Эфриновые рецепторы при раке и эндометриозе

Механизм развития эндометриоза сложен и контролируется различными факторами, большинство из которых основано на пролиферации клеток, инвазии ткани, неоваскуляризации и ингибировании апоптоза. У женщин с эндометриозом повышена частота злокачественных новообразований разной локализации, что указывает на схожесть их патогенеза и общих экологических, молекулярных и генетических факторов риска. Наличие общих характеристик развития эктопического эндометрия, особенно при глубоком инфильтративном эндометриозе, и рака позволяет предполагать не только одинаковый механизм патогенеза, но и общие подходы к терапии. Поэтому нельзя исключить, что многие факторы, используемые сегодня в качестве мишени для терапии рака, могут проявить себя аналогично и при эндометриозе. В этом отношении особый интерес представляют рецепторы эфринов (Eph), принадлежащие к крупнейшему семейству рецепторных тирозинкиназ, экспрессирующихся на поверхности эпителиальных клеток при их активном делении. Помимо участия в процессах эмбрионального развития, рецепторы Eph играют важную роль в ангиогенезе опухоли, метастазов и регенерации раковых стволовых клеток. В раковых клетках многие Eph проявляют аномально высокий уровень экспрессии, подавление которой сопровождается ингибированием опухолевого процесса. В связи с этим представляет интерес анализ экспрессии Eph при эндометриозе и оценка возможности использования ее в качестве мишени для терапии заболевания по аналогии с раком.
Заключение. Результаты исследований указывают на перспективность использования эфриновых рецепторов в качестве мишени для патогенетической терапии и профилактики рецидивов эндометриоза, в первую очередь тяжелых инфильтративных форм.

Эндометриоз определяется как наличие внематочной ткани эндометрия за пределами полости матки, чаще всего в яичниках и брюшине. Эндометриоз считается потенциальным преинвазивным состоянием и, согласно гистологической классификации опухолей яичников Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), классифицируется как опухолеподобное поражение. Хотя эндометриоз считается доброкачественным заболеванием, он имеет много признаков, характерных для рака: инвазия эпителиальной ткани эндометрия в удаленные органы, неконтролируемый рост, сниженный апоптоз, активация ангиогенеза [1, 2]. Более того, в экспериментах с мышами были получены убедительные доказательства способности эндометриоидной ткани к метастазированию путем миграции и приживления на многих органах брюшной полости [3].

Молекулярные и патогенетические исследования показали, что эндометриоз может потенцировать развитие злокачественных образований в пораженных участках ткани, особенно на яичниках [4]. В нескольких независимых эпидемиологических исследованиях было показано, что у пациентов с эндометриозом, особенно с глубоким инфильтративным эндометриозом (ГИЭ), риск возникновения рака яичников составил 0,3–0,8% и был в 2–4 раза выше, чем в контрольной группе [5, 6,]. В результате эндометриоза могут возникать чистые клеточные яичниковые или эндометриоидные карциномы и другие новообразования в яичниках, такие как серомуцинозный рак, серозные карциномы, аденосаркомы и стромальные саркомы эндометрия [4, 7].

Светлоклеточный и эндометриоидный рак яичников на сегодняшний день – единственные подтипы, для которых достоверно установлена прямая клональная связь между эндометриозом как прямым предшественником и раком [8–10]. Инфильтративный эндометриоз и эндометриоз-ассоциированные раки роднят также общие генетические и эпигенетические нарушения в геноме. С применением новых молекулярно-генетических технологий было показано, что в тканях эктопического эндометрия возникают соматические мутации и эпигенетическая инактивация в онкогенах р53, c-myc, ARID1A, PIK3CA, KRAS, PPP2R1A [10–12]. Микросателлитная нестабильность генома, как соматическая мутация, возникающая в результате нарушений системы репарации ДНК и характерная для многих раковых клеток, значительно чаще выявляется в тканях эктопического, чем эутопического эпителия [13, 14].

Как и при раке, воспаление играет важную роль в возникновении и прогрессировании эндометриоза. Воспалительные каскады приводят к активации металлопротеиназ, простагландинов, хемокинов и цитокинов, повышению уровней различных медиаторов воспаления в эндометрии, сыворотке крови, перитонеальной жидкости [15, 16,]. Интерлейкин-1β (IL-1β) усиливает пролиферацию клеток эктопического эндометрия, и этот пролиферативный эффект не проявляется в здоровых клетках эндометрия [17]. IL-1β запускает выработку IL-6 и IL-8, что приводит к усилению пролиферации и снижению апоптоза. Более того, перитонеальные мезотелиальные клетки способны высвобождать молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), которые при участии IL-1 активируют ангиогенез в эктопическом эндометрии. Повышенная экспрессия металлопротеиназы, ядерного фактора NF-kB и IL-8 приводит к усилению адгезии стромы эндометрия к белкам внеклеточного матрикса, подавляя апоптоз и стимулируя рост эндометриальных клеток в строму пораженного органа [18]. Оксидативный стресс, обязательный фактор малигнизации опухолей, также играет важную роль в патогенезе эндометриоза. Он активирует сигнальную систему MAPK/ERK, чем усиливает пролиферативный процесс в эндометриоидной ткани в области поражения.

Herreros-Villanueva et al. в своем систематическом обзоре [1] предложили следующую схему развития эндометриоз-ассоциированного рака:

• в результате ретроградной менструации эндометриальные клетки сорбируются на поверхности внутрибрюшинных органов, в частности яич­ников;
• в результате воздействия изменившихся окружающих факторов, активации воспалительного процесса разрушается структура эктопического эндометрия и формируется атипичный эндометриоз;
• накопления генетических и эпигенетических мутаций и активация ангиогенеза включают процессы инвазии и активного роста эктопического эндометрия в толщу пораженного органа, а продолжающееся накопление мутаций, подавляющих апоптоз и усиливающих клеточную пролиферацию, приводит к трансформации атипичного эндометриоза в эндометриоз-ассоциированный рак.

Наличие общих характеристик развития эндометриоза, особенно ГИЭ, и рака позволяет предполагать не только одинаковый механизм патогенеза, но и общие подходы к терапии. Поэтому нельзя исключить, что многие факторы, используемые ...

Файзуллин Л.З., Муфтайдинова Ш.К., Буралкина Н.А., Чупрынин В.Д.