Эндокринопатии, индуцированные ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Оптимальная тактика ведения пациентов

Цель настоящего обзора – обобщить современный опыт ведения различных осложнений со стороны эндокринной системы пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Рациональная современная иммунотерапия онкологических заболеваний позволяет значительно увеличивать продолжительность и качество жизни больных. В то же время развитие широкого спектра иммуноопосредованных побочных эффектов, возникающих в результате нарушения в регуляции иммунной системы, существенно ухудшает исходы лечения. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа могут вызывать дисфункцию желез внутренней секреции – щитовидной железы, гипофиза, надпочечников и поджелудочной железы, а также их сочетанное поражение. В обзоре обсуждаются вопросы распространенности эндокринопатий, их ранней диагностики при лечении различными препаратами группы ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, алгоритмы лечения эндокринопатий, позволяющие увеличивать продолжительность жизни пациентов со злокачественными новообразованиями, что может быть использовано практикующими врачами-эндокринологами в их повседневной практике.

Введение

Поражение эндокринных желез вследствие лечения лекарственными препаратами различных групп – актуальная проблема практической медицины и требует, с одной стороны, углубленных знаний их побочных эффектов и токсичности, навыков по их своевременной диагностике и лечению, с другой – плодотворного взаимодействия врачей различных специальностей. В последние годы иммунотерапия онкологических заболеваний достигла серьезных успехов, применение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ИКТИ) из группы моноклональных антител в настоящее время – один из наиболее успешных методов онкоиммунологии. Рациональная современная иммунотерапия онкологических заболеваний, своевременная диагностика и лечение связанных с ней осложнений позволяют значительно увеличить продолжительность и качество жизни больных. Однако применение этих препаратов может сопровождаться развитием широкого спектра иммуноопосредованных побочных эффектов, возникающих в результате нарушений регуляции иммунной системы.

Анализ рандомизированных исследований показывает, что ИКТИ могут вызывать дисфункцию желез внутренней секреции – щитовидной железы (ЩЖ), гипофиза, надпочечников и поджелудочной железы, а также их сочетанное поражение. Причем разные препараты ассоциированы с различной частотой поражения отдельных эндокринных органов. Так, гипофизит чаще ассоциируется с применением ипилимумаба, в то время как частота дисфункции ЩЖ выше у ниволумаба и пембролизумаба [1]. E. González-Rodríguez et al. представили обобщенный анализ развития эндокринопатий при лечении онкологических заболеваний препаратами ИКТИ, их частота составила от 0 до 40%. Поражение эндокринных желез чаще развивается с 10-й недели лечения, с достижением пика к 25–35-й неделе [2]. В недавно опубликованном систематическом обзоре и мета-анализе 38 рандомизированных исследований частота клинически значимых эндокринопатий составила около 10% среди пациентов, получавших данную терапию [3].

M.H. Tan et al. обобщили сведения о спектре поражения основных пяти эндокринных желез с развитием 12 возможных эндокринопатий: гипофиз, ЩЖ, поджелудочная железа, паращитовидные железы (единичные случаи первичного гипопаратиреоза), надпочечники. Предполагается, что эндокринопатии, связанные с терапией ИКТИ, служат результатом аутоиммунного процесса в эндокринных железах. Белки – регуляторы контрольных точек снижают иммунный ответ на антиген и, следовательно, затормаживают активность иммунной системы. Блокада этих белков – регуляторов контрольных точек освобождает это торможение и позволяет иммунной системе пациента не только атаковать и разрушать раковые клетки, но и параллельно повреждать определенные здоровые ткани организма путем активации аутоиммунных механизмов [4].

Поражение гипофиза при терапии ИКТИ

Поражения гипофиза наиболее часто регистрировалось в клинических исследованиях препарата ипилимумаб. T. Dillard et al. отмечают, что гипофизит, связанный с лечением ипилимумабом, был зарегистрирован у 17% пациентов, получавших терапию по поводу меланомы и почечно-клеточного рака [5].

В качестве самого раннего проявления гипофизита J.C. Yang et al. отметили увеличение гипофиза по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ), позже следовало снижение уровней адренокортикотропного гормона (АКТГ) и тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ) [6].

J. Blansfield et al. предоставили данные о развитии гипофизита, вероятно, аутоиммунного генеза в 5,3% случаев при метастатической меланоме и в 4% – при метастатическом почечно-клеточном раке у пациентов, получавших препараты ИКТИ к цитотоксическому антигену-4, ассоциированному с Т-лимфоцитами (CTLA-4). У 7 из 8 пациентов с гипофизитом размер гипофиза, по результатам МРТ, увеличился супраселлярно более чем на 60%, у 5 из них размер гипофиза увеличился более чем на 100% [7]. По данным L. Min et al., симптомы или биохимические признаки надпочечниковой недостаточности появлялись через 6–12 недель (в среднем через 9,4 недели) терапии ипилимумабом в суточной дозе 10 мг/кг каждые 3 недели [8].

Недавнее исследование A. Faje показало положительную корреляцию между гипофизитом и выживаемостью с использованием ипилимумаба. В своей статье авторы сравнили пациентов с метастатической меланомой, у которых развился гипофизит (n=17) при терапии ипилимумабом и без гипофизита (n=137). Средняя выживаемость в группе пациентов с гипофизитом составила 19,4, у пациентов без гипофизита – 8,8 месяца. Авторы обсуждают частоту возникновения гипофизита как положительного фактора выживаемости вследствие снижения секреции АКТГ [9].

В реальной клинической практике наибольшую опасность представляет гипофизит, ассоциированный с поражением надпочечников и развитием криза, что требует неотложной помощи. Причиной развития симптомов служит снижение секреции тропных гормонов гипофиза, в т.ч. на фоне отека гипофиза. При проведении дифференциального диагноза следует учитывать возможное метастазирование в мозг и гипофиз, в т.ч. и в нейрогипофиз, с развитием клини...

Л.Ю. Хамнуева, К.А. Сергеева, Л.С. Андреева, А.В. Давыдова