и 9,8 % при стимуляции АДФ в концентрации 5 и 20 мкмоль/л соответственно (p = 0,026 и 0,029 соответственно). Агрегация тромбоцитов после стимуляции арахидоновой кислотой была низкой и в ходе выполнения исследования статистически значимо не изменялась. Таким образом, добавление ω-3 ПНЖК к сочетанной терапии аспирином и клопидогрелом приводило к статистически значимому усилению ответной реакции на прием клопидогрела после ЧВКА.

Эффективность ω-3 ПНЖК при атеросклерозе

Результаты нескольких эпидемиологических и патологоанатомических исследований свидетельствовали о том, что по сравнению с мужчинами европеоидной расы, живущими в США, у мужчин, проживающих в Японии, атеросклероз выражен в значительно меньшей степени [23, 24]. На это, в частности, указывали данные оценки суммарной толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий и степени кальцификации коронарных артерий (ККА) – показателей, считающихся независимыми прогностическими факторами развития осложнений ССЗ [24].

Роль “японского фактора” у мужчин изучали в исследовании [25], включившем японцев, которые родились и живут в Японии (n = 281), японцев, проживающих в США (n = 281); и мужчин европеоидной расы, родившихся и живущих в США (n = 360). В целом полученные результаты позволяют предположить, что атеросклероз в наименьшей степени выражен у японцев, живущих в Японии, тогда как выраженность атеросклероза одинакова у японцев и мужчин европеоидной расы, живущих в США. У японцев отмечена обратная связь между концентрацией ω-3 ПНЖК в крови и ТИМ сонных артерий, но во всех группах отсутствовала статистически значимая связь между выраженностью ККА и уровнем ω-3 ПНЖК в крови. Как бы там ни было, различия по ТИМ сонных артерий и выраженности ККА между группами сохранялись по данным анализа, выполненного с учетом известных факторов риска, но исчезали после учета концентрации ω-3 ПНЖК в крови. Это может свидетельствовать о том, что употребление очень больших количеств ω-3 ПНЖК, содержащихся в морепродуктах, оказывает антиатеросклеротическое действие [14, 25].

Противоаритмические эффекты ω-3 ПНЖК

Ранее были выполнены обзоры исследований по оценке противоаритмического действия ω-3 ПНЖК [25, 26]. Известно, что нарушение баланса вегетативной нервной системы с увеличением тонуса ее симпатического отдела и снижением тонуса парасимпатического отдела приводит к увеличению риска развития тяжелых осложнений ССЗ и аритмий [3, 26].

Результаты нескольких РКИ свидетельствовали о том, что применение ω-3 ПНЖК приводит к улучшению баланса вегетативной нервной системы. Christenen J.H. и соавт. [27] отметили увеличение вариабельности ритма сердца после сочетанного приема 4,3 г ЭПК и ДГК в течение 12 недель у больных с систолической дисфункцией ЛЖ, обусловленной перенесенным ИМ. При использовании в течение 4 месяцев менее высоких доз ω-3 ПНЖК (ЭПК и ДГК по 810 мг/сут) O’Keefe J.H. и соавт. [28] отметили статистически значимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое, а также ЧСС через минуту восстановительного периода после выполнения теста с физической нагрузкой и увеличение вариабельности ритма сердца. Результаты исследования Geelen A. и соавт. [29] свидетельствовали о том, прием ω-3 ПНЖК в умеренной дозе (ЭПК и ДГК 1260 мг/сут) в течение 14 недель приводит к снижению средней ЧСС у больных со сложными аритмиями.

В ходе выполнения крупного исследования, включившего 5096 мужчин и женщин, отмечена связь между употреблением большого количества рыбы, с одной стороны, и более низкой ЧСС, меньшей скоростью проведения в атриовентрикулярном соединении и меньшей вероятностью удлинения интервала QT, с другой [30]. Таким образом, совокупность данных, полученных в ходе выполнения этих исследований, свидетельствует об улучшении вегетативной регуляции сердца за счет применения ω-3 ПНЖК.

