Экспрессия рецепторов к половым стероидным гормонам и клеточная пролиферация при разных формах гиперплазии эндометрия. Влияние внутриматочной левонергестрел-рилизинг-системы

01.09.2011
1387

ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Цель исследования. Определить возможные механизмы реализации лечебного эффекта внутриматочного контрацептива с левоноргестрелом (ЛНГ-ВМС) при различных формах гиперплазии эндометрия (ГЭ) на основе изучения экспрессии рецепторов к половым стероидам и пролиферативной активности клеток эндометрия.
Материал и методы исследования. Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 112 женщин в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст − 40,80±7,02 года) с различными формами ГЭ. В качестве терапии ГЭ всем пациенткам на 4–7-й день менструального цикла вводили ВМС «Мирена». Иммуногистохимическому анализу были подвергнуты 82 образца ткани эндометрия. Установлено, что ЛНГ-ВМС оказывает одинаковый эффект на экспрессию эстрогеновых рецепторов α (ER-α) в железах и строме при простой ГЭ (ПГЭ) и более выраженное влияние в строме при сложной (СГЭ) и атипической (АГЭ), в то время как воздействие на экспрессию прогестероновых рецепторов (PR) более значительное в строме и железах при ПГЭ и СГЭ, менее выражено при АГЭ. Локальное воздействие ЛНГ сопровождается уменьшением пролиферативной активности (достоверное снижение экспрессии PCNA и Ki-67), наиболее выраженное при ПГЭ и СГЭ в сравнении с АГЭ. Независимо от формы ГЭ менее выраженное влияние ЛНГ-ВМС оказывает на стромальный компонент эндометрия, чем на железистый.

Несмотря на значительные успехи в изучении этиологии и патогенеза гиперплазии эндометрия (ГЭ),
многие вопросы лечения и профилактики этой патологии в настоящее время еще далеки от окончательного решения. Высокая частота рецидивирования ГЭ диктует необходимость совершенствования тактики ведения больных и оптимизации принципов применения гормонотерапии. Чувствительность к гормональным воздействиям во многом зависит от рецепторного фенотипа эндометрия [5, 9, 28]. В настоящее время выделяют два типа ER – ER-α и ER-ß, и 2 изоформы PR – PR−A и PR−B. ER и PR выявляются как в эпителиальных, так и в стромальных клетках эндометрия. В течение нормального менструального цикла их содержание претерпевает закономерные колебания: уровень ER значительно повышается в позднюю фазу пролиферации, достигает пика в середине цикла
и постепенно снижается на протяжении секреторной фазы, уровень PR становится максимальным в раннюю фазу секреции.

Концентрация ER и PR варьирует не только в зависимости от фазы менструального цикла, но и от наличия патологического процесса в слизистой оболочке матки, хотя данные литературы о содержании рецепторов к половым стероидным гормонам при ГЭ крайне разноречивы. Многие авторы отмечают наличие взаимосвязи с формой ГЭ, указывая на высокое содержание ER при простой ГЭ (ПГЭ), уменьшение при сложной (СГЭ), особенно при атипической (АГЭ) [1, 9, 17]. Подобная закономерность прослеживается и в отношении PR [2, 13]. Наряду с этим в ряде других исследований не выявлено значительных изменений рецепторного фенотипа эндометрия при ГЭ и зависиости экспрессии рецепторов от ее формы [23, 26].

Существует точка зрения, что различная экспрессия рецепторов половых стероидов в гиперплазированном эндометрии ассоциируется с разной ответной реакцией на терапию прогестагенами, которые подобно натуральному прогестерону нейтрализуют влияние эстрогенов путем уменьшения содержания PR и ER. Высокая экспрессия половых стероидных гормонов рассматривается как прогностический фактор адекватной реакции на воздействие экзогенных гормонов [10]. Снижение экспрессии сопряжено с нарушением сигнальных путей, регулирующих
действие половых стероидов, и часто сочетается с возрастанием экспрессии факторов роста. Это,
вероятно, свидетельствует о формировании автономии клетки и, соответственно, возникновении
резистентности к проводимой терапии прогестагенами. Различные виды прогестагенов и схемы
их назначения в разной степени ингибируют как экспрессию PR и ER в железах и строме эндометрия, так и пролиферативную активность [32]. Хотя на культуре клеток, негативных по PR и ER, показано, что подавление пролиферации эндометрия может осуществляться и за счет механизмов, непосредственно не контролируемых геномом.

В качестве одной из основных причин развития пролиферативных заболеваний эндо- и миометрия рассматривается дисбаланс процессов пролиферации и апоптоза. Вместе с тем данные литературы относительно уровня экспрессии маркеров пролиферации Ki-67 и PCNA в железистом и стромальном компонентах эндометрия при ГЭ достаточно противоречивы. Так, в одних исследованиях выявлено увеличение экспрессии маркеров пролиферации в гиперплазированном эндометрии [4, 6], особенно при АГЭ и РЭ [14], в других получены данные о низкой экспрессии Ki-67 и PCNA по сравнению с пролиферативным эндометрием [16] и отсутствии существенных различий при разных формах ГЭ [8, 12, 18].

Механизмы лечебного воздействия КОК, прогестагенов, аГнРГ на эутопический и эктопический эндометрий опосредуются снижением пролиферативной активности и активацией апоптоза [15]. Подобный эффект наблюдается и при использовании внутриматочной системы с левоноргестрелом (ЛНГ) с целью контрацепции, лечения эндометриоза и для защиты эндометрия при проведении ЗГТ. В последние годы этот вид гормонального воздействия с успехом используется для лечения ГЭ, поскольку он является эффективным за счет специфичности действия, обладает обратимым эффектом, минимизирует системные нежелательные воздействия и отличается экономичностью. Однако молекулярные механизмы действия внутриматочного контрацептива с ЛНГ (ЛНГ-ВМС) продолжают исследоваться, недостаточно изученными остаются вопросы влияния ЛНГ-ВМС на маркеры пролиферации и модуляцию экспрессии рецепторов при различных формах ГЭ. Это послужило основанием для проведения излагаемого научного исследования, цель которого заключалась в определении возможных механизмов реализации лечебного эффекта ЛНГ-ВМС при различных формах ГЭ на основе изучения экспрессии рецепторов к половым стероидам и пролиферативной активности клеток эндометрия. ‡

Материал и методы исследования

В основу работы положены результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 112 женщин в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст − 40,80±7,02 года) с различными формами
ГЭ. Показаниями к проведению внутриматочных вмешательств являлись маточные кровотечения различного характера, а также подозрения на патологию эндометрия по данным эхографии или гистеросальпингографии. Более половины больных − 70 (62,5%) находились в репродуктивном возрасте, в том числе 26 (23,2%) − в позднем репродуктивном, остальные 42 (37,5%) − в пременопаузе. У 70 (62,5%) больных диагностирована ПГЭ, у 25 (22,3%) − СГЭ и у 17 (15,2%) – АГЭ. У 60,7% больных, несмотря на проведение традиционной гормонотерапии (прогестагенами, КОК, аГнРГ), ГЭ носила рецидивирующий характер, среднее число ранее произведенных диагностических выскабливаний составило 4,1±0,21.

В качестве терапии ГЭ всем пациенткам на 4–7-й день менструального цикла вводили ВМС «Мирена»
(«Лейрас Фармасьютикалс», Финляндия), содержащую 52 мг ЛНГ, средняя скорость выделения которого составляет 14 мкг/сут [31]. После 6-месячного этапа локального воздействия ЛНГ осуществлялся морфологический контроль состояния эндометрия. При рецидивирующей ПГЭ и СГЭ, а также при АГЭ производились гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки и цервикального канала, при ПГЭ – вакуум-аспирация эндометрия атравматическими кюретками «Pipelle de Cornier» (Франция).

