Экспрессия PD-L1 при раке мочевого пузыря на фоне хронической герпесвирусной инфекции: результаты пилотного исследования

Обоснование. В настоящее время применение ингибиторов контрольных точек в лечении рака мочевого пузыря (РМП) является одним из самых многообещающих направлений. Экспрессия PD-L1 у пациентов с ВЭБ-ассоциированным РМП ассоциирована с неблагопрятным прогнозом течения заболевания. Описание серии случаев. В исследовании определена экспрессия PD-L1 у пациентов с уротелиальным РМП и наличием врусных ДНК (цитомегаловируса – ЦМВ, вируса Эпштейна–Барр – ВЭБ, вируса папилломы человека высокого онкогенного риска – ВПЧ) в опухолевой ткани. Экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках у пациентов с наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани >60% была выявлена у 3 из 8 больных, в иммунных клетках >1% имела место у 9 из 10 пациентов. Заключение. Таким образом, у пациентов с РМП, в т.ч. немышечноинвазивным, и признаками латентной вирусной инфекции, особенно сочетанной (ВЭБ+ЦМВ+ВПЧ), целесообразно определение экспрессии PD-L1 как маркера неблагоприятного течения опухолевого процесса. Данной категории больных возможно проведение лечения с использованием препаратов анти-PD-L1 с целью увеличения безрецидивного периода и раковоспецифичной выживаемости. Однако требуется продолжение исследования.

Введение

Уротелиальный рак является одним из пяти наиболее часто встречаемых злокачественных образований в США и Российской Федерации [1–3]. В структуре заболеваемости мужского населения рак мочевого пузыря (РМП) составляет 4,6% в России и 7% в США [1, 2]. По данным R.L. Siegel et al., в 2016 г. в США было выявлено 7690 новых случаев РМП, смертность от которого составила 16 390 случаев [2]. В РФ в 2015 г. было выявлено 12 368 новых случаев РМП, смертность от которого составила 4995 случаев [2, 3].

Иммуноонкология – активно развивающееся направление в лекарственном лечении злокачественных новообразований, направленное на мобилизацию иммунной системы пациента для борьбы с опухолью и препятствующее уклонению опухоли от механизмов иммунной защиты. Иммунная система человека способна распознавать и ликвидировать опухолевые клетки на протяжении всей жизни, осуществляя т.н. иммунологический контроль [3].

Ключевым фактором распознавания опухоли клетками иммунной системы служит ее антигенная характеристика, наличие опухолевоспецифичных и опухолевоассоциированных антигенов, определяющих ее иммуногенность [3]. Частота мутаций в опухолях мочевого пузыря является самой высокой из всех опухолей человека, что может способствовать высокой антигенности данного вида рака и делает уротелиальные опухоли крайне привлекательными для использования методов иммунотерапии [3].

Блокирование или ингибирование ключевых точек иммунного ответа (чек-поинтов) – одно из самых многообещающих направлений научных исследований в лечении онкологических заболеваний, в т.ч. РМП [4–6]. Мишенью ингибиторов чек-поинтов являются регуляторные пути, влияющие на активность Т-лимфоцитов путем уменьшения ингибиторных сигналов и как результат – активации Т-клеток для усиления противоопухолевой защиты. Рецептор программированной клеточной смерти PD-1 и его лиганды PD-L1, PD-L2 являются важнейшими рецепторными лигандами, модулирующими функцию Т-клеток. Гиперэкспрессия PD-L1 на опухолевых клетках указывает на то, что сигнальный путь PD-1 – один из механизмов уклонения опухоли от иммунного ответа [7]. Иммуногистохимические исследования показали, что повышенная экспрессия PD-L1 ассоциирована с увеличением стадии и степени злокачественности РМП, указывая на потенциально высокую эффективность блокады PD-L1 для противоопухолевого взаимодействия [3, 8–10].

Цель исследования. Изучение экспрессии PD-L1 у больных РМП с наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани

Описание серии случаев

Набор больных проводился с 2014 по 2016 г. на базе урологического отделения ГБУЗ «ГКБ им. В.П. Демихова» ДЗМ г. Москвы и онкологического отделения Коми Республиканского онкодиспансера г. Сыктывкара. Про-ведено обследование и лечение 100 больных (72 мужчины и 28 женщин) в возрасте от 38 до 90 лет (средний возраст – 65±10 лет), поступивших в стационар с направительным диагнозом рак мочевого пузыря. Дополнительно к общепринятым методам обследования при РМП были взяты анализы крови на IgG, M к вирусу простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, цитомегаловирусу (ЦМВ), вирусу Эпштейна–Барр (ВЭБ). Произведен забор мочи и ткани опухоли на наличие вирусов ВПГ 1-го и 2-го типов, вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска, ЦМВ и ВЭБ. Была произведена оценка воспалительной инфильтрации в опухолевой ткани и подлежащей строме. Полуколичественно от 0 до 3 баллов (отсутствие, слабая, умеренная и выраженная степени) оценивались следующие признаки:

1. Лимфоцитарно-плазмоцитарный инфильтрат: а) в опухоли, б) рассеянный в подлежащей строме, в) периваскулярная инфильтрация, г) очаговая гиперплазия лимфоидной ткани в виде лимфоидных фолликулов.
2. Активность воспаления: а) степень лейкоцитарного инфильтрата, б) степень эозинофильной инфильтрации.
3. Цитопатические изменения: а) внутриклеточные включения...

И.В. Косова, О.Б. Лоран, Л.А. Синякова, Л.В. Гундорова, В.А. Косов, И.Е. Погодина, Д.Н. Колбасов