Результаты недавно выполненных исследований свидетельствуют о том, что применение ω-3 ПНЖК может предотвращать развитие смертельных аритмий за счет способности подавлять активность быстрых потенциал-зависимых натриевых каналов и кальциевых каналов L-типа [26]. Более того, имеются данные о том, что применение ДГК непосредственно подавляет медленные выпрямляющие калиевые каналы, которые отвечают за фазу деполяризации потенциалов желудочков и предсердий. Хотя относительная роль ДГК и ЭПК остается неустановленной, влияние ДГК на реполяризацию предсердий и желудочков позволяет предполагать, что использование этой ЖК обеспечивает более эффективную профилактику аритмий. Эта гипотеза подтверждается данными об эффективности сочетанного применения ЭПК и ДГК для профилактики ВСЗС, отмечавшейся в ходе выполнения исследования GISSI-Prevenzione [6], но не выявлявшейся при изолированном использовании более высоких доз ЭПК в исследовании JELIS [7].

Хотя имеются данные, позволяющие предполагать, что применение ω-3 ПНЖК эффективно снижает риск ВСЗС у больных, перенесших ИМ, а также у пациентов с дисфункцией ЛЖ [6, 15-17], результаты 3 РКИ ω-3 ПНЖК у больных с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором (ИКВД) оказались неоднозначными [31, 32, 33]. Достаточно широкий резонанс получили отрицательные результаты раннего исследования, в ходе которого в подгруппе больных, принимавших ω-3 ПНЖК, отмечены более частые разряды ИКВД по сравнению с плацебо, что может свидетельствовать об аритмогенном эффекте применения ω-3 ПНЖК у больных с определенными характеристиками [32]. Результаты другого исследования демонстрируют тенденцию к 28 %-ному снижению комбинированного показателя частоты разрядов ИКВД и общей смертности (p = 0,057) в группе приема ω-3 ПНЖК; по данным анализа, выполненного с учетом вероятности развития злокачественных аритмий и степени соблюдения предписанного режима приема исследуемого препарата, снижение этого показателя достигло 40 % (p = 0,03). Наконец, результаты третьего (самого крупного) РКИ в целом свидетельствовали об отсутствии различий по эффективности между применением ω-3 ПНЖК и плацебо у больных с ИКВД, но в подгруппе больных с ранее перенесенным ИМ прием ω-3 ПНЖК сопровождался тенденцией к снижению основного комбинированного показателя частоты обоснованного срабатывания ИКВД (разряд или антитахикардитическая стимуляция по поводу спонтанных желудочковых тахиаритмий) и общей смертности (p = 0,09) [34].

Результаты исследования GISSI-HF, которые будут обсуждаться ниже, свидетельствовали об отсутствии влияния ω-3 ПНЖК в дозе, использовавшейся в исследовании GISSI-Prevenzione, на риск ВСЗС у больных хронической СН, что позволяет предполагать неэффективность ω-3 ПНЖК в профилактике ВСЗС у широкого круга больных с явной дисфункцией ЛЖ.

Возможно, наиболее выраженный антиаритмический эффект ω-3 ПНЖК был установлен в ходе выполнения исследований, в которых оценивалось влияние терапии на риск развития ФП [26]. Результаты двух исследований, включивших больных, которым выполнялось коронарное шунтирование, свидетельствовали о снижении риска развития ФП в послеоперационном периоде более чем на 50 % при применении ω-3 ПНЖК до вмешательства [34, 35]. Причем число больных, которых нужно было лечить (ЧБНЛ) для предотвращения одного случая ФП, в одном исследовании составляло всего 5,5 [37], в другом – отмечено уменьшение продолжительности пребывания больных в стационаре [37, 38]. Однако данные, полученные в ходе этих исследований, не позволяют установить, чем было обусловлено снижение риска развития ФП при применении ω-3 ПНЖК: собственно антиаритмическим действием, положительным влиянием на тонус вегетативной нервной системы или даже противовоспалительным эффектом? Следует, однако, отметить, что в целом полученные данные указывают на возможную пользу от применения ω-3 ПНЖК с целью профилактики ФП, распространенность которой достигла эпидемического уровня.

