Экспрессия микроРНК при цервикальной интраэпителиальной неоплазии и раке шейки матки

27.09.2015
832

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

В обзоре рассмотрена роль микроРНК при предраковых заболеваниях и раке шейки матки (РШМ). На сегодняшний день имеется множество исследований, в которых было показано повышение или снижение экспрессии определенных микроРНК при патологических процессах в организме, в том числе и в доброкачественных и злокачественных гиперплазиях клеток и тканей. Неопластическая трансформация тканей шейки матки от нормы к цервикальной неоплазии различной степени и РШМ сопровождается изменением профиля экспрессии более 50 микроРНК, контролирующих процессы клеточной пролиферации, апоптоза, инвазии, миграции и локального ангиогенеза. Оценка уровня экспрессии отдельных микроРНК в пораженной ткани позволяет с высокой эффективностью дифференцировать ранние стадии цервикальной неоплазии от нормы и цервикальный рак от предраковых состояний; количественное определение микроРНК в соскобах из цервикального канала или в крови может характеризовать тяжесть заболевания, переход РШМ в стадию метастазирования, агрессивное течение заболевания и плохой прогноз выживаемости. Уровень экспрессии определенных микроРНК может служить маркером эффективности терапии заболевания. Уровень экспрессии микроРНК позволяет оценивать эффективность новых лекарственных средств при лечении РШМ; синтетические молекулы на основе микроРНК открывают новые возможности таргентной терапии как предраковых, так и раковых заболеваний.

В мире ежегодно диагностируется более 500 000 случаев рака шейки матки (РШМ), которые в половине случаев заканчиваются летально [1]. В 2012 году в России было зарегистрировано 15 051 новых случаев РШМ [2]. Одной из основных причин заболевания является инфицированность высокоонкогенными типами вируса папилломы человека (ВПЧ) базальных эпителиальных клеток шейки матки, сопровождающееся репликацией вирусной ДНК и синтезом ранних вирусных онкопротеинов Е5, Е6 и Е7, способных подавить клеточную дифференцировку, нарушить нормальные процессы апоптоза и пролиферации, вызвать повреждения хромосом и инициировать гиперпластические процессы в пораженной ткани вплоть до РШМ [3, 4].

В последние годы была показана важная роль в развитии неопластической трансформации и злокачественных опухолей не транслируемых низкомолекулярных РНК – микроРНК [5]. По данным последней версии базы данных miRBase у человека выявлено 2216 зрелых молекул микроРНК, контролирующих функциональную активность более трети генов генома [6].

МикроРНК – короткие одноцепочечные молекулы длиной 20–25 нуклеотидов, осуществляющие регуляцию экспрессии генов на посттранскрипционном уровне. ДНК для микроРНК в геноме организованы или в виде отдельного генного локуса (кластера), содержащего последовательности для десятков часто функционально связанных разных микроРНК, или представлены в виде отдельного участка со своим промотором и регуляторной областью [7]. Кроме того, последовательности для микроРНК могут находиться внутри других генов, обычно в их интронных участках. Механизм регуляторного действия микроРНК осуществляется путем комплементарного узнавания специфического участка на 3’-конце матричной РНК (мРНК) и последующей ее деградации или торможения синтеза белковой молекулы [8]. Каждая микроРНК может иметь до сотен различных мРНК-мишеней, и наоборот, мРНК могут иметь сайты узнавания для множества разных микроРНК. МикроРНК участвуют в регуляции большинства фундаментальных биологических процессов развития организма: делении клеток, смене фаз клеточного цикла, апоптозе, клеточной миграции и инвазии, ангиогенезе, формировании иммунного ответа [7]. На сегодняшний день имеется множество исследований, в которых было показано повышение или снижение экспрессии определенных микроРНК при патологических процессах в организме, в том числе и в доброкачественных и злокачественных гиперплазиях клеток и тканей [9, 10].

Развитие опухолевых процессов сопровождается повышением экспрессии так называемых проонкогенных микроРНК, усиливающих пролиферативную активность клеток, способствующих их метастазированию и инвазии, активирующих локальный ангиогенез. Одновременно снижается синтез противоонкогенных микроРНК, обеспечивающих функцию апоптоза, тормозящих миграцию, инвазию и ангиогенез. В табл. 1 приведена функциональная роль различных микроРНК при неопластических изменениях в шейке матки [11, 12].

В активации клеточной пролиферации участвуют по крайней мере 8 микроРНК, подавляют пролиферацию 21 микроРНК. Аналогично в усилении или подавлении апоптоза участвуют, соответственно, 13 и 8 микроРНК; в усилении или подавлении ангиогенеза – соответственно 12 и 10 микроРНК; а в усилении или подавлении инвазивности и склонности к метастазированию – 20 и 16 микроРНК.

