Экспрессия Toll-подобных рецепторов-4 клетками периферической крови у больных инфарктом миокарда и ишемическим инсультом

Экспериментальные работы показали, что Toll-подобные рецепторы-4 (TLR4) играют важную роль в патогенезе ишемического повреждения миокарда и головного мозга. Блокировка генов tlr4 или применение антител к этим рецепторам позволяет улучшать исход острого ишемического повреждения и позволяет рассматривать эти рецепторы в качестве возможной терапевтической мишени. Актуальным представляется сравнительное изучение значимости активации экспрессии TLR4 в патогенезе инфаркта миокарда и ишемического инсульта в клиническом исследовании. Представлены результаты исследования уровня экспрессии поверхностных TLR4-клеток периферической крови (моноцитов и гранулоцитов), его динамики и клинической значимости у больных ишемическим атеротромботическим инсультом по сравнению с пациентами с острым инфарктом миокарда и контрольной группой. С помощью метода проточной цитофлуориметрии выявлена достоверная прямая взаимосвязь экспрессии TLR4 на мононуклеарах крови и частоты сердечных сокращений, а также размеров левых отделов сердца и значением конечного систолического и диастолического размеров левого желудочка у больных инфарктом миокарда. У больных ишемическим атеротромботическим инсультом установлена статистически значимая достоверная прямая корреляция экспрессии TLR4 на мононуклеарах на 14-е сутки и степенью тяжести состояния пациентов по NIHSS на 1-е, 7 и 14-е сутки заболевания. Полученные результаты подтверждают участие активации TLR4 в ишемическом повреждении миокарда и головного мозга и позволяют рассматривать их как возможный маркер его тяжести.

Согласно данным ВОЗ, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) – основная причина смерти во всем мире. Каждый год от ССЗ умирают 17,5 млн человек, что составляет 31% всех случаев смерти в мире. По прогнозам, эти болезни останутся основной отдельной причиной смерти [1].

В последние годы активно исследуется значение системы врожденного иммунитета в патогенезе ишемического инсульта (ИИ) и инфаркта миокарда (ИМ). Активация клеток врожденной иммунной системы происходит через особые трансмембранные рецепторы – Toll-подобные рецепторы (TLR), некоторые из которых локализуются на поверхности клеток (например, TLR2, TLR4), а другие расположены внутриклеточно на эндосомальных мембранах (например, TLR3, TLR7, TLR8). Практически все клетки организма несут TLR (включая кардиомиоциты, фибробласты, гепатоциты и клетки головного мозга) [2]. Система TLR включает лиганды TLR, сами рецепторы, молекулы, осуществляющие трансдукцию сигнала, – адаптерные белки (MyD88, IRAK и др.), а также эффекторные молекулы, которые вырабатываются в результате активации TLR и опосредуют их дальнейшие эффекты [3, 4]. В недавних работах было показано, что микро-РНК могут влиять на активность TLR, регулируя экспрессию мРНК TLR, способствуя прямой активации рецептора, а также связыванию TLR с TLR-специфическими компонентами сигнального пути [5].

Данные генетических исследований подтвердили значимость TLR для формирования и прогрессирования атеросклероза [4, 6, 7]. Уменьшение экспрессии их адаптерной молекулы MyD88 у мышей сопровождается в эксперименте образованием меньшего числа атеросклеротических бляшек и снижением в них уровней цитокинов, химокинов и молекул адгезии.

Экспрессия TLR4 значительно повышена в месте атеросклеротического повреждения артериальной стенки и на всех типах клеток, входящих в состав атеромы [8]. Активация TLR4 оказалась взаимосвязанной с повышением нестабильности покрышки бляшки [9]. Повышенные уровни TLR2 и TLR4 обнаружены также у пациентов со стабильной и нестабиль-ной стенокардией на мононуклеарных клетках периферической крови [10].

Анализ результатов клинических исследований по изучению взаимосвязи полиморфизма гена tlr4 и риска развития ИМ показал наличие меньшего риска развития ИМ у лиц – носителей Asp 299Gly аллеля этого гена [11].

По данным D.A. Enquobahrie и соавт. [12], замена нуклеотида rs1927911 на малом аллеле гена tlr4 ассоциируется с риском возникновения нефатального ИМ, а взаимосвязи полиморфизма гена tlr4 и риска развития ИИ не наблюдается. Напротив, достоверная ассоциация между носительством аллеля C119A гена tlr4 и риском развития ИИ установлена в популяции этнических китайцев в Тайване [13].

В экспериментальных работах было показано, что «выключение функции» гена tlr4 или применение специфических ингибиторов TLR4, например, таких, как RP105, сопровождается протективным эффектом для острой ишемии миокарда [14, 15]. По данным немецких исследователей, у мышей с нокаутом гена tlr4 развитие инфаркта сопровождается меньшим ремоделированием левого желудочка (ЛЖ) и большей выживаемостью [17].

Потеря функции гена tlr4 в экспериментальных моделях ИИ также сопровождалась уменьшением выраженности повреждения мозга. После окклюзии средней мозговой артерии у мышей с нокаутированием гена tlr4 формируется меньший по объему очаг ишемии,...

М.Х. Шурдумова, Е.В. Константинова, Н.А. Шостак