Эффективность ω-3 ПНЖК при СН

Не так давно появились данные об эффективности применения ω-3 ПНЖК для профилактики и лечения СН. В ходе выполнения исследования Cardiovascular Health Study, включившего 4738 мужчин, а также женщин 65 лет и старше, была выявлена обратная связь между употреблением в пищу запеченной или жареной рыбы и частотой развития застойной СН [36]. Позднее такие данные были подтверждены в ходе выполнения исследования ARIC (Atherosclerosis Risk in Community), результаты которого свидетельствовали об обратной связи между потреблением ω-3 ПНЖК и частотой развития СН у женщин [37]. Результаты выполненного Yamagishi K. и соавт. [38] проспективного исследования, включившего около 60 тыс. японцев, которые наблюдались почти в течение 13 лет, свидетельствовали о наличии обратной связи между употреблением рыбы, источников ω-3 ПНЖК и смертностью от осложнений ССЗ, особенно от СН. Эти результаты заслуживают особого внимания, поскольку были получены в популяции с исходно высоким уровнем потребления ω-3 ПНЖК.

Представленные выше данные получили подтверждение в ходе выполнения крупного плацебо-контролируемого РКИ GISSI-HF с факторным протоколом, в которое были включены почти 7000 больных с СН II–IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA [8]. В соответствии с протоколом больные были распределены в группы приема ω-3 ПНЖК по 1 г (1 капсула препарата Ловаза, содержащая 850–882 мг ЭПК и ДГК), розувастатина по 10 мг/сут, сочетанного приема ω-3 ПНЖК, а также розувастатина и плацебо обоих препаратов. Результаты этого крупного хорошо спланированного и выполненного на высоком методологическом уровне РКИ свидетельствовали о статистически значимой эффективности ω-3 ПНЖК, включая снижение общей смертности на 9 % (p < 0,05), комбинированного показателя общей смертности и частоты госпитализаций по поводу ССЗ на 8 % (p < 0,01). Показатель ЧБНЛ составил 56, т. е. в течение 4 лет 56 больных должны были принимать ω-3 ПНЖК для предотвращения одного случая смерти или госпитализации по поводу ССЗ. Следует отметить, что такая терапия была безопасной и хорошо переносилась, а дополнительная эффективность применения ω-3 ПНЖК выявлялась на фоне приема стандартной терапии СН, включая прием β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II. В отличие от исследования GISSI-Prevenzione [6], в ходе которого применялась та же доза ω-3 ПНЖК, эффективность их применения при СН нельзя было объяснить профилактикой ВСЗС.

Остается невыясненным механизм, за счет которого применение ω-3 ПНЖК оказалось эффективным при лечении СН. Помимо хорошо известных эффектов ЭПК и ДГК проявляют свойства лигандов рецепторов типа α, активирующих пролиферацию пероксисом (PPARα), которые обнаружены в сердце, и PPARγ [39]. Хотя ЖК традиционно рассматриваются как энергетический субстрат сердца, они также действуют как эндогенные агонисты PPAR и регулируют экспрессию генов, кодирующих ключевые белки, влияющие на поступление и метаболизм ЖК [40].

Результаты исследования, выполненного Stanley W.C. и соавт. [41], свидетельствовали о том, что потребление пищи с высоким содержанием жиров приводит к увеличению концентрации свободных ЖК в крови, которое обусловливает повышение активности PPARα в сердце и стимуляцию экспрессии ключевых белков в митохондриях, участвующих в окислении ЖК. По данным Duda M.K. и соавт. [42], в ходе экспериментального исследования потребление ω-3 ПНЖК (более 1,6 г ЭПК и ДГК) приводило к статистически значимому увеличению в крови крыс уровня адипокина с кардиопротективными свойствами – адипонектина. Следует отметить, что применение ω-3 ПНЖК приводило к уменьшению выраженности гипертрофии ЛЖ по сравнению с контролем, а также предупреждало увеличение конечного систолического и диастолического объемов, обусловленное перегрузкой ЛЖ за счет перевязки брюшного отдела аорты. Позднее были получены данные о том, что активация PPARγ за счет действия ЭПК и/или ДГК приводила к увеличению экспрессии адипонектина и подавлению активности воспалительных цитокинов [43–45]; эти эффекты могут приводить к улучшению структуры и функции сердца у больных с СН [46, 47]. Таким образом, в основе клинической эффективности ω-3 ПНЖК при СН может лежать существенное влияние на процессы ремоделирования сердца.

