Фарматека №9 (342) / 2017

Экспрессия Toll-подобных рецепторов-4 клетками периферической крови у больных инфарктом миокарда и ишемическим инсультом

17 июня 2017

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва

Экспериментальные работы показали, что Toll-подобные рецепторы-4 (TLR4) играют важную роль в патогенезе ишемического повреждения миокарда и головного мозга. Блокировка генов tlr4 или применение антител к этим рецепторам позволяет улучшать исход острого ишемического повреждения и позволяет рассматривать эти рецепторы в качестве возможной терапевтической мишени. Актуальным представляется сравнительное изучение значимости активации экспрессии TLR4 в патогенезе инфаркта миокарда и ишемического инсульта в клиническом исследовании. Представлены результаты исследования уровня экспрессии поверхностных TLR4-клеток периферической крови (моноцитов и гранулоцитов), его динамики и клинической значимости у больных ишемическим атеротромботическим инсультом по сравнению с пациентами с острым инфарктом миокарда и контрольной группой. С помощью метода проточной цитофлуориметрии выявлена достоверная прямая взаимосвязь экспрессии TLR4 на мононуклеарах крови и частоты сердечных сокращений, а также размеров левых отделов сердца и значением конечного систолического и диастолического размеров левого желудочка у больных инфарктом миокарда. У больных ишемическим атеротромботическим инсультом установлена статистически значимая достоверная прямая корреляция экспрессии TLR4 на мононуклеарах на 14-е сутки и степенью тяжести состояния пациентов по NIHSS на 1-е, 7 и 14-е сутки заболевания. Полученные результаты подтверждают участие активации TLR4 в ишемическом повреждении миокарда и головного мозга и позволяют рассматривать их как возможный маркер его тяжести.

Согласно данным ВОЗ, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) – основная причина смерти во всем мире. Каждый год от ССЗ умирают 17,5 млн человек, что составляет 31% всех случаев смерти в мире. По прогнозам, эти болезни останутся основной отдельной причиной смерти [1].

В последние годы активно исследуется значение системы врожденного иммунитета в патогенезе ишемического инсульта (ИИ) и инфаркта миокарда (ИМ). Активация клеток врожденной иммунной системы происходит через особые трансмембранные рецепторы – Toll-подобные рецепторы (TLR), некоторые из которых локализуются на поверхности клеток (например, TLR2, TLR4), а другие расположены внутриклеточно на эндосомальных мембранах (например, TLR3, TLR7, TLR8). Практически все клетки организма несут TLR (включая кардиомиоциты, фибробласты, гепатоциты и клетки головного мозга) [2]. Система TLR включает лиганды TLR, сами рецепторы, молекулы, осуществляющие трансдукцию сигнала, – адаптерные белки (MyD88, IRAK и др.), а также эффекторные молекулы, которые вырабатываются в результате активации TLR и опосредуют их дальнейшие эффекты [3, 4]. В недавних работах было показано, что микро-РНК могут влиять на активность TLR, регулируя экспрессию мРНК TLR, способствуя прямой активации рецептора, а также связыванию TLR с TLR-специфическими компонентами сигнального пути [5].

Данные генетических исследований подтвердили значимость TLR для формирования и прогрессирования атеросклероза [4, 6, 7]. Уменьшение экспрессии их адаптерной молекулы MyD88 у мышей сопровождается в эксперименте образованием меньшего числа атеросклеротических бляшек и снижением в них уровней цитокинов, химокинов и молекул адгезии.

Экспрессия TLR4 значительно повышена в месте атеросклеротического повреждения артериальной стенки и на всех типах клеток, входящих в состав атеромы [8]. Активация TLR4 оказалась взаимосвязанной с повышением нестабильности покрышки бляшки [9]. Повышенные уровни TLR2 и TLR4 обнаружены также у пациентов со стабильной и нестабиль-ной стенокардией на мононуклеарных клетках периферической крови [10].

Анализ результатов клинических исследований по изучению взаимосвязи полиморфизма гена tlr4 и риска развития ИМ показал наличие меньшего риска развития ИМ у лиц – носителей Asp 299Gly аллеля этого гена [11].

По данным D.A. Enquobahrie и соавт. [12], замена нуклеотида rs1927911 на малом аллеле гена tlr4 ассоциируется с риском возникновения нефатального ИМ, а взаимосвязи полиморфизма гена tlr4 и риска развития ИИ не наблюдается. Напротив, достоверная ассоциация между носительством аллеля C119A гена tlr4 и риском развития ИИ установлена в популяции этнических китайцев в Тайване [13].

В экспериментальных работах было показано, что «выключение функции» гена tlr4 или применение специфических ингибиторов TLR4, например, таких, как RP105, сопровождается протективным эффектом для острой ишемии миокарда [14, 15]. По данным немецких исследователей, у мышей с нокаутом гена tlr4 развитие инфаркта сопровождается меньшим ремоделированием левого желудочка (ЛЖ) и большей выживаемостью [17].

Потеря функции гена tlr4 в экспериментальных моделях ИИ также сопровождалась уменьшением выраженности повреждения мозга. После окклюзии средней мозговой артерии у мышей с нокаутированием гена tlr4 формируется меньший по объему очаг ишемии,...

М.Х. Шурдумова, Е.В. Константинова, Н.А. Шостак
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.