Так как микроРНК могут иметь множество генов-мишеней, они могут участвовать в регуляции одновременно нескольких функций. Экспрессия miR-21 значительно повышена практически при всех видах опухолей и регулирует функцию ряда генов-мишеней, участву...

Список литературы

  1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Human papillomavirus-associated cancers – United States, 2004-2008. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2012; 61: 258-61.
  2. Давыдов М.И., Аксель Е.М., ред. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. М.: Издательская группа РОНЦ; 2014: 47.
  3. Scheffner M., Werness B.A., Huibregtse J.M., Levine A.J., Howley P.M. The E6 oncoprotein encoded by human papillomavirus types 16 and 18 promotes the degradation of p53. Cell. 1990; 63(6): 1129-36.
  4. Roman A., Munger K. The papillomavirus E7 proteins. Virology. 2013; 445(1-2): 138-68.
  5. Stahlhut C., Slack F.J. MicroRNAs and the cancer phenotype: profiling, signatures and clinical implications. Genome Med. 2013; 5(12): 111.
  6. Mohr A.M., Mott J.L. Overview of microRNA biology. Semin. Liver Dis. 2015; 35(1): 3-11.
  7. Chua J.H., Armugam A., Jeyaseelan K. MicroRNAs: biogenesis, function and applications. Curr. Opin. Mol. Ther. 2009; 11(2): 189-99.
  8. Filipowicz W., Bhattacharyya S.N., Sonenberg N. Mechanisms of post-transcriptional regulation by microRNAs: are the answers in sight? Nat. Rev. Genet. 2008; 9(2): 102-14.
  9. Xu L., Qi X., Duan S., Xie Y., Ren X., Chen G.. et al. MicroRNAs: potential biomarkers for disease diagnosis. Biomed. Mater. Eng. 2014; 24(6):3917-25.
  10. Hayes J., Peruzzi P.P., Lawler S. MicroRNAs in cancer: biomarkers, functions and therapy. Trends Mol. Med. 2014; 20(8): 460-9.
  11. Gómez-Gómez Y., Organista-Nava J., Gariglio P. Deregulation of the miRNAs expression in cervical cancer: human papillomavirus implications. Biomed. Res. Int. 2013; 2013:407052.
  12. Sharma G., Dua P., Agarwal S.M. A comprehensive review of dysregulated miRNAs involved in cervical cancer. Curr. Genomics. 2014; 15(4):310-23.
  13. Liu J., Zhu H., Yang X., Ge Y., Zhang C., Qin Q. et al. MicroRNA-21 is a novel promising target in cancer radiation therapy. Tumour Biol. 2014; 35(5): 3975-9.
  14. Chen J., Wang X. MicroRNA-21 in breast cancer: diagnostic and prognostic potential. Clin. Transl. Oncol. 2014; 16(3): 225-33.
  15. Wang Y., Gao X., Wei F., Zhang X., Yu J., Zhao H. et al. Diagnostic and prognostic value of circulating miR-21 for cancer: a systematic review and meta-analysis. Gene. 2014; 533(1): 389-97.
  16. Ribeiro J., Sousa H. MicroRNAs as biomarkers of cervical cancer development: a literature review on miR-125b and miR-34a. Mol. Biol. Rep. 2014; 41(3): 1525-31.
  17. Liang J., Li Y., Daniels G., Sfanos K., De Marzo A., Wei J. et al. LEF1 targeting EMT in prostate cancer invasion is regulated by miR-34a. Mol. Cancer Res. 2015; 13(4): 681-8.
  18. Granados López A.J., López J.A.. Multistep model of cervical cancer: participation of miRNAs and coding genes. Int. J. Mol. Sci. 2014; 15(9): 15700-33.
  19. Galamb Á., Benczik M., Zinner B., Vígh E., Baghy K., Jeney C. et al. Dysregulation of microRNA expression in human cervical preneoplastic and neoplastic lesions. Pathol. Oncol. Res. 2015; 21(3): 503-8.
  20. Liang S., Tian T., Liu X., Shi H., Tang C., Yang S. et al. Microarray analysis revealed markedly differential miRNA expression profiles in cervical intraepithelial neoplasias and invasive squamous cell carcinoma. Future Oncol. 2014; 10(13): 2023-32.
  21. Gocze K., Gombos K., Kovacs K., Juhasz K., Gocze P., Kiss I. MicroRNA expressions in HPV-induced cervical dysplasia and cancer. Anticancer Res. 2015; 35(1): 523-30.
  22. Wang X., Wang H.K., Li Y., Hafner M., Banerjee N.S., Tang S. et al. MicroRNAs are biomarkers of oncogenic human papillomavirus infections. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014; 111(11): 4262-7.
  23. Liao S., Deng D., Zhang W., Hu X., Wang W., Wang H. et al. Human papillomavirus 16/18 E5 promotes cervical cancer cell proliferation, migration and invasion in vitro and accelerates tumor growth in vivo. Oncol. Rep. 2013; 29(1): 95-102.
