Фарматека №6 (84) / 2004
Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротических поражений артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции
Несмотря на значительные успехи, лечение артериальной гипертензии (АГ) и ее кардиоваскулярных осложнений остается серьезной медицинской проблемой. Установлено, что сочетание АГ с атеросклеротическим поражением артерий является неблагоприятным прогностическим признаком. Одну из основных ролей в нарушении сосудистого тонуса и дальнейшего атеросклеротического поражения артерий при АГ играет дисфункция эндотелиальных клеток. В обзоре подробно рассматриваются функции эндотелия и механизмы их нарушений. Отмечается значение NO в поддержании нормального тонуса артериальных сосудов. Обсуждаются методы коррекции эндотелиальной дисфункции. Приводятся данные о влиянии различных лекарственных средств на функциональные характеристики эндотелия. Подчеркивается, что некоторые антигипертензивные средства (антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, липофильные, бета-адреноблокаторы с вазодилатирующей активностью) обладают антиатеросклеротическим действием, опосредованным влиянием на функцию эндотелия, что делает их применение более предпочтительным.
Проблема артериальной гипертензии (АГ) в промышленно развитых странах сегодня чрезвычайно актуальна. АГ – наиболее частый фактор развития мозговых инсультов, инфарктов миокарда, сердечной недостаточности. Особую опасность АГ придает ее высокая распространенность, уровень которой в России превышает 30 %. Сердечно-сосудистые заболевания, особенно ИБС, являются основной причиной смерти лиц старше 40 лет. По смертности от ИБС и инсультов – главных осложнений АГ – Россия занимает одно из первых мест в Европе.
Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается пропорционально росту систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления [15]. Адекватный контроль АД приводит к снижению заболеваемости и смертности от мозговых инсультов и инфарктов миокарда, числа больных с сердечной недостаточностью, частоты внезапной смерти.
Результаты многоцентровых, рандомизированных, клинических исследований (HOPE, CAPP, PROGRESS, HOT, SYST-EUR, PREVENT) подтверждают, что антигипертензивная терапия достоверно снижает заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Степень повышения АД коррелирует с частотой развития инсультов. Неблагоприятным прогностическим признаком является сочетание АГ с атеросклеротическим поражением сонных артерий, причем показано, что нестабильность бляшки, приводящая в дальнейшем к сосудистым катастрофам, чаще отмечается в зонах небольшого, а не максимального сужения артерий [30, 31]. Профилактика поражений мозга, сердца и сосудов при АГ возможна при адекватном круглосуточном контроле АД и предупреждении развития (или регресса) атеросклеротической бляшки или диффузного утолщения стенки артерий.
Одну из основных ролей в нарушении сосудистого тонуса и дальнейшего атеросклеротического поражения артерий при АГ играет дисфункция эндотелиальных клеток [16]. Пока еще не сформулирована единая точка зрения на первичность нарушений функции эндотелия при АГ [72, 73]. Одни авторы предполагают первичность эндотелиальной дисфункции (ее наличие у лиц без АГ и отсутствие четкой корреляции с величиной АД) [74–76], другие считают ее следствием АГ [77–79].
Функции эндотелия
Эндотелий – монослой пограничных клеток между кровью и мышечным слоем сосуда, реагирующий на механическое воздействие протекающей крови и напряжение сосудистой стенки, чувствительный к различным физико-химическим повреждениям, которые приводят к адгезии тромбоцитов, развитию тромбоза, липидной инфильтрации.
Эндотелиальные клетки сосудов представляют собой активный секреторный орган диффузно рассеянный по всем тканям. Они выполняют функции транспортного барьера, участвуют в фагоцитозе и регуляции многих биологически активных субстанций (факторы роста, вазоактивные вещества, гормоны, анти- и прокоагулянтные медиаторы). Кроме того, они контролируют диффузию воды, ионов, продуктов метаболизма, обеспечивая тем самым гемоваскулярный гомеостаз. Основные функции эндотелия представлены в таблице 1.
Основными факторами, активизирующими эндотелиальные клетки, являются:
- изменение скорости кровотока;
- тромбоцитарные факторы;
- циркулирующие нейрогормоны (катехоламины, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, ангиотензин II);
- гипоксия.
Гормоны действуют на эндотелий с помощью специфических рецепторов – адренорецепторов, мускариновых, гистаминовых, вазопрессиновых, брадикининовых, серотониновых, к тромбину и эндотелину.
В настоящее время доказано, что эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции таких процессов, как дилатация и констрикция сосудов, адгезия тромбоцитов, рост гладкомышечных клеток сосудов [32, 33, 47]. Таким образом, эндотелиальная функция может быть определена как баланс противоположно действующих начал – релаксирующих и констрикторных факторов, антикоакулянтных и прокоагулянтных факторов, факторов роста и их ингибиторов.
Вазодилатирующую функцию эндотелия обеспечивает продукция эндотелиальных факторов релаксации – NO, простациклина и эндотелиального гиперполяризирующего фактора [49]. Среди них основное значение имеет NO.
Furchgott и Zavadzki (1980) показали, что действие большинства веществ, влияющих на тонус сосудов, опосредуется выделением NO из эндотелия [5]. Оксид азота присутствует во всех эндотелиальных клетках независимо от размера и функции сосудов. В покое эндотелий постоянно секретирует определенные количества NO, поддерживая нормальный тонус артериальных сосудов.
Факторы, стимулирующие выделение NO
Стимулирующее действие на высвобождение NO оказывают ацетилхолин, брадикинин, гистамин, АДФ, АТФ и тромбин, физические факторы (поток крови и пульсовое давление), а также вазоконстрикторы, вазопрессин.
В организме человека NO образуется из аминокислоты аргинина с помощью фермента NO-синтетазы [34, 35]. Известно 3 основных типа NO-синтетаз:
- NO-синтетаза первичной ткани;
- инд...!-->