Иммуногистохимическому анализу были подвергнуты 82 образца ткани эндометрия: 72 получены
от больных с различными формами ГЭ (36 до и 36 после лечения) и 10 – от здоровых женщин, обратившихся для подбора контрацепции, которым в среднюю фазу пролиферации была произведена биопсия эндометрия. Перед проведением иммуногистохимического исследования материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина в течение 24 ч и заливали в парафин. Депарафинированные срезы ткани эндометрия помещали на высокоадгезивные предметные стекла, использовали моноклональные антитела (Daco Cytomation, Дания) к рецепторам эстрогенов (ER-α) (1:35) и прогестерона (PR) (1:50), к ядерному антигену пролиферирующих клеток PCNA (1:200)
и Ki-67 (1:40). Для восстановления антигенной активности срезы подвергали обработке 0,01 М-цитратным буфером с рН 6,0 в течение 15 мин в мини-автоклаве «2001 Retriever» (Pick Cell). Затем срезы инкубировали с 0,3%-ным пероксидом водорода для блокирования эндогенной активности пероксидазы, обрабатывали нормальной козьей сывороткой для снижения неспецифического связывания и инкубировали со специфическими первичными антителами при 40°С в течение 12 ч. Для инкубации использовали иммуностейнер «Envision +» (Daco Cytomation, Дания). После проведения иммуногистохимической реакции срезы окрашивали гематоксилином и заключали в синтетическую среду «Shandonmount TM» (CША).

Результаты специфического иммуногистохимического исследования идентифицировали с помощью
окрашивания ядер или цитоплазмы клеток и плазматической мембраны. Во всех случаях для исключения неспецифического окрашивания использовали «негативный контроль» (мышиный и кроличий) фирмы «Daco Cytomation» (Дания) в условиях, аналогичных проведению реакции с антителами (ER-α, PR, PCNA, Ki-67). Результаты реакции с антигенами ER-α, PR, PCNA, Ki-67, имеющими ядерную локализацию, оценивали с помощью автоматизированного количественного анализа, измерения площади, занятой положительно окрашенными ядрами.

Для углубленного изучения полученных цифровых результатов применялись методы вариационной
статистики в модификации алгоритмов пакета прикладных математических программ «Statistica. 6,0».
Определяли значимость (достоверность) различий сопоставляемых средних величин по параметрическому критерию Стьюдента (t) и непараметрическим критериям Вилкоксона, Манна–Уитни для несвязанных совокупностей. Результаты представлены в виде M±m, различия считались достоверными при p≤0,05. Корреляционный анализ проводился по обычной схеме, вычислялись коэффициенты парной корреляции (r, р≤0,05). Для оценки достоверности межгрупповых различий был также использован критерий хи-квадрат (χ2; p≤0,05).

Результаты исследования и обсуждение

Экспрессия ER и PR

Согласно полученным результатам иммуногистохимического анализа, наиболее высокий уровень экспрессии ER-α отмечался в железах и строме при АГЭ (p<0,05), а максимальный уровень PR – в клетках желез и стромы у больных с ПГЭ по сравнению с другими формами ГЭ (р<0,05; рис. 1, см. на вклейке). Независимо от формы ГЭ более низкая экспрессия ER-α выявлена в стромальных клетках эндометрия по сравнению с железистыми. Как видно из данных, представленных на рис 3 и 4 (см. на вклейке), аналогичная тенденция наблюдалась и в отношении экспрессии PR. Соотношение стероидных рецепторов ER/PR в железах при АГЭ составило 1,18 и значительно превышало аналогичные показатели при ПГЭ и СГЭ (0,77 и 0,72) (р<0,05). Соотношение ER/PR в клетках стромы существенно не различалось и составило 0,62; 0,83 и 0,88 при ПГЭ, СГЭ и АГЭ соответственно (р>0,05; см. рис. 1 на вклейке).

В ходе исследования установлено, что 6-месячное воздействие ЛНГ при всех формах ГЭ влечет выраженное снижение экспрессии ER-α и, особенно PR, как в железах, так и в строме эндометрия по сравнению с исходными показателями. На это указывало уменьшение иммуноокрашивания клеток, связавших соответствующие антитела (рис. 2, см. на вклейке). Удалось показать, что степень снижения экспрессии половых стероидных гормонов находится в обратной зависимости от тяжести ГЭ. Данные, представленные на рис. 1 и 2 ( см. на вклейке), свидетельствуют о том, что наибольший эффект от проведенной терапии, проявляющийся практически полной блокадой ER-α, определялся среди больных ПГЭ. При СГЭ и особенно АГЭ экспрессия объективно сохранялась, хотя и на более низких уровнях. Немаловажно, что при ПГЭ наблюдался сопоставимый эффект на экспрессию ER-α как в железах, так и строме эндометрия, при остальных формах ГЭ динамика была схожей, однако со значительно более выраженным воздействием на уровень ER-α в строме эндометрия. Так, экспрессия ER-α в стромальном компоненте эндометрия при СГЭ снизилась на 71,5%, при АГЭ – на 57,6%, в железистом – лишь на 19,9 и 29,9% (рис. 3, см. на вклейке).

Подобная закономерность прослеживалась и в отношении PR. Под локальным влиянием ЛНГ при ПГЭ
и СГЭ экспрессия PR в железах не выявлялась, а в строме была на крайне низких уровнях (4,1 и 2,5%).
При АГЭ влияние на PR было менее выраженным: уровень экспрессии PR после лечения в железах составил 20%, в строме – 22,7%. Также было установлено, что воздействие ЛНГ-ВМС на экспрессию PR более значительно в железах эндометрия, чем в строме.

После проведенной терапии изменилось соотношение стероидных рецепторов ER/PR, которое
в железах при ПГЭ снизилось примерно в 2 раза (до средних значений 0,36), при СГЭ достоверно
не изменилось (0,72 и 0,65), при АГЭ повысилось с 1,18 до 1,9 (р<0,05) и существенно превысило
соответствующие показатели при простой и сложной ГЭ. Соотношение ER/PR в строме при ПГЭ
и АГЭ достоверно снизилось до значений 0,36 и 0,65 (p<0,05), при СГЭ такой закономерности выявить
не удалось.

Экспрессия PCNA и Ki-67

Исходная оценка экспрессии маркеров пролиферации PCNA и Ki-67 свидетельствует о том, что ее
уровень как в железах, так и в строме был более низким при ГЭ, чем в неизмененном эндометрии стадии пролиферации. Независимо от формы ГЭ наиболее высокая экспрессия PCNA и Ki-67 отмечена в железах эндометрия, чем в строме (p<0,05) (см. таблицу). Данные, представленные в этой таблице, указывают на то, что достоверных различий по маркерам пролиферации в зависимости от формы ГЭ выявить не удалось.

Таблица. Экспрессия PCNA и Ki-67 при различных формах ГЭ.

Шестимесячное воздействие ЛНГ сопровождается снижением пролиферативной активности железистых и особенно стромальных клеток эндометрия, что подтвердилось доказанным уменьшением экспрессии Ki-67 и PCNА (р<0,05). Установлено, что внутриматочное влияние ЛНГ на пролиферацию эндометрия определяется формой ГЭ. Так, под воздействием терапии экспрессия PCNА при ПГЭ и СГЭ понизилась примерно в 2,7 раза, при АГЭ – только в 1,5 и к концу курса терапии почти в 2 раза превысила аналогичные показатели у больных с ГЭ без клеточной атипии (рис. 4, см. на вклейке).

Морфологическое исследование

Оценка эффективности использования ЛНГ-ВМС в лечении ГЭ основывалась на результатах морфологического исследования образцов ткани эндометрия. Установлено, что после 6 месяцев применения ЛНГ-ВМС у 94,5% больных морфологическая картина соответствовала известным представлениям о гормонально измененной слизистой оболочке тела матки. Вместе с тем у 4,6% пациенток участки ГЭ сохранялись, в 0,9% случаев после экспульсии ЛНГ-ВМС эндометрий соответствовал стадии пролиферации. После 2-го этапа лечения ЛНГ-ВМС длительностью 12 мес ни в одном образце ткани признаков ГЭ определено не было. Можно полагать, что в ряде случаев оправданно проведение более длительного курса терапии.

После 6-месячного применения ЛНГ-ВМС получен сопоставимый лечебный эффект у больных репродуктивного и пременопаузального возраста: признаков ГЭ не было выявлено у 94,5 и 95,2% соответственно. Создается впечатление, что эффективность терапии определяется не возрастом больных, а наличием признаков клеточной атипии в железистом компоненте эндометрия. На это указывают следующие результаты: при ПГЭ и СГЭ полный морфологический эффект был достигнут практически у всех больных, при АГЭ − лишь в 76,5% случаев.

Гормонорецепторные взаимодействия во многом обусловливают эффекты действия половых стероидных гормонов, пролиферативную активность железистого эпителия и стромальных клеток эндометрия. Представления о содержании половых стероидных гормонов при ГЭ весьма неоднозначны, что, вероятно, связано с различными методологическими подходами к оценке рецепторного фенотипа эндометрия, с разной представительностью выборок обследованных больных, включающих вариации возраста, численность групп и различие форм ГЭ. Результаты, полученные в ходе проведенного исследования, в котором оценивались образцы ткани эндометрия разных форм ГЭ, указывают на то, что наиболее высокий уровень экспрессии ER-α отмечен в железах и строме при АГЭ, а максимальный уровень PR – при ПГЭ. Эти различия наиболее ярко прослеживались при анализе соотношения ER/PR в железах эндометрия, которое при АГЭ примерно в 1,5 раза превышало аналогичные показатели при ПГЭ и СГЭ. Полученные данные не согласуются с результатами других авторов, указавших на высокое содержание ER при ПГЭ, их уменьшение при СГЭ и особенно при АГЭ [1, 9, 17], но совпадают с данными в отношении экспрессии PR [3, 13]. Иммуногистохимический анализ дал возможность оценить экспрессию ER-α и PR в различных компонентах эндометрия. Независимо от формы ГЭ более низкая экспрессия обоих типов рецепторов выявлена в стромальных клетках эндометрия по сравнению с железистыми.

Исследование показало, что применение ЛНГ-ВМС при ГЭ вызывает выраженное снижение экспрессии
ER-α и особенно PR как в железах, так и в строме эндометрия, а степень снижения экспрессии половых
стероидных гормонов находится в обратной зависимости от тяжести ГЭ. Эта точка зрения полностью
согласуется с результатами работы Н. Utsunomiya и соавт. Авторы сообщают о наибольшем эффекте
лечения при ПГЭ и СГЭ, когда до введения ЛНГ-ВМС наблюдалась значительно более высокая экспрессия PR и более низкая экспрессия ER, чем при АГЭ [30].

Результаты оценки соотношения ER/PR в динамике при различных типах ГЭ дают основание предполагать, что меньшая эффективность ЛНГ-ВМС при АГЭ обусловлена не только исходно более низкой экспрессией PR, но и нарушением механизмов регуляции ER-α и PR, которые возникают в результате изменения эпителиально-стромальных взаимодействий. Это вызывает уверенность в правильности вывода о том, что экспрессию ER и PR можно считать реальным предиктором эффективности ЛНГ-ВМС при ГЭ, поскольку лечебное воздействие ЛНГ при всех формах ГЭ опосредуется уменьшением количества рецепторов стероидных гормонов,как в железах, так и в строме эндометрия. Существенно, что полученные результаты и обобщения во многом соотносятся
с точкой зрения Е. Akesson и соавт. [10]. Было показано, что снижение экспрессии ER-α и PR в нашем
исследовании находится в обратной зависимости от тяжести ГЭ. Эта позиция согласуется с данными
научной литературы, в частности с точкой зрения И.В. Станоевич, а также А.В. Vereide и соавт. [7, 32]
Однако результаты исследования Masuzawa и соавт. [24] не позволяют говорить о значимости прогностической роли исходной экспрессии стероидных рецепторов в эндометрии в отношении эффективности терапии пероральными гестагенами. Впрочем, это вполне может еще раз указывать на преимущества внутриматочного воздействия [10, 24, 31].

Надо отметить, что некоторые авторы, в частности Н.С. Nyholm и соавт., пытались проследить зависимость между уровнем экспрессии PR в гиперплазированном эндометрии до лечения и эффективностью воздействия прогестагенов [25]. Ими было высказано предположение, что большее содержание PR в эндометрии ассоциируется с большим количеством прогестерона или прогестагена, который связывается с ними, обеспечивая значительный лечебный эффект. Эта точка зрения согласуется с результатами проведенного нами иммуногистохимического исследования, которое показало, что наибольший эффект от лечения был получен при ПГЭ и СГЭ, при которых до введения ЛНГ-ВМС наблюдалась более высокая экспрессия PR и более низкая экспрессия ER по сравнению с АГЭ. Об этом убедительно свидетельствует и разница в соотношении ER/PR в железах, о чем говорилось выше.

Согласно результатам, полученным в ходе исследования, более низкие уровни маркеров пролиферации
PCNA и Ki-67 были определены в образцах гиперплазированного эндометрия по сравнению с эндометрием стадии пролиферации. Подобные результаты описывают ряд других авторов [19, 25, 27]. Хотя, как это уже было отмечено, имеются работы, в которых не было установлено значительных различий между маркерами пролиферации при ГЭ и эндометрия стадии пролиферации [9, 21, 22, 24]. Впрочем, известны сообщения о высокой экспрессии маркеров пролиферации при ГЭ [4]. По мнению Y. Yokoyama и соавт., высокая экспрессия PCNA и Ki-67 при ГЭ является неблагоприятным прогностическим фактором и может свидетельствовать о начале неопластической трансформации [33]. Схожие результаты приведены в ряде ранее опубликованных работ [11, 29], равно как и противоположные данные [20]. В результате выполненной нами работы достоверной зависимости уровня экспрессии от формы ГЭ установить не удалось, хотя по мере нарастания тяжести структурных изменений наблюдалась тенденция к некоторому повышению клеточной пролиферации. Под локальным воздействием ЛНГ отмечено выраженное снижение пролиферативной активности, взаимосвязанное
с формой ГЭ. Хотелось бы еще раз отразить тот факт, что при ПГЭ и СГЭ экспрессия PCNА понизилась
более, чем в 2,5 раза, при АГЭ – только в 1,5 и к концу курса терапии почти в 2,0 раза превысила аналогичные показатели у больных с ГЭ без клеточной атипии. Менее выраженное подавление пролиферативной активности эндометрия под влиянием ЛНГ-ВМС при АГЭ, видимо, может быть одной из причин меньшей эффективности терапии. По всей видимости, у этого контингента больных период воздействия ЛНГ-ВМС должен быть более длительным или терапия должна быть комбинированной.

Таким образом, на основе изучения экспрессии половых стероидных гормонов и маркеров пролиферации (PCNA и Ki-67) нами были получены новые данные о механизмах лечебного воздействия ЛНГ-ВМС и научные доказательства различной эффективности терапии при ПГЭ и СГЭ по отношению к АГЭ, что можно расценивать как новый взгляд на изучаемую проблему.

Лечебное воздействие ЛНГ при всех формах ГЭ опосредуется уменьшением экспрессии ER-α и PR
как в железах, так и в строме эндометрия. При этом степень ее снижения находится в обратной зависимости от тяжести ГЭ: при ПГЭ наблюдается практически полная блокада ER-α и PR, при СГЭ эта закономерность прослеживается только в отношении PR, при АГЭ экспрессия обоих видов стероидных рецепторов снижается в значительно меньшей степени.

Внутриматочное воздействие ЛНГ сопровождается уменьшением пролиферативной активности железистых и особенно стромальных клеток эндометрия, об этом свидетельствует уровень экспрессии маркеров пролиферации Ki-67 и PCNA, который при простой и сложной ГЭ понижается приблизительно
в 2,5 раза, при атипической – только в 1,5 и к концу курса терапии почти в 2 раза достоверно превышает аналогичные показатели в группе больных ПГЭ и СГЭ (р<0,05).

В целом результаты, полученные в ходе настоящего исследования, позволяют считать научно обоснованным внутриматочное применение ЛНГ в качестве высокоэффективного средства лечения ПГЭ и СГЭ и альтернативного – при лечении АГЭ у женщин репродуктивного возраста, заинтересованных в беременности.

Список литературы

1. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. – М.: Наука, 2000.
2. Бохман Я.В., Арсенова Л.В., Никонов А.А. Гормональное лечение больных атипической гиперплазией эндометрия // Гормонотерапия рака эндометрия. – СПб.: Гиппократ, 1992. – С. 50–57.
3. Каппушева Л.М. Гистероскопия в диагностике и лечении внутриматочной патологии : Дис. … д-ра мед. наук. − М., 2001.
4. Макаров О.В., Сергеев П.В., Карева Е.Н. Гиперпластические процессы эндометрия: диагностика и лечение с учетом рецепторного профиля эндометрия // Акуш. и гин. – 2003. − № 3. – С. 32–36.
5. Новые подходы к лечению гинекологического рака /Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров В.Л. и др. – СПб.:Гиппократ, 1993.
6. Озерская И.А., Белоусов М.А., Щеглова Е.А. Эхографические и морфологические корреляции гиперпластических процессов эндометрия // Ультразвук. и функц. диагн. – 2002. − № 1. – С. 45–50.
7. Станоевич И.В. Дифференцированный подход к диагностике и лечению гиперплазии эндометрия у женщин позднего репродуктивного и перименопаузального возраста: Дис. … канд. мед. наук. – М., 2007.
8. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение): Дис. д-ра мед. наук. – М., 1999.
9. Чернуха Г.Е., Кангельдиева А.А., Слукина Т.В. Особенности гормональных взаимоотношений при различных вариантах гиперплазии эндометрия //Пробл. репрод. – 2002. – № 5. – С. 36–40.
10. Akesson E., Gallos I.D., Ganesan R. et al. Prognostic significance of estrogen and progesterone receptor expression in LNGIUS (Mirena) treatment of endometrial hyperplasia: an immunohistochemical study // Acta Obstetricia et Gynecol. Scand. – 2010. – Vol. 89. – P. 393–398.
11. Ambros R.A. Simple hyperplasia of the endometrium: an evaluation of proliferative activity by Ki-67 immunostaining //Int. J. Gynecol. Pathol. – 2000. – Vol. 19, № 3. – P. 206–211.
12. Borgfeldt C., Andolf E. Transvaginal sonographic ovarian findings in a random sample of women 25-40 years old // Ultrasound Obstet. Gynecol. − 1999. – Vol. 13. – P. 345−350.
13. Chen Y.P., Shen M., Chen C. et al. Study on expression of PCNA and estrogen, progesterone receptors in endometrial carcinoma // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. – 2001. – Vol. 26, № 2. – P. 123–125.
14. ESHRE Capri Workshop Group. Intrauterine devices and intrauterine systems // Hum. Reprod. Update. – 2008. − Vol. 14, № 3. − P. 197–208.
15. Gomez M.K.O., Rosa-e-Silva J.C., Garcia S.B. et al. Effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system on cell proliferation, Fas expression and steroid receptors in endometriosis lesions and normal endometrium // Hum. Reprod. – 2009. – Vol. 24, № 11. – P. 2736–2745.
16. Gorchev G., Milkov V., Popov I. et al. The formulation of the current management of patients with atypical hyperplasia //Akush. Ginekol. (Sofiia). – 1993. – Vol. 32, № 3. – P. 30–31.
17. Gupta J.K., Chien P.F. Ulrasonographic endometrial thickness for diagnosing endometrial pathology in women with postmenopausal bleeding: a meta-analysis // Acta Obstet. Gynecol. Scand. – 2002. − Vol. 81, № 9. – P. 799–816.
18. Hurskainen R., Teperi J. Clinical out and cost with the levonorgestrel-releasing intrauterine system or hysterectomy for treatment of menorrhagia: randomized trial 5-year follow-up //J.A.M.A. − 2004. – Vol. 291, № 12. – P. 1456−1463.
19. Inoue M. Current molecular aspects of the carcinogenesis of the uterine endometrium // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2001. − Vol. 11, № 5. − P. 339–48.
20. Ioffe O.B., Papadimitriou J.C., Drachenberg C.B. Correlation of proliferation indices, apoptosis, and related oncogene expression (bcl-2 and c-erbB-2) and p53 in proliferative, hyperplastic, and malignant endometrium // Hum. Pathol. – 1998. – Vol. 29, № 10. – P. 1150–1159.
21. Lax S.F., Pizer E.S., Ronnett B.M. et al. Clear cell carcinoma of the endometrium is characterized by a distinctive profile of p53, Ki-67, estrogen, and progesterone receptor expression // Hum. Pathol. – 1998. – Vol. 29, № 6. – P. 551–558.
22. Lax S.F. Molecular genetic pathways in various types of endometrial carcinoma: from a phenotypical to a molecularbased classification // Virchows Arch. – 2004. − Vol. 444, № 3. − P. 213‒223.
23. Maruo T., Matsuo H. et al. Effects of the progesterone on uterine leiomyoma gtowth and apoptosis // Steroids. − 2000. – Vol. 65. – P. 585–592.
24. Masuzawa H., Badokhon N.H., Nakayama K. et al. Failure of down-regulation of estrogen receptors and progesterone receptors after medroxyprogesterone acetate administration for endometrial hyperplasias // Cancer. – 1994. – Vol. 74, № 8. –P. 2321–2328.
25. Nyholm H.C., Nielsen A.L., Ottesen B. Expression of epidermal growth factor receptors in human endometrial carcinoma // Int. J. Gynecol. Pathol. – 1993. – Vol. 12, № 3. – P. 241–245.
26. Pakarinen P., Lähteenmäki P., Rutanen E.M. The effect of intrauterine and oral levonorgestrel administration on serum concentrations of sex hormone-binding globulin, insulin and insulin-like growth factor binding protein-1 // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. – 1999. – Vol. 78, № 5. – P. 423–428.
27. Randall T.C., Kurman R.G. et al. Progestin treatment of atypical hyperplasia and well-differentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40 // Obstet. and Gynecol. – 1997. − Vol. 90, № 3. − P. 434–440.
28. Refn H., Kjaer A. et al. Clinical and hormonal effects of two contraceptives: correlation to serum concentrations of levonorgestrel and gestodene // Contraception. – 1990. – Vol. 41, № 3 – P. 259–269.
29. Uchikawa J., Shiozawa T., Shih H.C. et al. Expression of steroid receptor coactivators and corepressors in human endometrial hyperplasia and carcinoma with relevance to steroid receptors and Ki-67 expression // Cancer. – 2003. – Vol. 98, № 10. – P. 2207–2213.
30. Utsunomiya H., Suzuki T., Ito K. et al. The correlation between the response to progestogen treatment and the expression of progesterone receptor B and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in human endometrial carcinoma // Clin. Endocrinol. (Oxford). – 2003. – Vol. 58, № 6. – P. 696–703.
31. Varma R., Soneja H., Bhatia K. et al. The efectiveness of a levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) in the treatment of endometrial hyperplasia–a long-term follow-up study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2008. – Vol. 139. – P. 169–175.
32. Vereide A.B., Kaino T., Sager G. et al. Effect of levonorgestrel IUD and oral medroxyprogesterone acetate on glandular and stromal progesterone receptors (PRA and PRB), and estrogen receptors (ER-alpha and ER-beta) in human endometrial hyperplasia //Gynecol. Oncol. – 2006. – Vol. 101, № 2. – P. 214–223.
33. Yokoyama Y., Charnock-Jones D.S., Licence D. et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF)-D and its receptor, VEGF receptor 3, as a prognostic factor in endometrial carcinoma // Clin. Cancer Res. – 2003. – Vol. 9, № 4. – 1361–1369.

Об авторах / Для корреспонденции

Чернуха Галина Евгеньевна, д-р мед. наук, проф., руководитель 4-го гинекологического отд-ния ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
Телефон: 8 (495) 438-85-40
E-mail: c-galina1@yandex.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь