Эндотипическая гетерогенность хронического риносинусита

Хронический риносинусит (ХРС) – одно из самых распространенных хронических заболеваний респираторного тракта во всем мире. ХРС с полипами (ПХРС) характеризуется высокой частотой рецидивов, рефрактерностью к проводимой терапии и является нерешенной проблемой клинической ринологии. ПХРС представляет собой гетерогенное заболевание с множеством клинико-иммунологических вариантов. Основа патогенеза ПХРС – хроническое воспаление слизистых оболочек, ассоциированное с патологическим ремоделированием. Данное воспаление может протекать как с высоким, так и с низким уровнем ответа иммунитета 2 типа. Фокусировка на одном типе воспаления (преимущественно Т2) не отражает всей картины патогенеза. Появление новых биологических препаратов, нацеленных на «алармины» и специфические цитокины, требует глубокого понимания задействованных иммунных путей для адекватного подбора терапии и прогнозирования ответа. В литературе наблюдается быстрый рост данных о роли отдельных клеточных популяций и медиаторов, однако отсутствует целостное представление об их взаимодействиях и значимости для разных эндотипов ХРС. Систематизация этих знаний поможет выявить пробелы в исследованиях, обозначить перспективные направления для разработки диагностических биомаркеров, потенциально пригодных для таргетной биологической терапии, а также повысит эффективность персонализированного подхода к лечению пациентов с ХРС. Целью настоящего обзора является комплексный анализ и систематизация современных данных об иммунологических механизмах патогенеза ПХРС. В статье представлен обзор научной литературы. Выполнен научный поиск по теме иммунногенеза ХРС. Использованы соответствующие ключевые термины и фильтры в поисковых системах PubMed и Google Scholar.

Введение

Хронический риносинусит (ХРС) – это многофакторное воспалительное заболевание, поражающее слизистую оболочку носа и околоносовых пазух, характеризующееся стойкими симптомами. ХРС встречается приблизительно у 10–12% населения мира, что делает его одним из самых распространенных хронических заболеваний респираторного тракта [1, 2]. Симптомы ХРС включают заложенность носа, выделения из носа, нарушение обоняния, а также давление и/или боль в области лица, которые длятся более 12 недель и существенно влияют на качество жизни пациентов [3, 4]. ХРС характеризуется постоянным воспалением слизистой оболочки, ремоделированием тканей и условно делится на 2 фенотипа: ПХРС и ХРС без полипов, при этом на долю ПХРС приходится от 20 до 30% случаев ХРС. ПХРС характеризуется более тяжелым течением заболевания, высокой частотой рецидивов и нередко рефрактерностью к проводимому лечению [1, 5]. Оба фенотипа отличаются высокой гетерогенностью и могут быть дополнительно разделены на отдельные эндотипы на основании гистопатологических и воспалительных особенностей слизистой оболочки носа.

Значительный вклад в понимание иммунологических механизмов ХРС внесли исследования Van Zele T. и соавт., которые впервые описали 2 различных типа иммунной асимметрии при данной патологии. Так, при ХРС без полипов было установлено доминирование Т1-иммунного профиля, характеризующегося повышенным уровнем интерферона γ (ИФН-γ). Напротив, при ПХРС преобладали Т2-опосредованные реакции, сопровождаемые избыточной продукцией интерлейкина-5 (ИЛ-5) и эозинофильной инфильтрацией, часто сопряженной с повышением уровня иммуноглобулина E (IgE) [6].

Исследования последних лет демонстрируют расширение понимания эндотипов ПХРС, благодаря определению более широкого спектра молекул, связанных с заболеванием [7–9].

Сложная патофизиология ПХРС, обусловленная дисрегуляцией иммунных реакций, порождает эндотипическую гетерогенность, связанную с различными молекулярными и генетическими профилями заболевания. Стимулы окружающей среды взаимодействуют с эпителиоцитами, с клетками врожденного и адаптивного иммунитета, определяя формирование различных воспалительных эндотипов в синоназальной слизистой оболочке у предрасположенных пациентов [10]. Важнейшими компонентами патогенеза ПХРС являются иммуновоспалительные процессы, протекающие с участием различных цитокинов. Современные исследования демонстрируют, что врожденный иммунный ответ на экзогенные протеазы аллергенов, таких как пыльца, клещи, грибы и микроорганизмы, может индуцировать синтез т.н. «аларминов», к которым относятся ИЛ-33, ИЛ-25 и тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP) и приводить в итоге к формированию полипозных и гипертрофических изменений синоназальной слизистой оболочки [11, 12]. Эти эпителиальные цитокины способны активировать врожденные лимфоидные клетки (ILC), которые на основании факторов транскрипции и продуцируемых цитокинов разделены на три подтипа: ILC1, ILC2 и ILC3, и эти 3 подтипа клеток продуцируют высокие уровни цитокинов, аналогичных цитокинам Т лимфоцитов. Например, ILC1 секретируют ИФН-γ, ILC2 продуцируют ИЛ-5 и ИЛ-13, а ILC3 секретируют ИЛ-17, а также ИЛ-22.

В современной литературе выделяют 3 основных эндотипа ХРС на основе спектра воспалительных медиаторов и вовлеченных в процесс иммунных клеток. Эти 3 иммунологических подтипа имеют следующие характеристики: воспаление типа 1 опосредовано Th1-лимфоцитами (Th1), ILC1, естественными киллерами и нейтрофилами с приоритетной экспрессией ИФН-γ, фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и ИЛ-1. Воспаление 2 типа преимущественно обусловлено Th2-лимфоцитами, ILC2, эозинофилами, макрофагами и В-клетками и связано с секрецией ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. Воспаление 3 типа включает нейтрофилы, Th17, а также ILC3 и характеризуется повышенными уровнями ИЛ-17 и ИЛ-22 [34, 35].

Первоначально предполагалось, что ПХРС характеризуется преимущественно воспалением 2 типа. Эта гипотеза подтверждалась детекцией повышенных уровней ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, эозинофильного катионного

Красильникова С.В., Горбунова К.В., Елисеева Т.И., Булгакова В.А.