Акушерство и Гинекология №9 / 2015
Экспрессия микроРНК при цервикальной интраэпителиальной неоплазии и раке шейки матки
ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
В обзоре рассмотрена роль микроРНК при предраковых заболеваниях и раке шейки матки (РШМ). На сегодняшний день имеется множество исследований, в которых было показано повышение или снижение экспрессии определенных микроРНК при патологических процессах в организме, в том числе и в доброкачественных и злокачественных гиперплазиях клеток и тканей. Неопластическая трансформация тканей шейки матки от нормы к цервикальной неоплазии различной степени и РШМ сопровождается изменением профиля экспрессии более 50 микроРНК, контролирующих процессы клеточной пролиферации, апоптоза, инвазии, миграции и локального ангиогенеза. Оценка уровня экспрессии отдельных микроРНК в пораженной ткани позволяет с высокой эффективностью дифференцировать ранние стадии цервикальной неоплазии от нормы и цервикальный рак от предраковых состояний; количественное определение микроРНК в соскобах из цервикального канала или в крови может характеризовать тяжесть заболевания, переход РШМ в стадию метастазирования, агрессивное течение заболевания и плохой прогноз выживаемости. Уровень экспрессии определенных микроРНК может служить маркером эффективности терапии заболевания. Уровень экспрессии микроРНК позволяет оценивать эффективность новых лекарственных средств при лечении РШМ; синтетические молекулы на основе микроРНК открывают новые возможности таргентной терапии как предраковых, так и раковых заболеваний.
В мире ежегодно диагностируется более 500 000 случаев рака шейки матки (РШМ), которые в половине случаев заканчиваются летально [1]. В 2012 году в России было зарегистрировано 15 051 новых случаев РШМ [2]. Одной из основных причин заболевания является инфицированность высокоонкогенными типами вируса папилломы человека (ВПЧ) базальных эпителиальных клеток шейки матки, сопровождающееся репликацией вирусной ДНК и синтезом ранних вирусных онкопротеинов Е5, Е6 и Е7, способных подавить клеточную дифференцировку, нарушить нормальные процессы апоптоза и пролиферации, вызвать повреждения хромосом и инициировать гиперпластические процессы в пораженной ткани вплоть до РШМ [3, 4].
В последние годы была показана важная роль в развитии неопластической трансформации и злокачественных опухолей не транслируемых низкомолекулярных РНК – микроРНК [5]. По данным последней версии базы данных miRBase у человека выявлено 2216 зрелых молекул микроРНК, контролирующих функциональную активность более трети генов генома [6].
МикроРНК – короткие одноцепочечные молекулы длиной 20–25 нуклеотидов, осуществляющие регуляцию экспрессии генов на посттранскрипционном уровне. ДНК для микроРНК в геноме организованы или в виде отдельного генного локуса (кластера), содержащего последовательности для десятков часто функционально связанных разных микроРНК, или представлены в виде отдельного участка со своим промотором и регуляторной областью [7]. Кроме того, последовательности для микроРНК могут находиться внутри других генов, обычно в их интронных участках. Механизм регуляторного действия микроРНК осуществляется путем комплементарного узнавания специфического участка на 3’-конце матричной РНК (мРНК) и последующей ее деградации или торможения синтеза белковой молекулы [8]. Каждая микроРНК может иметь до сотен различных мРНК-мишеней, и наоборот, мРНК могут иметь сайты узнавания для множества разных микроРНК. МикроРНК участвуют в регуляции большинства фундаментальных биологических процессов развития организма: делении клеток, смене фаз клеточного цикла, апоптозе, клеточной миграции и инвазии, ангиогенезе, формировании иммунного ответа [7]. На сегодняшний день имеется множество исследований, в которых было показано повышение или снижение экспрессии определенных микроРНК при патологических процессах в организме, в том числе и в доброкачественных и злокачественных гиперплазиях клеток и тканей [9, 10].
Развитие опухолевых процессов сопровождается повышением экспрессии так называемых проонкогенных микроРНК, усиливающих пролиферативную активность клеток, способствующих их метастазированию и инвазии, активирующих локальный ангиогенез. Одновременно снижается синтез противоонкогенных микроРНК, обеспечивающих функцию апоптоза, тормозящих миграцию, инвазию и ангиогенез. В табл. 1 приведена функциональная роль различных микроРНК при неопластических изменениях в шейке матки [11, 12].
В активации клеточной пролиферации участвуют по крайней мере 8 микроРНК, подавляют пролиферацию 21 микроРНК. Аналогично в усилении или подавлении апоптоза участвуют, соответственно, 13 и 8 микроРНК; в усилении или подавлении ангиогенеза – соответственно 12 и 10 микроРНК; а в усилении или подавлении инвазивности и склонности к метастазированию – 20 и 16 микроРНК.
Так как микроРНК могут иметь множество генов-мишеней, они могут участвовать в регуляции одновременно нескольких функций. Экспрессия miR-21 значительно повышена практически при всех видах опухолей и регулирует фу...