В ходе выполнения небольшого предварительного РКИ, продолжавшегося в течение 18 недель и включившего 14 больных СН III–IV ФК по NYHA, применялись ЭПК и ДГК по 5,1 г/сут или плацебо. Терапия ω-3 ПНЖК привела к выраженному снижению концентрации воспалительных цитокинов в крови (в частности, фактора некроза опухоли α и интерлейкина-1), а также к увеличению процентного содержания жира в организме больных с тяжелой СН, что позволяет предполагать наличие у рыбьего жира противовоспалительного действия и способности уменьшать выраженность кахексии, обусловленной СН [48]. Полученные данные, по-видимому, могут свидетельствовать о возможности выработки нового подхода к лечению больных с выраженной СН.

Результаты этого исследования также поднимают вопрос о дозах ω-3 ПНЖК, применение которых позволяет достигать максимального клинического эффекта при лечении больных СН. Результаты исследования GISSI-HF [8] и японского эпидемиологического исследования [41] в одинаковой степени свидетельствуют о том, что при лечении больных СН может быть целесообразным применение терапевтических доз ω-3 ПНЖК. Кроме того, результаты экспериментальных исследований на животных, в которых отмечено положительное влияние ω-3 ПНЖК на выживаемость, позволяют рассматривать возможность применения более высоких доз. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для установления оптимальных доз ω-3 ПНЖК, обеспечивающих профилактическое действие при разных стадиях СН, и уточнения соответствующих механизмов действия ω-3 ПНЖК.

Эффективность применения ω-3 ПНЖК при гиперлипидемии

Администрация США по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрила применение ω-3 ПНЖК в форме этилового эфира (Ловаза; на рынке РФ – Омакор) в дозе 4 мг/сут для лечения больных с очень высоким уровнем ТГ (более 5,65 ммоль/л) [49–51]. Установлено, что прием ω-3 ПНЖК приводит к снижению концентрации ТГ в крови [52–54].

Наиболее вероятным механизмом такого гиполипидемического действия считается активация PPAR. Действуя как эндогенные лиганды PPAR, ЖК регулируют экспрессию генов, влияющих на образование липопротеинов очень низкой плотности, которые переносят ТГ в печень [55, 56].

Хотя точные механизмы, за счет которых ω-3 ПНЖК улучшает состав липидов крови, требуют уточнения, известно, что они снижают синтез ТГ в печени и активируют β-окисление ЖК. Дозы ЭПК и ДГК, необходимые для снижения уровня ТГ, достигают 3–4 г/сут. Применение ω-3 ПНЖК в указанных дозах обеспечивает снижение уровня ТГ на 30–40 % [57], а у больных с очень высокой гипертриглицеридемией (более 5,65 ммоль/л) – на 45 %. Одновременно происходит снижение концентрации ХС липопротеинов всех типов, кроме липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), на 14 % и увеличение уровня ХС ЛПВП на 9 % [57]. Добавление ω-3 ПНЖК в указанной дозе к терапии статинами при концентрации ТГ в крови в диапазоне от 2,26 до 5,65 ммоль/л приводит к снижению уровня ТГ примерно на 30 % [58]. Как правило, применение ω-3 ПНЖК не сопровождается статистически значимым снижением концентрации ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), особенно у больных с гипертриглицеридемией: в таких случаях нередко отмечается повышение уровня ХС ЛПНП в крови на 5–50 % (в зависимости от тяжести гипертриглицеридемии и исходного уровня ХС ЛПНП) [60]. При этом следует отметить, что в исследовании JELIS применение умеренных доз ЭПК сопровождалось снижением концентрации ХС ЛПНП в крови на 10 %, т. е. наблюдалось более выраженное снижение этого показателя, чем при использовании низких доз статинов [7]. Но даже в тех случаях, когда в результате применения ω-3 ПНЖК концентрация ХС ЛПНП повышается (как это случается и при использовании фибратов или никотиновой кислоты), размер частиц ЛПНП, обогащенных ω-3 ПНЖК, увеличивается, они становятся более рыхлыми (тип А), что, возможно, ослабляет их атерогенное действие по сравнению с малыми плотными частицами ЛПНП (тип В) [59].