  24. Greco D., Kivi N., Qian K., Leivonen S.K., Auvinen P., Auvinen E. Human papillomavirus 16 E5 modulates the expression of host microRNAs. PLoS One. 2011; 6(7): e21646.
  25. Wang X., Meyers C., Guo M., Zheng Z.M. Upregulation of p18Ink4c expression by oncogenic HPV E6 via p53-miR-34a pathway. Int. J. Cancer. 2011; 129(6): 1362-72.
  26. Zheng Z.-M., Wang X. Regulation of cellular miRNA expression by human papillomaviruses. Biochim. Biophys. Acta. 2011; 1809(11-12): 668-77.
  27. Martinez I., Gardiner A.S., Board K.F., Monzon F.A., Edwards R.P., Khan S.A. Human papillomavirus type 16 reduces the expression of microRNA-218 in cervical carcinoma cells. Oncogene. 2008; 27(18): 2575-82.
  28. Wang W.T., Zhao Y.N., Yan J.X., Weng M.Y., Wang Y., Chen Y.Q., Hong S.J. Differentially expressed microRNAs in the serum of cervical squamous cell carcinoma patients before and after surgery. J. Hematol. Oncol. 2014; 7(1): 6.
  29. Summerer I., Niyazi M., Unger K., Pitea A., Zangen V., Hess J. et al. Changes in circulating microRNAs after radiochemotherapy in head and neck cancer patients. Radiat. Oncol. 2013; 8: 296.
  30. Yu J., Wang Y., Dong R., Huang X., Ding S., Qiu H. Circulating microRNA-218 was reduced in cervical cancer and correlated with tumor invasion. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2012; 138(4): 671-4.
  31. Zhao S., Yao D., Chen J., Ding N. Circulating miRNA-20a and miRNA-203 for screening lymph node metastasis in early stage cervical cancer. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2013; 17(8): 631-6.
  32. Chen J., Yao D., Li Y., Chen H., He C.., Ding N. et al. Serum microRNA expression levels can predict lymph node metastasis in patients with early-stage cervical squamous cell carcinoma. Int. J. Mol. Med. 2013; 32(3): 557-67.
  33. Shen S.N., Wang L.F., Jia Y.F., Hao Y.Q., Zhang L., Wang H. Upregulation of microRNA-224 is associated with aggressive progression and poor prognosis in human cervical cancer. Diagn. Pathol. 2013; 8: 69.
  34. Wang Q., Qin J., Chen A., Zhou J., Liu J., Cheng J. et al. Downregulation of microRNA-145 is associated with aggressive progression and poor prognosis in human cervical cancer. Tumour Biol. 2015; 36(5): 3703-8.
  35. Yuan W., Xiaoyun H., Haifeng Q., Jing L., Weixu H., Ruofan D. et al. MicroRNA-218 enhances the radiosensitivity of human cervical cancer via promoting radiation induced apoptosis. Int. J. Med. Sci. 2014; 11(7): 691-6.
  36. Li J., Ping Z., Ning H. MiR-218 impairs tumor growth and increases chemo-sensitivity to cisplatin in cervical cancer. Int. J. Mol. Sci. 2012; 13(12): 16053-64.
  37. Chen Y., Ke G., Han D., Liang S., Yang G., Wu X. MicroRNA-181a enhances the chemoresistance of human cervical squamous cell carcinoma to cisplatin by targeting PRKCD. Exp. Cell Res. 2014; 320(1): 12-20.
  38. Bader A.G. MiR-34 – a microRNA replacement therapy is headed to the clinic. Front. Genet. 2012; 3: 120.
  39. Trang P., Medina P.P., Wiggins J.F., Ruffino L., Kelnar K., Omotola M. et al. Regression of murine lung tumors by the let-7 microRNA. Oncogene. 2010; 29(11): 1580-7.
  40. van Rooij E., Kauppinen S. Development of microRNA therapeutics is coming of age. EMBO Mol. Med. 2014; 6(7): 851-64.

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторах:
Файзуллин Леонид Закиевич, д.б.н., научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, России, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-22-92. E-mail: l_faizullin@oparina4.ru
Карнаухов Виталий Николаевич, м.н.с. лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, России, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
Мзарелуа Гуранда Мерабовна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, России, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-14-03. E-mail: mzareluag@mail.ru
Чернова Виктория Федоровна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, России, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 633-15-00. E-mail: cernovav@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь