Эффективность стандартной тройной антихеликобактерной терапии I линии — опыт последнего десятилетия

30.08.2019
15

1) Кафедра клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России; 2) Кафедра факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России; 3) Кафедра пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Эрадикация Helicobacter pylory (H.p.) – основа терапии заболеваний, ассоциированных с этим микроорганизмом. Тройная стандартная терапия первой линии (ингибитор протонной помпы + кларитромицин + амоксициллин или метронидазол) наиболее изучена и широко применяется в мире.
Ведущим фактором, определяющим неэффективность назначенного лечения, является возрастание антибиотикорезистентности H.p. к основным препаратам эрадикационной терапии первой линии. По данным литературы последних лет, отмечается снижение эффективности эрадикации Н.р. до 60% при применении терапии первой линии в связи с резистентностью Н.р. к используемым противомикробным средствам. Так, с 2000-х гг. средний уровень резистентности к кларитромицину в мире составил 9,8%; при этом в Москве аналогичный показатель достиг 19,3%. Доля штаммов, устойчивых к производным 5-нитроимидазола, достигала в России 56,6%. Резистентность же Н.р. к бета-лактамам (амоксициллин) не развивается или развивается очень редко.
Несмотря на снижение способности к эрадикации Н.р., стандартная тройная терапия продолжает использоваться как терапия I линии в течение 10–14 дней, если в регионе зафиксирована низкая резистентность к используемым антибиотикам.

Одна из наиболее актуальных проблем последнего десятилетия – растущая резистентность Нelicobacter pylori (Н.р.) к противомикробным средствам, которые используются для эрадикации этого микроорганизма [1, 2].

Грамотрицательная спиралевидная хеликобактерия, заселяющая слизистую оболочку желудка, хорошо приспосабливается к желудочной кислой среде за счет мутации в условиях, неблагоприятных для ее проживания [1, 2]. Трансформируясь в кокковидную форму, H.p. способен выживать при продвижении через кишечник, попадать во внешнюю среду и сохраняться в ней. Основной путь инфицирования организма Н.р. – фекально-оральный, главный источник хеликобактерной инфекции – человек [3, 4].

Согласно региональным оценкам, в 2015 г. во всем мире было около 4,4 млрд человек с инфекцией H.p. При этом самая высокая ее распространенность наблюдалась в Африке (70,1%), а самая низкая – в Океании (24,4%) [5]. Если взять суммарные данные из различных регионов России, то инфекция Н.р. обнаруживается в настоящее время у 65–92% взрослого населения [6].

ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ Н. PYLORI

Эрадикационная терапия (ЭТ) служит основой лечения заболеваний, ассоциированных с Н.р. Чем выше уровень инфицированности Н.р., тем выше вероятность развития хронического гастрита, язвенной болезни и других кислотозависимых и ассоциированных с Н.р. заболеваний; в связи с этим ЭТ входит во все современные рекомендации по их лечению [1, 2]. Коме того, в последние годы ЭТ признана одним из наиболее перспективных направлений канцеропревенции при злокачественных заболеваниях желудка [7, 6, 8].

Вместе с тем актуальной проблемой медицинской практики, отмеченной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и различными международными и национальными ассоциациями гастроэнтерологов и терапевтов, является непрерывная тенденция к снижению эффективности общепринятых схем ЭТ [1, 2]. В первую очередь ее связывают с прогрессирующим ростом антибиотикорезистентности Н.р. [1, 2]. Причем если на ранних этапах применения ЭТ наблюдались лишь редкие случаи выявления резистентных штаммов Н.р., то в последнее десятилетие эта проблема приобретает всемирный масштаб [1, 2].

Главным фактором антибиотикорезистентности Н.р. выступает способность его генома к спонтанным мутациям, которые приводят к изменениям экспрессии и структуры белков, участвующих в рецепции, трансмембранном транспорте и метаболизме противомикробных средств [9].

Кроме того, в настоящее время установлено наличие у генетически однородной популяции бактерий фенотипической гетерогенности и пластичности, что при воздействии на нее бактерицидных доз антибиотиков обусловливает выживание малочисленной субпопуляции (0,001–1%) на фоне гибели большинства клеток [10, 11, 12]. Причиной этого феномена, впервые обнаруженного в 1942 г. при наблюдениях за гибелью культуры стафилококка, обработанной пенициллином, является переход малого числа клеток, генотипически чувствительных к антибиотикам, в фенотип выживания (персистенции) в присутствии противомикробного препарата [11, 13]. В соответствии с принятой точкой зрения, эти клетки, названные персистерами (persister – стойкая бактерия) [14], безразличны к наличию любых антибиотиков в их окружении. Впоследствии это явление устойчивости, отличное от классической антибиотикорезистентности, получило название множественной лекарственной толерантности (multidrug tolerance – MDT), или антибиотикотолерантности (АТ) [13, 15]. При этом в популяции генетически устойчивых антибиотикорезистентных клеток будет присутствовать небольшая субпопуляция клеток-персистеров, обеспечивающих выживание популяции при действии различных стрессорных факторов (противомикробных средств иной природы, других факторов микроокружения) [9]. В настоящее время феномен бактериальной персистенции, обеспечивающей устойчивость инфекции к антибиотикотерапии, подтвержден и для Н.р. [16].

Еще один важный механизм персистенции Н.р. и одна из наиболее вероятных причин низкой эффективности ЭТ – способность бактерий к формированию биопленки на поверхности слизистой оболочки желудка, которая обнаруживается, как правило, вблизи устьев желудочных желез [17]. Биопленка представляет собой структурированное сообщество бактериальных клеток, заключенных в продуцируемый ими самими полимерный матрикс и адгезированных к инертным или живым поверхностям [19]. По современным представлениям, именно способность к образованию биопленки обеспечивает колонизацию, персистенцию и патогенное воздействие микроорганизма [18].

В составе микробных сообществ выживаемость бактерий значительно увеличивается за счет повышенной устойчивости к факторам иммунной защиты человека и действию антимикробных препаратов [20]. Способность Н.р. к образованию биопленки как in vitro, так и в естественных условиях существования убедительно продемонстрирована в ряде оригинальных сообщений [17, 20, 21, 22]. Причем эта способность свойственна и так называемым кокковидным формам H.p. [23].

Важная особенность Н.р. заключается в том, что...

Список литературы

  1. Лазебник Л.Б., Ткаченко Е.И., Абдулганиева Д.И. и соавт. VI Национальные рекомендации по диагностике и лечению кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (VI Московские соглашения). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017; 138(2): 3–21.
  2. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л. с соавт. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2018; 28(1): 55–77.
  3. Голубкина Е.В., Левитан Б.Н., Умерова А.Р., Камнева Н.В. Некоторые эпидемиологические аспекты хеликобактериоза. Астраханский медицинский журнал. 2018; 2: 6–16. doi: 10.17021/2018.13.2.6.16.
  4. Bui D., Brown H.E., Harris R.B., Oren E. Serologic evidence for fecal–oral transmission of Helicobacter pylori. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2016; 94(1): 82–88.
  5. Hooi J.K.Y., Lai W.Y., Ng W.K. et al. Global prevalence of Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2017; 153(2): 420–29.
  6. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А. и соавт. Лечение инфекции Helicobacter pylori: мейнстрим и новации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2017. 27(4): 4–21.
  7. Бордин Д.С., Бяхов М.Ю., Федуленкова Л.В. «Серологическая биопсия» и скрининг рака желудка. Злокачественные опухоли. 2014; 2(9): 30–36.
  8. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV. Florence Consensus report. Gut. 2012; 61(5): 646–64.
  9. Тутельян А.В., Гапонов А.М., Писарев В.М., Эльрегистан Г.И Дормантное состояние микроорганизмов и профилактика инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Терапевтический архив. 2015; 87(11): 103–108.
  10. Lewis K. Persister cells, dormancy and infectious disease. Nat. Rev. Microbiol. 2007; 5: 48–56.
  11. Gefen O., Balaban N. The importance of being persistent: heterogeneity of bacterial populations under antibiotic stress. FEMS Microbiol. Rev. 2009; 33: 704–17.
  12. Balaban N.Q., Gerdes K., Lewis K., McKinney J.D. A problem of persistence: still more questions than answers? Nature Rev. Microbiol. 2013; 11: 587–91.
  13. Lewis K. Persister cells. Ann. Rev. Microbiol. 2010; 64: 357–72.
  14. Bigger J.W. Treatment of staphylococcal infections with penicillin by intermittent sterilization. Lancet. 1944; 244: 497–500.
  15. Balaban N.Q., Merrin J., Chait R., Kowalik L., Leibler S. Bacterial persistence as a phenotypic switch. Science. 2004; 305: 1622–25.
  16. Ying Zhang. Persisters, persistent infections and the Yin-Yang model emerging microbes and infections. 2014; 3: e3. doi:10.1038/emi.2014.3.
  17. Жуховицкий В.Г., Смирнова Т.А., Шевлягина Н.В и соавт. Нelicobacter pylori in vitro и in vivo. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017; 141 (5): 14–19.
  18. Costerton J.W., Lewandowski Z., Caldwell D.E. et al. Microbial biofilms. Annu. Rev. Microbiol. 1995; 41: 435–64.
  19. Castleton J.W., Cheng K.-J., Geese G.G. et al. Bacterial biofilms in nature and disease. Annuаl. Rev. Microbiol. 1987; 41: 435–64.
  20. 2Исаева Г.Ш., Зиатдинов В.Б. Микробиота, биопленки и Helicobacter pylori при заболеваниях гастродуоденальной зоны. Казанский медицинский журнал. 2014; 95: 762–768.
  21. Cole S., Harwood J., Lee R., She R., Guineyr D.G. Chracterization of monospecies biofilm formation by Helicobacter pylori. J. Bacteriol. 2004; 10: 3124–32.
  22. Carron M.A., Tran V. R., Sugawa C., Coticchia J.M. Identification of Helicobacter pylori biofilms in human gastric mucosa. J. Gastrointest. Surg. 2006; 10: 712–17.
  23. Andersen L.P., Rasmussen L. Helicobacter pylori-coccoid forms and biofilm formation. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2009; 56: 112–15.
  24. Gisbert J.P., Romano M., Molina-Infante J. et al. Two-week, high-dose proton pump inhibitor, moxifloxacin triple Helicobacter pylori therapy after failure of standard triple or nonbismuth quadruple treatments. Dig Liver Dis. 2015; 47(2): 108–13. doi: 10.1016/j.dld.2014.10.009.
  25. Wu W., Yang Y., Sun G. Recent Insights into antibiotic resistance in Helicobacter pylori eradication. Gastroenterology Research and Practice. 2012: 723183. doi: 10.1155/2012/723183
  26. Лапина Т.Л., Мутигулина Э.Р., Ивашкин В.Т. Рациональный выбор эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2013. 23(5): 74–80.
  27. Li B.Z., Threapleton D.E., Wang J.Y., Xu J.M. et al. Comparative effectiveness and tolerance of treatments for Helicobacter pylori: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2015; 351: h4052. doi: 10.1136/bmj. h4052.
  28. Fallone C.A., Chiba N., van Zanten S.V. et al. The Toronto Consensus for the treatment of Helicobacter pylori Infection in adults. Gastroenterology. 2016; 151(1): 51–69.
  29. Chey W.D., Leontiadis G.I., Howden C.W., Moss S.F. ACG Clinical Guideline: treatment of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol. 2017; 112(2): 212–39.
  30. De Francesco V., Bellesia A., Ridola L. et al. First-line therapies for Helicobacter pylori eradication: a critical reappraisal of updated guidelines. Ann Gastroenterol. 2017; 30(4): 373–79.
  31. Kadayifci A., Buyukhatipoglu H., CemilSavas M., Simsek I. Eradication of Helicobacter pylori with triple therapy: an epidemiologic analysis of trends in Turkey over 10 years. Clin.Ther. 2006; 28(11): 1960–66.
  32. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut. 2010; 59(8): 1143–53. doi: 10.1136/gut.2009.192757.
  33. Horiki N., Omata F., Uemura M. et al. Annual change of primary resistance to clarithromycin among Helicobacter pylori isolates from 1996 through 2008 in Japan. Helicobacter. 2009; 14(5): 86–90.
  34. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut. 2004; 53 (13): 74–84.
  35. Успенский Ю.П., Пахомова И.Г., Барышникова И.В. Пути повышения эффективности эрадикационной терапии Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2010; 2–3: 6–7.
  36. Bang C.S., Baik G.H. Attempts to enhance the eradication rate of Helicobacter pylori infection. World J. Gastroenterol. 2014; 20(18): 5252–62.
  37. Megraud F., Coenen S., Versporten A. et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut. 2013; 62(1): 34–42. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302254.
  38. McNulty C.A.M., Lasseter G., Shaw I. et al. Is Helicobacter pylori antibiotic resistance surveillance needed and how can it be delivered? Aliment. Pharmacol. Ther. 2012; 35(10): 1221–30. doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05083.x.
  39. Laine L., Fennerty M.B., Osato M. Ezomeprazole-based Helicobacter pylori eradication therapy and the effect of antibiotic resistance: results of three US multicenter, double-blind trials. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95(12): 3393–98.
  40. Broutet N., Tchamgoue S., Pereira E. et al. Risk factors for failure of HP eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17(1): 99–109.
  41. Savoldi A., Carrara E., Graham D.Y., Conti M., Tacconelli E. Prevalence of antibiotic resistance in Helicobacter pylori: a systematic review and meta-analysis in World Health Organization Regions. Gastroenterology. 2018; 155(5): 1372–82. e17. doi: 10.1053/j.gastro.2018.07.007.
  42. Кудрявцева Л.В. Биологические свойства Helicobacter pylori. Альманах клинической медицины. 2006; 14: 39–46.
  43. Симаненков В.И., Захарова Н.В., Жебрун А.Б. и соавт. Резистентность Helicobacter pylori к антимикробным препаратам по результатам бактериологического тестирования. Лечащий врач. 2015; 4: 91–95.
  44. Фадеенко Г.Д., Сытник К.А. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori в условиях растущей антибиотикорезистентности. Сучасна гастроэнтерология. 2015. 4(24): 86–90.
  45. Лапина Т.Л. Возможности лекарственного воздействия на цитопротективные свойства гастродуоденальной слизистой оболочки. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2006; 5: 2–7.
  46. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori: от клинического значения до молекулярных механизмов. Лечащий врач. 2014; 2: 34–39.
  47. Консолар М. Новые подходы к диагностике и элиминации Helicobacter pylori при язвенной патологии желудочно-кишечного тракта. Автореф. дис. … канд. биол. наук. Казань, 2007.
  48. Cаблин О.А., Ильчишина Т.А. Проблема резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину. Сonsilium medicum. Гастроэнтерология. 2009; 2: 4–8.
  49. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht V. Florence Consensus Report. Gut. 2017; 66(1): 6–30.
  50. Дехнич Н.Н., Костякова Е.А., Пунин А.А., Алимов А.В. и соавт. Антибиотикорезистентность H. pylori: результаты микробиологического регионального исследования. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2011; 21(2): 37–42.
  51. Дехнич Н.Н., Иванчик Н.В., Козлов Р.С., и соавт. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori в Смоленске. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотерапия. 2018; 20 (1): 42–48.
  52. Саблин О.А., Михайлов Н.В., Юрин М.В. и соавт. Первичная резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам в Санкт-Петербурге. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012; 8: 18–23.
  53. Поздеев О.К., Морозова Л.Г., Поздеева А.О., Валеева Ю.В., Гуляев П.Е. Мониторинг первичной антибиотикорезистентности штаммов Helicobacter pylori, выделенных в республике Татарстан в 2008–2013 гг. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016; 2: 146–155.
  54. De Boer W.A. Treatment of Helicobacter pylori infection. BMJ. 2001; 7(3): 303–07.
  55. Кудрявцева Л.В. Состояние антибиотикорезистентности Helicobacter pylori в России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003; 3: 4–5.
  56. Glupczynski Y., Megroud F., Lopez-Brea M. et al. European multicenter survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2001; 20(11): 820–23.
  57. Дехнич Н.Н., Иванчик Н.В., Козлов Р.С. и соавт. Чувствительность штаммов H. pylori к антимикробным препаратам в г. Смоленске в 2015–2016 гг. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2016; 26(6): 24–31.
  58. Исаков В.А. Новые рекомендации по диагностике и лечению инфекции H. pylori – Маастрихт IV (Флоренция). Best Clinical Practice. Русское издание. 2012.
  59. Abadi A.T.B. Resistance to clarithromycin and gastroenterologist’s persistence roles in nomination for Helicobacter pylori as high priority pathogen by World Health Organization. World J Gastroenterol. 2017; 23(35): 6379–84.
  60. Liang X., Xu X., Zheng Q. et al. Efficacy of bismuth-containing quadruple therapies for clarithromycin-, metronidazole-, and fluoroquinolone-resistant Helicobacter pylori infections in a prospective study. Clin Gastroentero.l Hepatol. 2013; 11(7): 802–07.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2013.01.008.
  61. Ince A.T., Tozlu M., Baysal B. et al. Yields of dual therapy containing high-dose proton pump inhibitor in eradication of H. pylori positive dyspeptic patients. Hepatogastroenterology. 2014; 61(133): 1454–58.
  62. Romano M., Fernandez-Bermejo M., Gravina A.G. et al. Optimized nonbismuth quadruple therapies cure most patients with Helicobacter pylori infection in populations with high rates of antibiotic resistance. Gastroenterology 2013; 145(1): 121–28. e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.03.050.
  63. Zagari R.M., Romano M., Ojetti V. et al. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection in Italy: The III Working Group Consensus Report 2015. Dig Liver Dis. 2015; 47(11): 903–12. doi: 10.1016/j.dld.2015.06.010.
  64. Federico A., Nardone G., Gravina A.G. et al. Efficacy of 5-day levofloxacin-containing concomitant therapy in eradication of Helicobacter pylori infection. Gastroenterology. 2012; 143(1): 55–61. e1; quize e13-4. doi: 10.1053/j.gastro.2012.03.043.
  65. Gisbert J.P., Molina-Infante J., Harb Y. et al. Nonbismuth quadruple (concomitant) therapy for eradication of H. pylori: standard vs. optimized (14-day, high-dose PPI) regimen (abstr Su1172). Gastroenterology. 2014; 146 (5): 394–95.
  66. Molina-Infante J., Lucendo A.J., Angueira T. et al. Optimised empiric triple and concomitant therapy for Helicobacter pylori eradication in clinical practice: the OPTRICON study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015.; 41(6): 581–89. doi: 10.1111/apt.13069.
  67. Пиманов С.И., Макаренко Е.В. Анализ эффективности протоколов эрадикации инфекций Helicobacter pylori. Рецепт. 2005; 1: 19–23.

Об авторах / Для корреспонденции

Елена Вадимовна Голубкина, к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская,
д. 121. Тел.: 8 (903) 321-10-22. E-mail: kamnevy@mail.ru
Болеслав Наумович Левитан, д.м.н., профессор, зав. кафедрой факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121. Тел.: 8 (8512) 28-90-68;
8 (8512) 25-12-67. E-mail: bolev@mail.ru
Аделя Равильевна Умерова, д.м.н., зав. кафедрой клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121. Тел.: 8 (8512) 25-33-91. E-mail: klinfarm_agma@mail.ru
Наталия Вячеславовна Камнева, д.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121. Тел.: 8 (906) 455-16-59. E-mail: kamnevoi@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь