Акушерство и Гинекология №6 / 2011
Экспрессия рецепторов к половым стероидным гормонам и клеточная пролиферация при разных формах гиперплазии эндометрия. Влияние внутриматочной левонергестрел-рилизинг-системы
ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ, Москва
Цель исследования. Определить возможные механизмы реализации лечебного эффекта внутриматочного контрацептива с левоноргестрелом (ЛНГ-ВМС) при различных формах гиперплазии эндометрия (ГЭ) на основе изучения экспрессии рецепторов к половым стероидам и пролиферативной активности клеток эндометрия.
Материал и методы исследования. Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 112 женщин в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст − 40,80±7,02 года) с различными формами ГЭ. В качестве терапии ГЭ всем пациенткам на 4–7-й день менструального цикла вводили ВМС «Мирена». Иммуногистохимическому анализу были подвергнуты 82 образца ткани эндометрия. Установлено, что ЛНГ-ВМС оказывает одинаковый эффект на экспрессию эстрогеновых рецепторов α (ER-α) в железах и строме при простой ГЭ (ПГЭ) и более выраженное влияние в строме при сложной (СГЭ) и атипической (АГЭ), в то время как воздействие на экспрессию прогестероновых рецепторов (PR) более значительное в строме и железах при ПГЭ и СГЭ, менее выражено при АГЭ. Локальное воздействие ЛНГ сопровождается уменьшением пролиферативной активности (достоверное снижение экспрессии PCNA и Ki-67), наиболее выраженное при ПГЭ и СГЭ в сравнении с АГЭ. Независимо от формы ГЭ менее выраженное влияние ЛНГ-ВМС оказывает на стромальный компонент эндометрия, чем на железистый.
Несмотря на значительные успехи в изучении этиологии и патогенеза гиперплазии эндометрия (ГЭ),
многие вопросы лечения и профилактики этой патологии в настоящее время еще далеки от окончательного решения. Высокая частота рецидивирования ГЭ диктует необходимость совершенствования тактики ведения больных и оптимизации принципов применения гормонотерапии. Чувствительность к гормональным воздействиям во многом зависит от рецепторного фенотипа эндометрия [5, 9, 28]. В настоящее время выделяют два типа ER – ER-α и ER-ß, и 2 изоформы PR – PR−A и PR−B. ER и PR выявляются как в эпителиальных, так и в стромальных клетках эндометрия. В течение нормального менструального цикла их содержание претерпевает закономерные колебания: уровень ER значительно повышается в позднюю фазу пролиферации, достигает пика в середине цикла
и постепенно снижается на протяжении секреторной фазы, уровень PR становится максимальным в раннюю фазу секреции.
Концентрация ER и PR варьирует не только в зависимости от фазы менструального цикла, но и от наличия патологического процесса в слизистой оболочке матки, хотя данные литературы о содержании рецепторов к половым стероидным гормонам при ГЭ крайне разноречивы. Многие авторы отмечают наличие взаимосвязи с формой ГЭ, указывая на высокое содержание ER при простой ГЭ (ПГЭ), уменьшение при сложной (СГЭ), особенно при атипической (АГЭ) [1, 9, 17]. Подобная закономерность прослеживается и в отношении PR [2, 13]. Наряду с этим в ряде других исследований не выявлено значительных изменений рецепторного фенотипа эндометрия при ГЭ и зависиости экспрессии рецепторов от ее формы [23, 26].
Существует точка зрения, что различная экспрессия рецепторов половых стероидов в гиперплазированном эндометрии ассоциируется с разной ответной реакцией на терапию прогестагенами, которые подобно натуральному прогестерону нейтрализуют влияние эстрогенов путем уменьшения содержания PR и ER. Высокая экспрессия половых стероидных гормонов рассматривается как прогностический фактор адекватной реакции на воздействие экзогенных гормонов [10]. Снижение экспрессии сопряжено с нарушением сигнальных путей, регулирующих
действие половых стероидов, и часто сочетается с возрастанием экспрессии факторов роста. Это,
вероятно, свидетельствует о формировании автономии клетки и, соответственно, возникновении
резистентности к проводимой терапии прогестагенами. Различные виды прогестагенов и схемы
их назначения в разной степени ингибируют как экспрессию PR и ER в железах и строме эндометрия, так и пролиферативную активность [32]. Хотя на культуре клеток, негативных по PR и ER, показано, что подавление пролиферации эндометрия может осуществляться и за счет механизмов, непосредственно не контролируемых геномом.
В качестве одной из основных причин развития пролиферативных заболеваний эндо- и миометрия рассматривается дисбаланс процессов пролиферации и апоптоза. Вместе с тем данные литературы относительно уровня экспрессии маркеров пролиферации Ki-67 и PCNA в железистом и стромальном компонентах эндометрия при ГЭ достаточно противоречивы. Так, в одних исследованиях выявлено увеличение экспрессии маркеров пролиферации в гиперплазированном эндометрии [4, 6], особенно при АГЭ и РЭ [14], в других получены данные о низкой экспрессии Ki-67 и PCNA по сравнению с пролиферативным эндометрием [16] и отсутствии существенных различий при разных формах ГЭ [8, 12, 18].
Механизмы лечебного воздействия КОК, прогестагенов, аГнРГ на эутопический и эктопический эндометрий опосредуются снижением пролиферативной активности и активацией апоптоза [15]. Подобный эффект наблюдается и при использовании внутриматочной системы с левоноргестрелом (ЛНГ) с целью контрацепции, лечения эндометриоза и для защиты эндометрия при проведении ЗГТ. В последние годы этот вид гормонального воздействия с успехом используется для лечения ГЭ, поскольку он является эффективным за счет специфичности действия, обладает обратимым эффектом, минимизирует системные нежелательные воздействия и отличается экономичностью. Однако молекулярные механизмы действия внутриматочного контрацептива с ЛНГ (ЛНГ-ВМС) продолжают исследоваться, недостаточно изученными остаются вопросы влияния ЛНГ-ВМС на маркеры пролиферации и модуляцию экспрессии рецепторов при различных формах ГЭ. Это послужило основанием для проведения излагаемого научного исследования, цель которого заключалась в определении возможных механизмов реализации лечебного эффекта ЛНГ-ВМС при различных формах ГЭ на основе изучения экспрессии рецепторов к половым стероидам и пролиферативной активности клеток эндометрия.
Материал и методы исследования
В основу работы положены результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 112 женщин в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст − 40,80±7,02 года) с различными формами
ГЭ. Показаниями к проведению внутриматочных вмешательств являлись маточные кровотечения различного характера, а также подозрения на патологию эндометрия по данным эхографии или гистеросальпингографии. Более поло...
