Эффективность сокращенного цикла моноиммунотерапии при немелкоклеточном раке легкого

Обоснование. Моноиммунотерапия (мИТ) в 1-й линии лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) проводится пациентам с высоким уровнем экспрессии PD-L1 (>50%) или с выраженной сопутствующей патологией и противопоказаниями к проведению терапии препаратами платины с промежуточным уровнем экспрессии PD-L1 (1–49%). Терапия проводится до
2 лет прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Значимый вопрос – определение оптимальной продолжительности лечения, чтобы найти баланс между эффективностью, токсичностью, стоимостью и нагрузкой на систему здравоохранения. На сегодняшний день нет проспективных исследований с достаточной мощностью, посвященных этому вопросу.
Цель исследования: оценить отдаленные показатели эффективности сокращенного по организационным или медицинским показаниям цикла монотерапии больных НМРЛ ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ)
в 1-й линии.
Методы. В анализ включались пациенты с гистологически верифицированным неоперабельным НМРЛ, получавшие 1-ю линию терапии в 2019–2020 гг. ИИКТ в 1-й линии получали 25 из 230 больных (16 мужчин, 9 женщин; средний возраст – 65,4 года. Уровень PD-L1>/=50% был у 18 (72%) пациентов, 1–49% – у 3 (12%), 0% – у 1 (4%), не оценен – у 3 (12%), аденокарцинома – у 13 (52%), плоскоклеточный – у 12 (48%). Всем пациентам проводилась терапия пембролизумабом 200 мг 1 раз в 21 день.
Результаты. Среднее время наблюдения составило 13,1 (0,8–26) месяца. Среднее число введений иммунотерапии (ИТ, мин-макс) – 9,5 (1–28). Частота объективных ответов (ЧОО) в 1-й линии составила 18 (72%): полный регресс – 3 (12%), частичный –
8 (32%), стабилизация – 7 (28%), не оценен – 7 (28%), 2 (8%) пациента погибли после 1-го введения ИТ, 1 (4%) – утерян для контроля. В связи с зарегистрированным прогрессированием опухолевого процесса лечение было завершено 12 (48%) пациентами, среднее число проведенных циклов – 4,1 (1–16). До развития прогрессирования заболевания или до окончания плановой длительности терапия была прервана 9 (36%) из 13 пациентов: шестью – из-за ужесточения требований эпидемиологической ситуации, тремя – из-за отказа посещения медучреждений. Среднее время наблюдения после окончания лечения составило 8,5 (3,0–14,2) месяцев у 6 (67%) пациентов, лечение которых было прервано не по причине прогрессирования заболевания, наблюдаются без прогрессирования 9,3 (4,0–12,1) месяца (мин-макс). PD у 3 (33%) через среднее время наблюдения составило 9,3 (7,1–13,2) месяца (мин-макс).
Заключение. Полученные данные косвенно свидетельствуют об отсутствии тенденции к уменьшению мВБП и мОВ в группе пациентов с НМРЛ, получавших мИТ в 1-й линии лечения, кому внепланово было прекращено лечение, а не продолжено до 2 лет или до регистрации прогрессирования опухолевого процесса.

Введение

Рак легкого занимает первое место в структуре смертности от злокачественных новообразований. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – крайне гетерогенное заболевание как с морфологической и молекулярно-генетической, так и с клинической точки зрения, что определяет сложность алгоритмизации всех применяемых в лечении подходов [1]. Так, для различных стадий этого заболевания могут применяться все существующие методы противоопухолевого воздействия: хирургический, лучевая и лекарственная терапии [2, 3]. Кроме того, при раке легкого продемонстрирована целесообразность использования практически всех видов лекарственной терапии: цитостатической, таргетной и терапии ингибиторами иммунных контрольных точек – ИИКТ [4–6].

Разработка новых противоопухолевых препаратов, способных потенцировать противоопухолевую активность иммунной системы, резко изменила подходы к лечению онкологических заболеваний в целом и рака легкого в частности. Так, в крупных рандомизированных исследованиях преимущество эффективности монотерапии ИИКТ относительно стандартного лечения цитостатическими препаратами была определена сначала для 2-й линии системной лекарственной терапии НМРЛ. В исследование CheckMate-057 включались пациенты после регистрации прогрессирования опухолевого процесса на фоне или после терапии платиновыми дуплетами. Проводимая терапия разделялась на два рукава: в одном – стандартная терапия доцетакселом 75 мг/м2, во втором – терапия ниволумабом 3 мг/м2 1 раз в 2 недели. Результаты данного исследования продемонстрировали преимущество иммунотерапии (ИТ), что отображено в статистически значимом увеличении медианы общей выживаемости (мОВ) с 9,4 до 12,2 месяца (доверительный интервал [ДИ]: 95% 9,7–15,0; отношение рисков [ОР]=0,73, 96% ДИ от 0,59 до 0,89; р=0,002) [7]. Терапия ИКТ проводилась до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Вопрос о целесообразности подобного подхода к длительности лечения был поднят в исследовании CheckMate-153, в котором проведено сравнение сокращенного курса ИТ на протяжении фиксированного периода времени (1 год), относительно стандартного по длительности – до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

В результате продемонстрировано преимущество непрерывного лечения. При минимальном последующем наблюдении после рандомизации 13,5 месяцев медиана выживаемости без прогрессирования (мВБП) была боль-ше при непрерывном лечении по сравнению с 1-летним лечением фиксированной продолжительности: ВБП: 24,7 против 9,4 месяца (ОР=0,56, 95% ДИ: 0,37–0,84) [8].

Важно отметить, что значимость исследования CheckMate-057 заключалась не в довольно скромном увеличении мВБП, а в том, что для части пациентов, а именно для 13,4% группы терапия ингибиторами PD-1/PD-L1 позволяла достигать пятилетней и более выживаемости против 2,6% в группе химиотерапии (ХТ) [9]. Одним из факторов, позволившим значительно увеличить показатели выживаемости больных НМРЛ, чувствительных к действию ИКТ, стал высокий уровень экспрессии PD-L1.

Экспрессия PD-L1 определяется методом иммуногистохимии. Оценка осуществляется путем подсчета соотношения опухолевых клеток с позитивным окрашиванием мембраны к общему числу опухолевых клеток (TPS – tumor proportion score), результат выражается в процентах от 0 до 100. По уровню PD-L1 опухоли легкого разделяются на три группы: высокий (≥50%), средний (1–49%) и низкий уровень (<1) [10].

Несколько поз...

Е.В. Артемьева, Ф.В. Моисеенко, Н.М. Волков, В.В. Егоренков, Н.Х. Абдулоева, А.А. Богданов, А.С. Жабина, Н.В. Левченко, В.М. Моисеенко