Эндокринотерапия рака молочной железы: оптимальная последовательность и вопросы преодоления резистентности

Эндокринотерапия занимает важное место в лечении диссеминированного рецептор-позитивного рака молочной железы (РП РМЖ), позволяя получить хорошие результаты при низкой токсичности лечения. При назначении эндокринотерапии кроме клинических данных необходимо учитывать уровень Ki-67 и HER2-статус. К препаратам, наиболее эффективным в первой линии, относятся ингибиторы ароматазы (нестероидные и стероидный), фулвестрант, тамоксифен. В случае эффективности первой линии лечения возможен переход на вторую и последующие линии гормонотерапии. Добавление таргетных препаратов повысило эффект лечения в ряде исследований: трастузумаб или лапатиниб + ингибиторы ароматазы при гиперэкспрессии HER2 в первой линии; гефитиниб + анастрозол в первой линии гормонотерапии диссеминированного РП РМЖ; эверолимус + экземестан или тамоксифен во второй линии эндокринотерапии.

Большая часть больных раком молочной железы (РМЖ) имеет рецептор-позитивные
(РП) опухоли. Их процент варьируется в зависимости от менопаузального статуса: 65 % у больных в пременопаузе и 80 % – в постменопаузе [1], и в целом составляет около 3/4 больных РМЖ [2].

При лечении РП заболевания эндокринотерапия – это оптимальное начало лечения, позволяющее не только получить длительный ответ, но и значительно снизить токсичность лечения. Выбор препарата первой линии зависит от ряда факторов. Больным с быстрым прогрессированием опухоли или имеющим значимые висцеральные поражения (легочный лимфангоит, поражение костного мозга, мозговых оболочек, обширное поражение печени) в связи с необходимостью быстрого ответа на лечение рекомендована химиотерапия.

Следует также учитывать биологические характеристики опухоли. Кроме экспрессии эстрогена/прогестерона имеет значение наличие или отсутствие гиперэкспрессии HER2 и индекс пролиферативной активности Ki-67. На основании молекулярных характеристик выделяют 2 подтипа РП РМЖ: люминальный А и В. К люминальному В-типу относятся опухоли с высоким индексом пролиферации, а также HER2-позитивные опухоли [3]. Прогноз в этом случае хуже, а эффективность эндокринотерапии ниже. Однако до настоящего времени нет однозначных рекомендаций и эндокринотерапия при лечении опухолей люминального типа В требует дополнительных исследований. Интересно исследование G. Viale [4], в котором при ретроспективной оценке значения уровня Ki-67 в опухоли показано, что при высоком уровне Ki-67 назначение ингибитора ароматазы по сравнению с тамоксифеном в адъювантном лечении улучшает результаты. Также показано, что повышение дозы фулвестранта с 250 до 500 мг улучшает результаты лечения при высоком уровне Ki-67 [5].

Активно обсуждается повторное определение эстрогеновых рецеп торов (ЭР), прогестероновых рецепторов (ПР), HER2 и Кi-67 в метастазах. Это может быть целесообразно, т. к. в метастазах рецепторный или HER2-статусы могут отличаться от таковых в первичной опухоли. Изменение может
произойти при прогрессировании или под воздействием адъювантного лечения. В то же время ряд исследователей отмечают, что такие изменения следует трактовать с осторожностью – с учетом клинических данных, т. к. нельзя исключать и ошибку лаборатории.

Одним из важнейших факторов при выборе эндокрино- или химиотерапии является, конечно, менопаузальный статус. Гормонотерапия менструирующих больных имеет свои ограничения. В нашей статье мы ограничимся рассмотрением тактики лечения больных в постменопаузе. К настоящему времени число исследований, сравнивающих результаты эндокрино- и химиотерапии при диссеминированном РП РМЖ, ограниченно.

Коллектив авторов из Австралии и Новой Зеландии в рандомизированном исследовании 339 больных в постменопаузе сравнили результаты лечения в трех группах. В первой группе применяли комбинацию циклофосфамида и доксорубицина (АС) с последующим назначением тамоксифена после прогрессирования, во второй – последовательность была обратной, в третьей группе больные получали комбинацию АС + тамоксифен. Эффект от химиотерапии был выше, чем от гормонотерапии, одновременное применение АС и тамоксифена еще несколько увеличило эффект. Однако общая выживаемость во всех трех группах была одинаковой. Следует отметить, что в этом исследовании рецепторный статус опухоли 75 % больных был неизвестен [6].

Мета-анализ ряда рандомизированных и нерандомизированных исследований, сравнивавших последовательность химиотерапия–гормонотерапия и наоборот, дал аналогичные результаты. Показано, что, хотя ответ на химиотерапию был выше, различий в общей выживаемости при обоих подходах не отмечено [7].

Следует подчеркнуть, что приведенные исследования охватывали период, когда в первой линии гормонотерапии современные препараты не использовались.

Какова же оптимальная последовательность эндокринотерапии при назначении лечения больным ди...

Е.И. Борисова, С.Л. Гуторов, А.Ю. Воронцов