Хотя стоимость стандартизованного препарата ω-3 ПНЖК (Ловаза 4 г) обычно выше, чем стоимость других источников ω-3 ПНЖК, безопасность и эффективность его использования подтверждены экспертами FDA, а кроме того, в данном препарате обеспечивается самая высокая концентрация ЭПК и ДГК.

Оптимальные дозы и соотношение ЭПК и ДГК

Оптимальные дозы ЭПК и ДГК достаточно трудно установить. Как ЭПК, так и ДГК содержатся в большинстве рыб, особенно в жирных сортах, обычно в соотношении 2 : 1 [3, 60]. В других источниках это соотношение, как правило, составляет 2 : 3 или менее [3]. Хотя употребление ДГК в чистом виде с пищей может приводить к небольшому повышению уровня ЭПК [61], обратной закономерности не наблюдается [62]. Кроме того, в миокарде содержание ДГК выше, чем ЭПК [63].

Как уже отмечалось, применение ДГК (как изолированное, так и в сочетании с ЭПК) может оказывать более выраженное антиаритмическое действие и влияние на риск ВСЗС по сравнению с изолированным применением ЭПК. Хотя антиаритмическое действие, по-видимому, достигается при использовании менее высоких доз, отмечена обратная связь между относительным риском ВСЗС и исходной концентрацией ω-3 ПНЖК в крови [3, 64].

Отмечена также обратная связь между эффективностью профилактики ИБС и уровнями ЭПК и особенно ДГК в тканях [15]. Кроме того, высокие дозы ДГК оказывают более выраженное положительное влияние на некоторые параметры состояния сердечно-сосудистой системы (артериальное давление; степень расслабления сосудов, зависимого от эндотелия; концентрация липопротеинов в крови и т. д.) [65].

Рекомендации по применению ω-3 ПНЖК

Согласно современным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов по рациональной диетотерапии, у больных ИБС считается обоснованным применение ЭПК и ДГК в дозе, составляющей примерно 1000 мг/сут [9]. Выбор такой дозы во многом основан на результатах исследования GISSI-Prevenzione, которые свидетельствовали об эффективности применения ω-3 ПНЖК по 850 мг/сут.

В отсутствие ИБС считается оправданным употребление двух порций рыбных блюд в неделю. Имеются данные о том, что потребление такого количества рыбы примерно соответствует применению ЭПК по 500 мг/сут в сочетании с ДГК, которое по результатам нескольких проспективных когортных исследований, выполненных в США, ассоциировалось с наименьшим риском развития ИБС [66]. В рекомендациях нескольких крупных организаций, включая Национальную образовательную программу по холестерину США [67], Всемирную организацию здравоохранения [68], Европейское общество кардиологов [69], Научный консультативный комитет Великобритании [70] и Американскую ассоциацию диабетологов [71], указывается на целесообразность увеличения потребления рыбы. По мнению авторов, результаты исследования GISSI-HF должны стать основанием для расширения показаний к применению ω-3 ПНЖК у больных СН (например, в виде сочетанного приема ЭПК и ДГК по 800–1000 мг/сут) [8].

У больных с гипертриглицеридемией применение средних или высоких доз ω-3 ПНЖК одобрено FDA (Ловаза по 4 г/сут) [52–54, 62]. Причем такая терапия может сочетаться с использованием любых других гиполипидемических средств (статинами, фибратами, никотиновой кислотой и др.). Необходимо проведение дополнительных исследований для определения оптимальных доз ω-3 ПНЖК в различных популяциях, особенно у больных СН, а также для оценки эффективности применения разных доз для первичной и вторичной профилактики ФП, уточнения механизмов действия. Кроме того, в ходе будущих исследований необходимо оценить значение определенных концентраций ω-3 ПНЖК с точки зрения как необходимости подбора доз, так их влияния на эффективность профилактики ССЗ [72]. Наконец проведение исследований необходимо для определения оптимального соотношения ЭПК и ДГК в различных популяциях для уточнения возможностей применения ω-3 ПНЖК у больных, перенесших ИМ и применяющих современную терапию, а также у пациентов с относительно низким риском развития ИБС.

Заключение

В течение последних 30 лет были получены достаточно убедительные данные об эффективности применения ω-3 ПНЖК с целью первичной профилактики ССЗ, а также для предупреждения осложнений у больных ИБС, включая пациентов, перенесших ИМ, для профилактики ВСЗС, при СН, атеросклерозе и ФП. Результаты ряда исследований подтверждают преимущества лекарственных препаратов, содержащих ω-3 ПНЖК, в отношении как степени частоты, так и клинической эффективности по сравнению с другими их источниками.

Список литературы

1. Lavie CJ, Milani RV, Mehra MR, et al. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Cardiovascular Diseases. J Am Coll Cardiol 2009;54:585–94.

2. Lavie CJ, Milani RV. Fish oils. Cardiovascular Drug Therapy. Philadelphia: Saunders, 1996:1608–13.

3. Lee JH, O’Keefe H, Lavie CJ, et al. Omega-3 fatty acids for cardioprotection. Mayo Clin Proc 2008;83:324–32.

4. Kromhout D, Bosschieter EB, de Lezenne Coulander C. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985;312:1205–09.

5. Albert CM, Hennekens CH, O’Donnell CJ, et al. Fish consumption and risk of sudden cardiac death. JAMA 1998;279:23–28.

6. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSIP revenzione trial Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Lancet 1999;354:447–55.

7. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis [published correction appears in Lancet 2007;370:220. Lancet2007;369:1090–98.

8. GISSI-HF Investigators. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:1223–30.

9. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ, for the American Heart Association Nutrition Committee. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease [published correction appears in Circulation 2003;107:512]. Circulation 2002;106:2747–57.

10. Sinclair HM. The diet of Canadian Indians and Eskimos. Proc Nutr Soc 1953;12:69–82.

11. Bang HO, Dyerberg J. Plasma lipids and lipoproteins in Greenlandic west coast Eskimos. Acta Med Scand 1972;192:85–94.

12. Bang HO, Dyerberg J. Lipid metabolism and ischemic heart disease in Greenland Eskimos. Adv Nutr Res 1980;3:1–22.

13. Dyerberg J, Bang HO, Hjorne N. Fatty acid composition of the plasma lipids in Greenland Eskimos. Am J Clin Nutr 1975;28:958–66.

14. William H. Omega-3 fatty acids: the “Japanese” factor? J Am Coll Cardiol 2008;52:425–27.

15. Harris WS, Poston WC, Haddock CK. Tissue n-3 and n-6 fatty acids and risk for coronary heart disease events. Atherosclerosis 2007;193:1–10.

16. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: Diet And Reinfarction Trial (DART). Lancet 1989;2:757–61.

17. Macchia A, Levantesi G, Franzosi MG, et al. Left ventricular systolic dysfunction, total mortality, and sudden death in patients with myocardial infarction treated with n-3 polyunsaturated fatty acids. Eur J Heart Fail 2005;7:904–09.

18. Marchioli R, Barzi F, Bomba E, et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002;105:1897–903.

19. Senges S for the OMEGA Study Group. Randomized trial of omega-3 fatty acids on top of modern therapy after acute myocardial infarction: the OMEGA trial. Oral presentation at: Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology; March 2009;Orlando, FL.

20. Plourde M, Cunnane SC. Extremely limited synthesis of long chain polyunsaturates in adults: implications for their dietary essentiality and use as supplements. Appl Physiol Nutr Metab 2007;32:619–34.

21. Kromhout D, Gitay EJ, Geleijnse JM, et al. N-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med2010;363(21):2015–26.

22. Gajos G, Rostoff P, Undas A, et al. Effects of polyunsaturated omega-3 fatty acids on responsiveness to dual antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the OMEGA-PCI (OMEGA-3 fatty acids after pci to modify responsiveness to dual antiplatelet therapy) study. J Am Coll Cardiol2010;55:1671–78.

23. Sekikawa A, Ueshima H, Kadowaki T, et al. Less subclinical atherosclerosis in Japanese men in Japan than in white men in the United States in the post–World War II birth cohort. Am JEpidemiol 2007;165:617–24.

24. Sekikawa A, Curb JD, Ueshima H, et al. Marinederived n-3 fatty acids and atherosclerosis in Japanese, Japanese-American, and white men: a cross-sectional study. J Am Coll Cardiol2008;52:417–24.

25. Anand RG, Alkadri M, Lavie CJ, et al. The role of fish oil in arrhythmia prevention. J Cardiopulm Rehabil 2008;28:92–98.

26. Reiffel JA, McDonald A. Antiarrhythmic effects of omega-3 fatty acids. Am J Cardiol 2006;98:501–601.

27. Christensen JH, Gustenhoff P, Korup E, et al. Effect of fish oil on heart rate viability in survivors of myocardial infarction: a double blind randomized controlled trial. Br Med J 1996;312:677–78.

28. O’Keefe JH Jr, Abuissa H, Sastre A, et al. Effects of omega-3 fatty acids on resting heart rate, heart rate recovery after exercise, and heart rate viability in men with healed myocardial infarctions and depressed ejection fractions. Am JCardiol 2006;97:1127–30.

29. Geelen A, Brouwer IA, Schouten EG, et al. Effects of n-3 fatty acids from fish on premature ventricular complexes and heart rate in humans. AmJ Clin Nutr 2005;81:416–20.

30. Mozaffarian D, Prineas RJ, Stein PK, et al. Dietary fish and n-3 fatty acid intake and cardiac electrocardiographic parameters in humans. J AmColl Cardiol 2006;48:478–84.

31. Raitt MH, Connor WE, Morris C, et al. Fish oil supplementation and risk of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in patients with implantable defibrillators: a randomized controlled trial. JAMA 2005;293:2884–91.

32. Leaf A, Albert CM, Josephson M, et al. Prevention of fatal arrhythmias in high-risk subjects by fish oil n-3 fatty acid intake. Circulation 2005;112:2762–68.

33. Brouwer IA, Zock PL, Camm AJ, et al. Effect of fish oil on ventricular tachyarrhythmia and death in patients with implantable cardioverter defibrillators: the Study on Omega-3 Fatty Acids and Ventricular Arrhythmia (SOFA) randomized trial. JAMA 2006;295:2613–19.

34. Calo L, Bianconi L, Colicicchi F, et al. N-3 Fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, controlled trial. J Am Coll Cardiol 2005;45:1723–28.

35. Crystal E, Garfinkle MS, Conolly SS, et al. Interventions for preventing post-operative atrial fibrillation in patients undergoing heart surgery. Cochrane Database Syst Rev 2004;4:CD003611.

36. Mozaffarian D, Bryson CL, Lemaitre RN, et al. Fish intake and risk of incident heart failure. J AmColl Cardiol 2005;45:2015–21.

37. Yamagishi K, Nettleton JA, Folsom AR. Plasma fatty acid composition and incident heart failure in middle-aged adults: the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study. Am Heart J2008;156:967–74.

38. Yamagishi K, Iso H, Date C, et al. Fish, omega-3 polyunsaturated fatty acids, and mortality from cardiovascular diseases in a nationwide community-based cohort of Japanese men and women. J Am Coll Cardiol 2008;52:988–96.

39. Kliewer SA, Sundseth SS, Jones SA, et al. Fatty acids and eicosanoids regulate gene expression through direct interactions with peroxisome proliferators-activated receptors alpha and gamma. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:4318–23.

40. Xu HE, Lambert MH, Montana VG, et al. Molecular recognition of fatty acids by peroxisome proliferators-activated receptors. Mol Cell 1999;3:397–403.

41. Stanley WC, Recchia FA, Lopaschuk GD. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart. Physiol Rev 2005;85:1093–129.

42. Duda MK, O’Shea KM, Lei B, et al. Dietary supplementation with omega-3 PUFA increases adiponectin and attenuates ventricular remodeling and dysfunction with pressure overload. Cardiovasc Res 2007;76:303–10.

43. Neschen S, Morino K, Rossbacker JC, et al. Fish oil regulates adiponectin secretion by a peroxisome proliferator-activated receptorgamma-dependent mechanism in mice. Diabetes2006;55:924–28.

44. Berg AH, Scherer PE. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease. Circ Res2005;96:939–49.

45. Itoh M, Suganami T, Satoh N, et al. Increased adiponectin secretion by highly purified eicosapentaenoic acid in rodent models of obesity and human obese subjects. Arterioscler Thromb VascBiol 2007;27:1918–25.

46. Shibata R, Sato K, Pimentel DR, et al. Adiponectin protects against myocardial ischemia-reperfusion injury through. Nat Med 2005;11:1096–103.

