Эффективность протоколов ЭКО у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией в зависимости от активности овариальной ароматазы

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.12.56-62

26.12.2018
52

1 ФГБНУ Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург, Россия; 2 ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия
Цель исследования. Оценка результативности протоколов ЭКО/ИКСИ у пациенток с ановуляторным бесплодием в зависимости от активности овариальной ароматазы яичников. Материал и методы. В проспективное когортное исследование было включено 98 пациенток с ановуляторным бесплодием. Проведен анализ результатов протоколов ЭКО/ИКСИ у пациенток, разделенных на группы в зависимости от активности овариальной ароматазы: I группу составили женщины с низкой активностью (n=60), II группу – с нормальной (n=24) и III группу – с высокой активностью (n=14). Результаты. Доля зрелых ооцитов во II группе пациенток составила 89,0% (80–100), и достоверно превышала этот показатель в I группе 78,5% (69–86), (р<0,05), но не отличалась от III группы 89,0% (67–100). Частота оплодотворения во II группе была достоверно выше I группы – 73% (56–86) против 59% (49–75), (р=0,04) и не отличалась от III группы 71% (43–80). Частота биохимической, клинической беременностей и рождения живого плода на перенос эмбрионов во II группе были выше, чем в I группе: 45,5% против 10,0% (p=0,005); 40,9% против 10,0% (p=0,01) и 31,8% против 10,0% (р=0,05) соответственно и не отличались от III группы, где данные показатели составили 35,7%; 35,7% и 28,6% соответственно. Гиперэргический ответ яичников на стимуляцию имел место в I группе в 55%, во II группе – в 25% и не был отмечен в III группе. Заключение. Перенос эмбрионов в свежих циклах у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией, имеющих сниженную активность овариальной ароматазы, связан с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников и характеризуется низкой эффективностью в отношении наступления беременности.

На сегодняшний день бесплодие затрагивает каждую седьмую семейную пару. При этом, в четверти случаев нарушение овуляции является основным этиологическим фактором [1]. Нормогонадотропная ановуляция, также классифицируемая, как ановуляция группы II ВОЗ, является наиболее распространенной причиной эндокринного бесплодия. Ановуляция у пациенток данной группы может быть обусловлена, как центральными регуляторными нарушениями, так и овариальными факторами, к которым можно отнести изменение активности овариальной ароматазы [2]. Фермент ароматаза Р450 является ключевым ферментом в образовании эстрадиола (Э2) в гранулезных клетках антральных фолликулов и играет важную роль в определении динамики фолликулогенеза, подготовки эндометрия к имплантации эмбриона, как в физиологических условиях, так и при контролируемой овариальной стимуляции (КОС) гонадотропинами. Активность овариальной ароматазы является одним из определяющих факторов успешного созревания ооцитов [3]. Имеются данные о существенной роли овариальной ароматазы в патогенезе ановуляции; снижение ее активности может приводить к недостаточному синтезу Э2 для запуска положительной обратной связи [4].

На данный момент разработаны различные методики, позволяющие оценивать активность овариальной ароматазы, как с помощью получения ткани яичника или клеток гранулезы, так и косвенным путем. К одной из них относится определение коэффициента активности ароматазы овариальных фолликулов по соотношению Э2 и антимюллерова гормона (АМГ), отражающего число антральных фолликулов на 2 день менструального цикла [5]. Наличие достоверной высокой корреляционной взаимосвязи между экспрессией ароматазы в клетках гранулезы фолликулов, полученных при трансвагинальной пункции в протоколах ЭКО и эмпирически вычисленной активностью овариальной ароматазы [6], позволило нам использовать предложенный метод для оценки активности ароматазы яичников, не прибегая к инвазивным методам. В литературе также существуют данные об ассоциации между ароматазной активностью яичников, определенной по наличию полиморфизма в гене СУР19, и показателями КОС у женщин в протоколах ЭКО [7, 8].

Целью настоящего исследования явилась оценка влияния активности овариальной ароматазы на эффективность протоколов ЭКО/ИКСИ у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией.

Материал и методы исследования

В проспективное когортное исследование было включено 98 пациенток с ановуляторным бесплодием. Критериями включения являлись: возраст 20–38 лет, наличие бесплодия, требующего применения ЭКО (ЭКО/ИКСИ), АМГ более 1,0 нг/мл и наличие ановуляторного цикла. Критериями исключения явились: индекс массы тела менее 18 кг/м2 и более 35 кг/м2, наружный генитальный эндометриоз III/IV ст., сахарный диабет 1 типа, наличие противопоказаний для проведения ЭКО согласно приказу МЗ от 30.08.2012 N 107н (ред. от 11.06.2015). Диагноз хронической ановуляции был установлен по наличию аменореи либо опсоменореи с учетом данных ультразвукового исследования (УЗИ) (отсутствие желтого тела), в сочетании с уровнем прогестерона в венозной крови менее 16 нмоль/л во II фазе менструального цикла, и/или при отсутствии пика ЛГ в середину менструального цикла, определяемому с использованием мочевых тест-полосок [9]. Перед началом стимуляции суперовуляции (на 2-ой день менструального цикла) у всех пациенток определяли содержание Э2 и АМГ в сыворотке крови. Активность овариальной ароматазы определялась путем вычисления коэффициента по формуле КА = Э2/АМГ, где КА – коэффициент активности ароматазы овариальных фолликулов; Э2 – базальный уровень эстрадиола в крови на 2 д.м.ц. в нмоль/л; АМГ – уровень антимюллерова гормона в крови на 2 д.м.ц. в нг/мл. При КА меньше 37,8 овариальная ароматазная активность оценивалась как низкая; при КА от 37,8 до 90,7 — нормальная; при КА больше 90,7 — высокая [5].

В зависимости от ароматазной активности фолликулов все пациентки были разделены...

Список литературы

1. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health Commissioned by the National Institute for Health and Clinical Excellence. February 2013.

2. Савина В.А. Овариальная ароматаза р450 при нормогонадотропной недостаточности яичников. Журнал акушерства и женских болезней. 2012; 61(1): 84-9.

3. Яковлев П.П. Активность ароматазы Р450 яичников в естественном менструальном цикле и при стимуляции суперовуляции. Журнал акушерства и женских болезней. 2017; 66(5): 46-55.

4. Самойлович Я.А., Потин В.В., Тарасова М.А., Ярмолинская М.И., Швед Н.Ю., Николаенков И.П., Ткаченко Н.Н., Тимофеева Е.М. Дефицит овариальной ароматазы как причина нормогонадотропной ановуляции. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015; 15(2): 25-30.

5. Потин В.В., Тарасова М.А., Ярмолинская М.И., Мишарина Е.В., Николаенков И.П., Самойловuч Я.А. и др. Способ оценки ароматазной активности антральных фолликулов яичников. Пат. № 2619345; опубл. 15.05.2017, Бюл. № 14.

6. Яковлев П.П., Крылова Ю.С., Мекина И.Д., Полякова В.О., Кветной И.М., Тарасова М.А., Коган И.Ю., Гзгзян А.М., Родичкина В.Р. Активность овариальной ароматазы: методы оценки и клиническое значение в протоколах ЭКО. Журнал акушерства и женских болезней. 2018; 67(2): 61-9.

7. Lazaros L., Hatzi E., Xita N., Makrydimas G., Kaponis A., Takenaka A. et al. Aromatase (CYP19) gene variants influence ovarian response to standard gonadotrophin stimulation. J. Assist. Reprod. Genet. 2012; 29(2): 203-9. doi: 10.1007/s10815-011-9673-y.

8. Altmae S., Haller K., Peters M., Saare M., Hovatta O., Stavreus-Evers A. et al. Aromatase gene (CYP19A1) variants, female infertility and ovarian stimulation outcome: a preliminary report. Reprod. Biomed. Online. 2009; 18(5): 651-7. doi: https://doi.org/10.1016/S1472-6483(10)60009-0.

9. Lynch K.E., Mumford S.L., Schliep K.C., Whitcomb B.W., Zarek S.M., Pollack A.Z. et al. Assessment of anovulation in eumenorrheic women: comparison of ovulation detection algorithms. Fertil. Steril. 2014; 102(2): 511-8. e2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.04.035

10. Tao J., Tamis R., Fink K., Williams B., Nelson-White T., Craig R. The neglected morula/compact stage embryo transfer. Hum. Reprod. 2002; 17(6): 1513-8.

11. Коган И.Ю., Геркулов Д.А. Актуальные научно-практические направления в стратегии гормональной терапии в посттрансферном периоде. Проблемы репродукции. 2016; 22(3): 20-7.

12. Chang H.M., Klausen C., Leung P.C. Antimüllerian hormone inhibits follicle-stimulating hormone-induced adenylyl cyclase activation, aromatase expression, and estradiol production in human granulosa-lutein cells. Fertil. Steril. 2013; 100(2): 585-92. e1. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.04.019.

13. Shaw N.D., Srouji S.S., Welt C.K., Cox K.H., Fox J.H., Adams J.A. et al. Compensatory increase in ovarian aromatase in older regularly cycling women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100(9): 3539-47. doi: 10.1210/JC.2015-2191.

14. Carpintero N.L., Suárez O.A., Mangas C.C., Varea C.G., Rioja R.G. Follicular steroid hormones as markers of oocyte quality and oocyte development potential. J. Hum. Reprod. Sci. 2014; 7(3): 187-93. doi: 10.4103/0974-1208.142479

15. Luo W., Wiltbank M.C. Distinct regulation by steroids of messenger RNAs for FSHR and CYP19A1 in bovine granulosa cells. Biol. Reprod. 2006; 75(2): 217-25. doi: 10.1095/biolreprod.105.047407

16. Makabe S., Naguro T., Stallone T. Oocyte-follicle cell interactions during ovarian follicle development, as seen by high resolution scanning and transmission electron microscopy in humans. Microsc. Res. Tech. 2006; 69(6): 436-49. doi: 10.1002/jemt.20303

17. Lamb J.D., Zamah A.M., Shen S., McCulloch C., Cedars M.I., Rosen M.P. Follicular fluid steroid hormone levels are associated with fertilization outcome after intracytoplasmic sperm injection. Fertil. Steril. 2010; 94(3): 952-7. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.04.010

18. Mendoza C., Cremades N., Ruiz-Requena E., Martinez F., Ortega E., Bernabeu S. et al. Relationship between fertilization results after intracytoplasmic sperm injection, and intrafollicular steroid, pituitary hormone and cytokine concentrations. Hum. Reprod. 1999; 14(3): 628-35.

19. Neal M.S., Younglai E.V., Holloway A.C., Foster W.G. Aromatase activity in granulosa cells as a predictor of pregnancy potential. International Congress Series: 2004. Elsevier B.V.; 2004: 139-42. doi: 10.1016/j.ics.2004.05.022.

20. Andersen C.Y. Characteristics of human follicular fluid associated with successful conception after in vitro fertilization. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993; 77(5): 1227-34. doi: 10.1210/jcem.77.5.7521343

21. Mendoza C., Ruiz-Requena E., Ortega E., Cremades N., Martinez F., Bernabeu R. et al. Follicular fluid markers of oocyte developmental potential. Hum. Reprod. 2002; 17(4): 1017-22.

Поступила 02.04.2018

Принята в печать 20.04.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Яковлев Павел Павлович, аспирант ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», отделение вспомогательных репродуктивных технологий, Санкт-Петербург.
Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. Телефон: 8(950)000-82-20. E-mail: iakovlevpp@gmail.com. ORCID ID 0000-0003-1443-9623
Коган Игорь Юрьевич, д.м.н., член-корр. РАН, профессор, ВРИО директора. ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», Санкт- Петербург.
Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. Телефон: 8 (812) 328-98-33. E-mail: ikogan@mail.ru. ORCID ID 0000-0002-7351-6900
Тарасова Марина Анатольевна, д.м.н., профессор. ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта», Санкт-Петербург.
Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. Телефон: 8 (812) 328-98-89. E-mail: tarasova@ott.ru
Ирина Дмитриевна Мекина, к.б.н., старший научный сотрудник отделения вспомогательных репродуктивных технологий ФГБНУ „НИИ АГиР
им. Д.О. Отта” г. Санкт-Петербург.
Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. Телефон: 8 (812) 328-98-22. E-mail: iagmail@ott.ru.
Ниаури Дарико Александровна, д. м.н., заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет». Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7-9. Телефон: (812) 328-98-33. E-mail: d.niauri@mail.ru.
Гзгзян Александр Мкртичевич, д.м.н., руководитель отделения вспомогательных репродуктивных технологий. ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург.
Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. Телефон: 8 (812) 328-98-22. E-mail: iagmail@ott.ru

Для цитирования: Яковлев П.П., Коган И.Ю. , Тарасова М.А., Мекина И.Д., Ниаури Д.А., Гзгзян А.М. Эффективность протоколов экстракорпорального оплодотворения у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией в зависимости от активности овариальной ароматазы. Акушерство и гинекология. 2018; 12: 56-62.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.12.56-62

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также