Фарматека №4 / 2022
Эффективность применения пэгвисоманта для больных акромегалией, резистентных к аналогам соматостатина 1-й генерации
Эндокринологический диспансер ДЗМ, Москва, Россия
Актуальность. Благодаря разработке медикаментов разнонаправленного действия у врачей появилась возможность решения проблемы резистентности к аналогам соматостатина 1-го поколения (АС1) путем подключения препаратов второй линии или перевода на другие лекарственные формы.
Цель исследования: проспективный анализ результатов использования пэгвисоманта (ПЭГ) при лечении больных, рефрактерных к высокодозной вторичной медикаментозной терапии АС1.
Методы. В работе представлены результаты подключения ПЭГ к лечению 43 пациентов (19 мужчин, 24 женщины), ранее перенесших нерадикальную транссфеноидальную аденомэктомию и проявляющих резистентность к многолетнему лечению максимальными дозами АС1. Всем больным был дополнительно назначен ПЭГ(Сомаверт) в стартовой дозе 10-15 мг (нагрузочная доза - 40-60 мг). На фоне лечения проводился динамический контроль уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), ИФР-1 индекса (ИИ), печеночных трансаминаз, показателей углеводного обмена. Биохимическая ремиссия акромегалии регистрировалась при значении ИИ, равном ^1. Длительность лечения составила от 3 до 21 месяца (у 30 пациентов >6 месяцев). Результаты. На фоне лечения ПЭГ 57% пациентов резистентной группы была достигнута стойкая биохимическая ремиссия, позволившая снизить дозу, а в некоторых случаях отменить прием АС1. Установлена прямая зависимость скорости титрации препарата от исходного уровня ИИ, индекса массы тела и уровня гликозилированного гемоглобина. Прием препарата не сопровождался продолженным ростом резидуальной опухоли и развитием серьезных побочных эффектов (за исключением 1-го случая). Описано два клинических случая использования ПЭГ.
Заключение. Подключение препарата 2-й линии - ПЭГ - к лечению пациентов, плохо контролируемых на высокодозной монотерапии АС1, обеспечивает достаточный биохимический и опухолевый контроль при минимальных побочных эффектах. Использование дифференцированных режимов лечения позволит повысить эффективность фармакотерапии и уменьшить суммарную терапевтическую дозу препаратов.
Актуальность
Медикаментозная терапия (МТ) занимает особое место среди существующих методов лечения акромегалии (АМ) и активно применяется в клинической практике в качестве вторичной, а в ряде случаев и первичной фармакотерапии. Благодаря постоянному совершенствованию используемых лекарственных форм даже при жизни одного поколения произошли кардинальные изменения в результативности оказания лекарственного пособия: от интуитивной паллиативной помощи, облегчающей страдания больного, к значительно более эффективному синдромальному лечению, далее - к эре персонализированной таргетной терапии, гарантирующей пациенту нормализацию гормонального статуса, повышение качества и продолжительности жизни [1, 2].
На современном этапе эффективность лечения синдрома АМ нельзя рассматривать в отрыве от существующего многообразия патоморфологических форм соматотрофных опухолей, различающихся по рецепторному фенотипу, клиническому сценарию, пролиферативной активности и чувствительности к предъявляемому лечению. Патоморфологи выделяют как минимум 4 морфологических подтипа соматотрофных аденом: плотно гранулированные, редко гранулированные, моноцеллюлярные маммосоматотрофные и бицеллюлярные соматолактотрофные аденомы. В отличие от нормальных соматотрофов эти аденомы преимущественно экспрессируют 2-й и 5-й подтипы соматостатиновых рецепторов (ССР), соотношение между которыми определяет чувствительность или резистентность к лечению аналогами соматостатина (АС) [3, 4].
Современное медицинское пособие при АМ включает транссфеноидальную аденомэктомию, вторичную (первичную) фармакотерапию, лучевое лечение и цитостатическую терапию. Хирургическое лечение является средством выбора, но не всегда успешным, поскольку у большинства пациентов при постановке диагноза имеется инвазивная макроаденома, возможность радикального удаления которой составляет около 40-50%. К предикторам низкого оперативного контроля относятся большие размеры опухоли, инвазия в кавернозный синус, существенно повышенные уровни гормона роста (ГР) и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИФР-1), молодой возраст пациентов, наличие генетических нарушений [1, 5]. Поэтому у половины прооперированных больных сохраняется активность заболевания, требующая подключения вторичной терапии, характер которой в немалой степени зависит от результатов иммуногистохимического анализа (ИГА) удаленного материала, определяющего рецепторный фенотип и пролиферативную активность опухолевых клеток. Как правило, для супрессии активности резидуальной опухоли и достижения контроля АМ используется разнонаправленная МТ, которая включает аналоги соматостатина 1-го и 2-го поколений (АС1 и АС2), неселективные и селективные агонисты дофамина, а также пэгвисомант (ПЭГ), который представляет собой генноинженерный антагонист рецепторов ГР [6, 7].
Согласно международным рекомендациям, препаратами 1-й линии являются АС1 (пролонгированные формы октреотида и ланреотида), преимущественно воздействующие на 2-й подтип ССР и обладающие антисекреторным и антипролиферативным действиями. Наилучшие результаты наблюдаются при лечении больных плотно гранулированными аденомами (ПГА), клетки которых экспрессируют 2-й подтип ССР. Описана прямая корреляция между биохимической чувствительностью к АС1 и уменьшением объема опухолевой ткани. Сравнительные результаты использования пролонгированных форм октреотида и ланреотида больными АМ показали сходные характеристики. В неселективной группе биохимический контроль и уменьшение объема опухолевой ткани, по данным разных авторов, достигаются примерно в 40-50 % случаев. Напротив, редко гранулированные аденомы (РГА) отличаются резистентностью к АС1, повышенной пролиферативной активностью и склонностью к рецидивированию. Особо следует отметить, что РГА включены в список опухолей высокого риска агрессивного течения и малигнизации [8-11].
Второе поколение АС представлено полирецепторным таргетным препаратом пасиреотид ЛАР, обладающим способностью преимущественно воздействовать на 5-й подтип ССР и отличающимся более выраженным антитуморозным действием. Среди побочных эффектов при приеме продленной формы пасиреотида следует отметить высокий риск нарушения углеводного обмена, что ограничивает его широкое применение [12, 13]. В России данная лекарственная форма не зарегистрирована.
Агонисты дофаминергических рецепторов также воздействуют на опухолевые клетки, вызывая парадоксальное снижение секреции ГР. Терапевтические нишы для использования селективного агониста дофамина каберголина: невысокая активность заболевания, наличие смешанных (сомато-лактотрофных) опухолей и частичная резистентность к АС. По данным J. Bollerslev et al., при комбинации каберголина с АС1 безопасный уровень ГР и ИРФ-1 достигается в 75 и 55% случаев [10, 14].
Сравнительно новым инновационным лекарственным средством является антагонист рецепторов ГР ПЭГ, представляющий собой пегилированный генетически модифицированный аналог человеческого ГР с 9 аминокислотными заменами. В силу проведе...
