Эффективность стандартной тройной антихеликобактерной терапии I линии — опыт последнего десятилетия

Эрадикация Helicobacter pylory (H.p.) – основа терапии заболеваний, ассоциированных с этим микроорганизмом. Тройная стандартная терапия первой линии (ингибитор протонной помпы + кларитромицин + амоксициллин или метронидазол) наиболее изучена и широко применяется в мире.
Ведущим фактором, определяющим неэффективность назначенного лечения, является возрастание антибиотикорезистентности H.p. к основным препаратам эрадикационной терапии первой линии. По данным литературы последних лет, отмечается снижение эффективности эрадикации Н.р. до 60% при применении терапии первой линии в связи с резистентностью Н.р. к используемым противомикробным средствам. Так, с 2000-х гг. средний уровень резистентности к кларитромицину в мире составил 9,8%; при этом в Москве аналогичный показатель достиг 19,3%. Доля штаммов, устойчивых к производным 5-нитроимидазола, достигала в России 56,6%. Резистентность же Н.р. к бета-лактамам (амоксициллин) не развивается или развивается очень редко.
Несмотря на снижение способности к эрадикации Н.р., стандартная тройная терапия продолжает использоваться как терапия I линии в течение 10–14 дней, если в регионе зафиксирована низкая резистентность к используемым антибиотикам.

Одна из наиболее актуальных проблем последнего десятилетия – растущая резистентность Нelicobacter pylori (Н.р.) к противомикробным средствам, которые используются для эрадикации этого микроорганизма [1, 2].

Грамотрицательная спиралевидная хеликобактерия, заселяющая слизистую оболочку желудка, хорошо приспосабливается к желудочной кислой среде за счет мутации в условиях, неблагоприятных для ее проживания [1, 2]. Трансформируясь в кокковидную форму, H.p. способен выживать при продвижении через кишечник, попадать во внешнюю среду и сохраняться в ней. Основной путь инфицирования организма Н.р. – фекально-оральный, главный источник хеликобактерной инфекции – человек [3, 4].

Согласно региональным оценкам, в 2015 г. во всем мире было около 4,4 млрд человек с инфекцией H.p. При этом самая высокая ее распространенность наблюдалась в Африке (70,1%), а самая низкая – в Океании (24,4%) [5]. Если взять суммарные данные из различных регионов России, то инфекция Н.р. обнаруживается в настоящее время у 65–92% взрослого населения [6].

ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ Н. PYLORI

Эрадикационная терапия (ЭТ) служит основой лечения заболеваний, ассоциированных с Н.р. Чем выше уровень инфицированности Н.р., тем выше вероятность развития хронического гастрита, язвенной болезни и других кислотозависимых и ассоциированных с Н.р. заболеваний; в связи с этим ЭТ входит во все современные рекомендации по их лечению [1, 2]. Коме того, в последние годы ЭТ признана одним из наиболее перспективных направлений канцеропревенции при злокачественных заболеваниях желудка [7, 6, 8].

Вместе с тем актуальной проблемой медицинской практики, отмеченной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и различными международными и национальными ассоциациями гастроэнтерологов и терапевтов, является непрерывная тенденция к снижению эффективности общепринятых схем ЭТ [1, 2]. В первую очередь ее связывают с прогрессирующим ростом антибиотикорезистентности Н.р. [1, 2]. Причем если на ранних этапах применения ЭТ наблюдались лишь редкие случаи выявления резистентных штаммов Н.р., то в последнее десятилетие эта проблема приобретает всемирный масштаб [1, 2].

Главным фактором антибиотикорезистентности Н.р. выступает способность его генома к спонтанным мутациям, которые приводят к изменениям экспрессии и структуры белков, участвующих в рецепции, трансмембранном транспорте и метаболизме противомикробных средств [9].

Кроме того, в настоящее время установлено наличие у генетически однородной популяции бактерий фенотипической гетерогенности и пластичности, что при воздействии на нее бактерицидных доз антибиотиков обусловливает выживание малочисленной субпопуляции (0,001–1%) на фоне гибели большинства клеток [10, 11, 12]. Причиной этого феномена, впервые обнаруженного в 1942 г. при наблюдениях за гибелью культуры стафилококка, обработанной пенициллином, является переход малого числа клеток, генотипически чувствительных к антибиотикам, в фенотип выживания (персистенции) в присутствии противомикробного препарата [11, 13]. В соответствии с принятой точкой зрения, эти клетки, названные персистерами (persister – стойкая бактерия) [14], безразличны к наличию любых антибиотиков в их окружении. Впоследствии это явление устойчивости, отличное от классической антибиотикорезистентности, получило название множественной лекарственной толерантности (multidrug tolerance – MDT), или антибиотикотолерантности (АТ) [13, 15]. При этом в популяции генетически устойчивых антибиотикорезистентных клеток будет присутствовать небольшая субпопуляция клеток-персистеров, обеспечивающих выживание популяции при действии различных стрессорных факторов (противомикробных средств иной природы, других факторов микроокружения) [9]. В настоящее время феномен бактериальной персистенции, обеспечивающей устойчивость инфекции к антибиотикотерапии, подтвержден и для Н.р. [16].

Еще один важный механизм персистенции Н.р. и одна из наиболее вероятных причин низкой эффективности ЭТ – способность бактерий к формированию биопленки на поверхности слизистой оболочки желудка, которая обнаруживается, как правило, вблизи устьев желудочных желез [17]. Биопленка представляет собой структурированное сообщество бактериальных клеток, заключенных в продуцируемый ими самими полимерный матрикс и адгезированных к инертным или живым поверхностям [19]. По современным представлениям, именно способность к образованию биопленки обеспечивает колонизацию, персистенцию и патогенное воздействие микроорганизма [18].

В составе микробных сообществ выживаемость бактерий значительно увеличивается за счет повышенной устойчивости к факторам иммунной защиты человека и действию антимикробных препаратов [20]. Способность Н.р. к образованию биопленки как in vitro, так и в естественных условиях существования убедительно продемонстрирована в ряде оригинальных сообщений [17, 20, 21, 22]. Причем эта способность свойственна и так называемым кокковидным формам H.p. [23].

Важная особенность Н.р. заключается в том, что...

Е.В. Голубкина, Б.Н. Левитан, А.Р. Умерова, Н.В. Камнева