47. Ouchi N, Walsh K. Adiponectin as an anti-inflammatory factor. Clin Chim Acta 2007;380:24–30.

48. Mehra MR, Lavie CJ, Ventura HO, Milani RV. Fish oils produce anti-inflammatory effects and improved body weight in severe heart failure. J Heart Lung Transplant 2006;25:834–38.

49. Bays H. Clinical overview of Omacor: a concentrated formulation of omega-3 polyunsaturated fatty acids. Am J Cardiol 2006;98:71–76.

50. Bays H. Rationale for prescription omega-3-acid ethylester therapy for hypertriglyceridemia: a primer for clinicians. Drugs Today (Barc)2008;44:205–46.

51. Bays H, Tighe AP, Sadovsky R, et al. Prescription omega-3 fatty acids and their lipid effects: physiologic mechanisms of action and clinical implications. Expert Rev Cardiovasc Ther2008;6:391–409.

52. von Schacky C, Harris WS. Cardiovascular benefits of omega-3 fatty acids. Cardiovasc Res2007;73:310–15.

53. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation2002;106:2747–57.

54. Harris WS. N-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin Nutr 1997;65Suppl:1645–54.

55. Berger J, Moller DE. The mechanisms of action of PPARs. Annu Rev Med 2002;53:409–35.

56. Huang B, Wu P, Bowker-Kinley MM, et al. Regulation of pyruvate dehydrogenase kinase expression by peroxisome proliferators activated receptor-alpha ligands, glucocorticoids, and insulin. Diabetes 2002;51:276–83.

57. Harris WS, Ginsberg HN, Arunakul N, et al. Safety and efficacy of Omacor in severe hypertriglyceridemia. J Cardiovasc Risk 1997;4:385–91.

58. Davidson MH, Stein EA, Bayes HE, et al. Efficacy and tolerability of adding prescription omega-3 fatty acids 4 g/day to simvastatin 40 mg/day in hypertriglyceridemic patients: an 8-week randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Ther 2007;29:1354–67.

59. Harris WS, Jacobson TA. Omega-3 fatty acids. In: Ballantyne CM, editor. Clinical Lipidology: A Companion to Braunwald’s Heart Disease. Philadelphia, PA: Saunders, an imprint of Elsevier Inc, 2009:326–38.

60. USDA Agricultural Research Service. Nutrient Data Laboratory. Available at: http://www.ars.usda.gov/nutrientdata. AccessedJanuary 23, 2008.

61. Conquer JA, Holub BJ. Dietary docosahexaenoic acid as a source of eicosapentaenoic acid in vegetarians and omnivores. Lipids 1997;32:341–45.

62. Park Y, Harris WS. Omega-3 fatty acid supplementation accelerates chylomicron triglyceride clearance. J Lipid Res 2003;44:455–63.

63. Din JN, Harding SA, Valerio CJ, et al. Dietary intervention with oil rich fish reduces plateletmonocyte aggregation in man. Atherosclerosis 2008;197:290–96.

64. Albert CM, Campos H, Stampfer MJ, et al. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death. N Engl J Med2002;346:1113–18.

65. Mori TA, Woodman RJ. The independent effects of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on cardiovascular risk factors in humans. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2006;9:95–104.

66. Harris WS, Kris-Etherton PM, Harris KA. Intakes of long-chain omega-3 fatty acid associated with reduced risk for death from coronary heart disease in healthy adults. Curr Atheroscler Rep 2008;10:503–09.

67. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). JAMA2001;285:2486–97.

68. World Health Organization. Diet, Nutrition, and the Prevention of Chronic Diseases: Report of a Joint WHO/FAO Expert Consultation. Technical report No. 916. Geneva: World Health Organization, 2003.

69. DeBacker G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2003;24:1601–10.

70. UK Scientific Advisory Committee on Nutrition. Advice on Fish Consumption Benefits and Risks. London: The Stationery Office, 2004.

71. Franz MJ, Bantle JP, Beebe CA, et al. Nutrition principles and recommendations in diabetes. Diabetes Care 2004;27(1):36–46.

72. Harris WS. The omega-3 index as a risk factor for coronary heart disease. Am J Clin Nutr2008;87:1997–2002.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь