Энтекавир в лечении реактивации HBV-инфекции при химиотерапии В-клеточной лимфомы

01.10.2012
1016

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России, академическая группа акад. РАН и РАМН Н.А. Мухина

Явная или скрытая (латентная) HBV-инфекция является серьезной проблемой для больных с гематологическими опухолями при проведении химиотерапии. Скрининг HBV-инфекции в группе больных с гематологическими злокачественными заболеваниями и риском реактивации вирусной инфекции является обязательным для всех клиницистов, практикующих лечение злокачественных опухолей. Представлено клиническое наблюдение реактивации HBV-инфекции у больной с В-клеточной лимфомой и развитием печеночно-клеточной недостаточности, которое удалось купировать с помощью нуклеот-
(з)идных аналогов. Обсуждаются пути профилактики и лечения реактивации HBV-инфекции у больных с В-клеточными лимфомами, получающих химиотерапию.

Реактивация инфекции вируса гепатита В (HBV-инфекции) является хорошо известным осложнением химиотерапии у больных с лимфомой. У носителей маркеров HBV поражение печени вследствие реактивации вируса может выявиться после отмены иммуносупрессивных препаратов, сопровождаясь фульминантной формой острого или хронического гепатита у 25% больных. Верификация реактивации вирусной инфекции позволяет своевременно назначить противовирусную терапию, тем самым сохранить схемы химиотерапии с доказанной эффективностью, предотвратить дальнейшее прогрессирование поражения печени и упрощает дифференциальную диагностику с лекарственным гепатитом – нередкой формой поражения печени в ходе химиотерапии. Первое описание нежелательных явлений иммуносупрессивной терапии при хронической HBV-инфекции опубликовано 37 лет назад [1]. У больных с миелопролиферативными или лимфопролиферативными заболеваниями, получавших химиотерапию, отмечено снижение титра HBsAb и обратная сероконверсия в HBsAg. У HBsAg-положительных больных до начала химиотерапии было отмечено нарастание концентрации HBsAg в сыворотке крови. У большинства больных с серологическими изменениями выявляли значительный рост уровня аминотрансфераз сыворотки, у части из них развивалась тяжелая печеночная недостаточность после прекращения химиотерапии, проводимой по поводу лейкоза или хориокарциномы [1, 2]. В дальнейшем стали отмечать выраженное обострение вирусной инфекции у больных, получающих химиотерапию по поводу гематологических опухолей, особенно В-клеточной лимфомы, а также рака яичков и шейки матки, мелкоклеточного рака легких, гепатоцеллюлярной карциномы и нейроэндокринных опухолей [3]. Известно, что частота HBV-инфекции среди больных с гематологическими опухолевыми заболеваниями значительно выше, чем в популяции. Проблема реактивации вирусных инфекций при иммуносупрессии привлекла к себе внимание в последние годы в связи с появлением в клинической практике мощных иммуносупрессантов, моноклональных антител, биологических препаратов и широкого их использования в онкологии, гематологии, трансплантологии и т. д. Особенно высока вероятность реактивации HBV-инфекции при длительной цитотоксической терапии с использованием глюкокортикостероидов и ритуксимаба [3–6]. Большинство исследователей отмечают эффективность противовирусной терапии в профилактике реактивации HBV-инфекции у больных, получающих химиотерапию. В последние годы отмечено преимущество энтекавира по сравнению с другими нуклеот(з)идными аналогами (НА) в контроле реактивации вирусной инфекции у больных с В-клеточной лимфомой, получающих химиотерапевтическое лечение [7, 8]. Для пациентов с продвинутой стадией хронического гепатита В (ХГВ) – компенсированным или декомпенсированным циррозом печени – энтекавир относится к препаратам первой линии терапии [9, 10].

Реактивации HBV-инфекции: клинические и вирусологические признаки у иммуносупрессированных больных

Реактивация HBV-инфекции характеризуется повышением уровня HBV ДНК в сыворотке крови с последующим нарастанием уровня АЛТ, отражающим острое гепато-клеточное повреждение. Большинство авторов оценивают реактивацию HBV-инфекции на основании вирусологического мониторинга, так как клинические признаки острого гепатита, как правило, появляются спустя 1–11 нед после роста виремии; у ряда больных реактивация протекает бессимптомно. Кроме того, HBV ДНК у больных может снижаться вплоть до нефиксируемых уровней в период нарастания АЛТ в сыворотке крови. Поэтому мониторинг HBV ДНК проводится в динамике высокочувствительным методом ПЦР. Четкие диагностические признаки реактивации не выработаны. Ряд авторов предлагают рассматривать в качестве признака реактивации 5-кратное повышение уровня АЛТ от первоначального уровня, другие – 3-кратное. Большинство исследователей оценивают 3 признака:

– развитие гепатита с повышением уровня HBV ДНК в сыворотке крови более чем на 1 log10 копий/мл от исходного уровня;

– абсолютное увеличение вирусной нагрузки свыше 6 log10 копий/мл;

– появление HBV ДНК в сыворотке при ее отсутствии до начала химиотерапии [5, 6, 11].

Таким образом, оценка вирусной нагрузки и уровня АЛТ в динамике являются ключевыми в диагностике и мониторинге реактивации. Биопсия печени позволяет получить дополнительную важную информацию, провести дифференциальный диагноз с другими причинами поражения печени и выявить гистологические признаки HBV-инфекции.

Реактивация в большинстве случаев развивается вслед за прекращением химиотерапии, однако может появиться и в период лечения [3, 8, 11]. Как правило, обострение развивается в срок от 4 до 36 нед (в среднем через 16 нед) от начала лечения.

HBV-реактивация проходит 3 стадии. Первоначально вследствие иммунной супрессии под влиянием химиотерапии нарастает виремия, которая может быть оценена при количественном определении HBV ДНК в сыворотке. Увеличение вирусной нагрузки в крови предшествует росту АЛТ в сыворотке в среднем за 3–4 нед. На 1-й стадии реактивации у неактивных носителей HBsAg может появиться HBeAg, у больных с латентной формой инфекции, имеющих в сыворотке крови только «изолированные» суммарные HBcAb, – выявиться HBsAg и снизиться титр HBsAb [11].

На 2-й стадии происходит восстановление иммунной системы хозяина при отмене химиотерапии, что в течение нескольких недель или даже месяцев у большинства больных приводит к резкому обострению гепатита В вследствие разрушения гепатоцитов, инфицированных HBV. На этой стадии нарастает уровень АЛТ в сыворотке крови, в ткани печени развиваются массивные некрозы, которые сопровождаются выраженной желтухой, признаками декомпенсации заболевания печени и печеночно-клеточной недостаточности. Реактивация HBV-инфекции чаще протекает в виде острого вирусного или даже фульминантного гепатита с классическими признаками (слабость, анорексия, желтуха, энцефалопатия, асцит и коагулопатия), возможен летальный исход заболевания [7, 8, 11]. У некоторых больных на короткий период может снизиться уровень HBV ДНК в сыворотке крови. У отдельных больных клиническая картина реактивации HBV-инфекции проявляется рецидивом активности ХГВ с повышением активности АЛТ в 3 и более раз от исходного уровня, что фиксируется при повторном исследовании с интервалом в 5 дней. У больных с недиагностированным циррозом печени быстро развивается печеночная недостаточность, при этом уровень смертности составляет от 4 до 41%. У части больных реактивация HBV-инфекции может протекать бессимптомно, с повышением уровня HBV ДНК в сыворотке крови, но при отсутствии клинических проявлений острого гепатита или обострения ХГВ.

На 3-й стадии наступает реконвалесценция, отмечается клиническое разрешение гепатита и возврат к исходным маркерам HBV. У больных с тяжелым течением 2-й стадии реактивации реконвалесценция может не наступить, у них сохраняется клиника ХГВ с нарушением печеночно-клеточной функции [11].

Дифференциальная диагностика реактивации HBV-инфекции

Острое повреждение печени может быть индуцировано HBV-генотипическими мутациями, например precore-мутациями или мутациями ДНК-полимеразы. Для верификации реактивации HBV-инфекции необходимо исключить другие причины острого гепатита, в том числе суперинфекцию гепатотропными вирусами [например, гепатитов А, С и D, цитомегаловирусом, вирусами простого герпеса (HSV) 1-го и 2-го типа, опоясывающего герпеса (VZV), Эпштейна-Барр или аденовируса). Суперинфекция вирусами гепатита D у HBsAg-носителей, гепатита С и даже А является причиной 20–30% острых гепатитов у больных, получающих химиотерапию. Химиотерапевтические агенты могут вызывать лекарственное поражение печени и синдром обструкции синусоидов (веноокклюзионную болезнь – ВОБ). Следует также исключать реакцию отторжения трансплантата у больных после трансплантации органов и костного мозга и наличие опухолевого поражения печени в рамках основного заболевания (табл. 1). Причинами развития дисфункции печени могут стать пелиоз и стеатоз печени, нодулярная регенераторная гиперплазия (НРГ). Следует исключать и экзогенные факторы: злоупотребление алкоголем, длительное парентеральное питание, а также обострение некалькулезного холецистита, радиационную токсичность. До 12% случаев повышения уровня АЛТ в сыворотке крови остаются нераспознанными.

Таблица 1

Реактивация HBV-инфекции повышает риск смертности от фульминантной печеночной недостаточности и преждевременного прекращения противоопухолевого лечения (21–53% носителей HBsAg), что снижает общую выживаемость больных с лимфомами, получающих химиотерапию [12, 13]. Отсутствие настороженности в отношении возможного инфицирования HBV у больных с гематологическими заболеваниями обусловливает трудности оценки причин декомпенсации печеночного процесса, развивающегося, как правило, в течение нескольких недель химиотерапии. Позднее назначение противовирусной терапии может стать причиной фатального прогноза, несмотря на лечение [8, 11, 14–16]. В период реактивации у части больных отмечается рост альфа-фетопротеина, что требует проведения дифференциального диагноза с гепатоцеллюлярной карциномой. Явную и скрытую HBV-инфекцию часто пропускают на стадии, когда профилактическая противовирусная терапия НА может предотвратить серьезные осложнения ее реактивации [15, 16]. Следует отметить, что реактивация HBV отмечается не только у больных хроническим HBeAg-положительным или HBeAg-отрицательным гепатитом В при наличии в сыворотке крови HBsAg и HBV ДНК, но и на стадии неактивного носительства HBsAg или латентной HBV-инфекции.

Неактивное носительство HBsAg – самая частая форма хронической HBV-инфекции. Ее обнаруживают у 60–70% лиц с HBsAg в крови. Для него характерны стойко нормальный уровень трансаминаз, отсутствие H BeAg и наличие HBeAb в сыворотке крови, низкий уровень виремии (HBV ДНК в сыворотке крови

Латентная HBV-инфекция, при которой в отсутствие HBsAg в сыворотке крови единственными маркерами вирусной инфекции являются антитела к антигенам вируса, прежде всего «изолированные» HBcAb класса IgG (суммарные), характеризуется также наличием HBV в ткани печени и очень низким (часто неопределяемым) уровнем HBV ДНК [12–14, 16]. Состояние супрессии вирусной репликации и экспрессии генов – типичный статус латентной HBV-инфекции, который может быть нарушен с развитием острого гепатита В (нередко фульминантного течения) у больных, получающих иммуносупрессивную терапию [15, 16]. Многочисленные исследования [16–19] свидетельствуют о низком (менее 2%) риске реактивации в этой группе больных. В двух проспективных исследованиях частота реактивации HBV у HBsAg-негативных больных с лимфомой, получавших лечение по схемам, включающим ритуксимаб, составила от 4,1 до 11,8% [20, 21]. Реактивация HBV-инфекции у больных с латентной инфекцией, у которых в сыворотке крови присутствуют HBcAb класса IgG и HBsAb, протекает по варианту «обратной сероконверсии» HBsAb в HBsAg с редким развитием острого гепатита В [8, 22, 23]. Частота обратной сероконверсии достигает 40% после 2 лет и 70% после 5 лет наблюдения за больными с латентной HBV-инфекцией после пересадки костного мозга в условиях длительной иммуносупрессии [23].

Вирусологическая и клиническая реактивация латентной HBV-инфекции отмечена при ряде клинических состояний (гематологические злокачественные заболевания, ВИЧ-инфекция, трансплантация костного мозга, печени, сердца и почек, солидные опухоли, при которых применяется цитостатическая и иммуномодулирующая терапия) [24–26]. Понятно, что для диагностики реактивации HBV-инфекции в первую очередь необходима диагностика самой HBV-инфекции перед началом химиотерапии у онкологических и гематологических больных на основании расширенного исследования всех маркеров вируса (HBsAg, HBeAg, HBsAb, HBeAb, HBcAb суммарных), а также качественного и количественного исследования HBV ДНК, уровня АСТ и АЛТ в сыворотке крови в динамике не реже одного раза в 1–3 мес.

Факторы риска реактивации HBV-инфекции у онкологических больных

Факторы риска определяются вариантом злокачественного заболевания и, особенно, проводимой химиотерапией. Гематологические заболевания, ассоциированные с реактивацией HBV-инфекции, представляют широкий спектр (табл. 2).

Таблица 2

Исследования последних лет показали, что стадия развития В-клеточной лимфомы является фактором риска реактивации HBV-инфекции [7, 27], который определяется также уровнем вирусной нагрузки. Отмечено, что виремия > 105 копий/мл является таким же важным фактором риска, как и серологический профиль больного [14, 27]. Больные c HBsAg в сыворотке крови имеют самый высокий риск, в то время как больные с HBsAb > 10 МЕ/л относятся к группе самого низкого риска. HBeAg-положительные больные, в прошлом относившиеся к группе лиц с высокой вирусной нагрузкой, в настоящее время оцениваются по уровню виремии. Риск реактивации у больных без HBeAg, но с HBeAb в сыворотке крови также оценивают на основании изучения уровня вирусной нагрузки. Даже у больных с клиренсом HBsAg и сероконверсией в HBsAb о статочная HBV ДНК в виде cccДНК сосредоточена в гепатоцитах и может стать основой для реактивации вслед за иммуносупрессией. Более того, HBV ДНК может находиться в мононуклеарных клетках периферической крови, являющихся вторым после печени резервуаром HBV-инфекции. Единственным маркером этого состояния могут быть « изолированные» HBcАв в отсутствие HBV ДНК в сыворотке крови [14]. Интересным представляется наблюдение R. Ferreira и соавт. [8] реактивации HBV-инфекции у 78-летней больной с крупноклеточной В-лимфомой и изолированными HBsAb в сыворотке крови. С 2004 г. после 8 курсов химиотерапии циклофосфаном, винкристином, преднизолоном и достижения полной ремиссии лимфомы больная перенесла еще 3 рецидива, последовательно леченных по программам R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфан, винкристин, адриамицин, преднизолон), CHOP и М-BACOD (блеомицин, адриамицин, циклофосфан, винкристин, дексаметазон, метотрексат). При обследовании перед химиотерапией HBsAg и HBcAb не выявлялись, в дальнейшем при лечении рецидивов лимфомы их не оценивали. В 2011 г. при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) была подтверждена полная ремиссия заболевания, однако спустя 40 дней после окончания последнего курса химиотерапии больная госпитализирована в связи с появлением желтухи, кожного зуда, повышением АСТ до 2804 Ед/л, АЛТ до 2935 Ед/л, 2-кратным повышением уровня ЩФ и 4,5-кратным – ГГТП. Общий билирубин – 367 ммоль/л, прямой – 242 ммоль/л. В сыворотке крови выявлены HBsAg, HBsAb, HBcAb, HBcAb IgM, тесты на HBeAg и HBeAb, а также HAV-Ab IgM, EBV-Ab, CMV-Ab, HSV ., HCV-Ab, ВИЧ-Ав – отрицательные. HBV ДНК 2,4 х 103 МЕ/мл. Несмотря на лечение энтекавиром (0,5 мг в день) и значительное снижение уровней АСТ и АЛТ сохранялись низкие показатели протромбина, присоединилась печеночная энцефалопатия. На 27-й день развития клинических симптомов реактивации наступила смерть больной от печеночной недостаточности.

Таким образом, необходимо принимать во внимание любой признак HBV-инфекции как потенциальный маркер возможной реактивации инфекции у иммунокомпроментированных больных. Среди других факторов отмечают лечение кортикостероидами и ритуксимабом в монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессантами, применение антрациклинов, циклофосфана, молодой возраст и мужской пол. 39% всех опубликованных наблюдений реактивации HBV-инфекции отмечены у больных с лимфомой при лечении ритуксимабом. При этом летальность от печеночно-клеточной недостаточности составила 52% [11, 19, 20, 23, 28].

Наш опыт наблюдения и лечения реактивации HBV-инфекции у больных с В-клеточными лимфомами насчитывает более 10 лет [4]. В двух наблюдениях химиотерапии лимфомы у больных с неактивным носительством HBsAg проводили лечение ламивудином уже на фоне развернутой реактивации HBV-инфекции. Более тяжелое ее течение при иммуносупрессии В-клеточной лимфомы отмечается у больных ХГВ с определяемой HBV ДНК в сыворотке крови.

Мы наблюдали больную 19 лет, у которой в 2006 г. во время беременности впервые выявлены HВsAg, низкий уровень HBV ДНК в сыворотке крови и нормальный уровень трансаминаз. Диагностирован HBeAg-отрицательный ХГВ с низким уровнем виремии и нормальным уровнем трансаминаз. После родов в связи с обострением ХГВ в течение 6 мес больная получала зеффикс (ламивудин) в дозе 100 мг ежедневно. После достижения авиремии препарат был отменен. В поликлинике по месту жительства предпринята также попытка лечения иммуномодуляторами (циклофероном и неовиром) курсами в течение следующих 6 мес без вирусологического контроля. В феврале 2008 г. отмечено резкое ухудшение состояния: выраженная слабость, стойкая лихорадка 39–40 °С, увеличение подмышечных лимфоузлов и появление узловатых образований в мягких тканях по ходу костей скелета. При обследовании в РОНЦ диагностирована В-клеточная лимфома. С мая по август 2008 г. больной проводили химиотерапию, а затем с сентября по октябрь 2008 г. – курс лучевой терапии с положительным эффектом. Впервые проконсультирована в клинике им. Е.М. Тареева в июне 2008 г. Было рекомендовано весь период химио- и лучевой терапии и в течение 6 мес после их окончания принимать зеффикс в дозе 100 мг ежедневно для профилактики реактивации HB-инфекции. После окончания курса лучевой терапии в октябре 2008 г. по совету онколога пациентка прекратила приём препарата. В декабре 2008 г. появились слабость, недомогание. В анализах от 29.12.08 уровень АЛТ и билирубина в норме, однако отмечена высокая репликация вируса: HBV ДНК 8,0 х 107 МЕ/мл. При повторном биохимическом анализе 15.01.09 отмечено нарастание уровня трансаминаз и билирубина, сопровождающееся сонливостью, анорексией. Повторно проконсультирована в клинике 27.01.09: отмечены выраженная желтуха, слабость, явления печеночной энцефалопатии, асцит. По «скорой» госпитализирована в КИБ № 2 в тяжелом состоянии. При поступлении жалобы на сильную слабость, тошноту, рвоту, отвращение к пище. Больная вялая, заторможенная, на вопросы отвечала односложно. Отмечен выраженный тремор кистей рук, резкая желтушность кожных покровов, склер, единичные геморрагии на коже груди, передней брюшной стенке, асцит. АД – 110/70 мм рт. ст., ЧСС – 96 в мин. В анализах: повышение уровня АЛТ до 1701 Ед/л (норма – до 55 Ед/л), АСТ – 745 Ед/л (норма – до 34 Ед/л), общего билирубина – до 336 мкмоль/л (норма – до 20,5 мкмоль/л), прямого билирубина – до 164 мкмоль/л ( норма – до 8,6 мкмоль/л), снижение протромбинового индекса до 29%, содержание общего белка – 48 г/л. Больной срочно, при поступлении, был назначен эпивир (ламивудин) в суточной дозе 150 мг, свежезамороженная плазма – 800 мл (в дальнейшем по 250 мл ежедневно до стабилизации лабораторных показателей), дезинтоксикационная терапия под контролем кислотно-щелочного состояния и диуреза, верошпирон – 150 мг/сут, лактулоза – до 100 мл/сут в четыре приёма, гепа-мерц – 30 г 2 раза в день внутривенно. Состояние больной на протяжении 3 дней оставалось тяжёлым, но уже к 3 -м с уткам противовирусной и симптоматической терапии отмечено повышение уровня протромбинового индекса до 48 %. Одновременно уровень АЛТ снизился до 449 Ед/л, АСТ – до 150 Ед/л. Сохранялась желтуха (общий билирубин – 394 мкмоль/л, прямой – 190 мкмоль/л), слабость. Состояние больной улучшилось к 5-му дню лечения: появился аппетит, исчезли тошнота, рвота, тремор, геморрагии на коже, протромбиновый индекс повысился до 61%. Асцит купирован на 16-й день лечения. Ко дню выписки (02.03.09) показатели нормализовались: АЛТ – 24 Ед/л, АСТ – 43 Ед/л, общий билирубин снизился до 66 мкмоль/л, прямой – до 33 мкмоль/л, протромбиновый индекс – 92 %. HBV ДНК «–». Больная в удовлетворительном состоянии выписана из стационара с рекомендацией длительно принимать ламивудин по 100 мг/сут в связи с тяжестью поражения печени и наличием ХГВ до начала химиотерапии. В сентябре 2009 г., после 7 мес приема ламивдина, в связи с появлением виремии и развитием резистентности к препарату переведена на приём энтекавира в дозе 1 мг/сут. Приём препарата больная продолжает до настоящего времени. Достигнута стойкая авиремия, наблюдение за больной продолжается.

Таким образом, профилактическое назначение нуклеозидного аналога в первый месяц химиотерапии способствовало контролю реактивации HBV-инфекции у больной, получавшей ламивудин на протяжении всего периода химио- и лучевой терапии. Отмена противовирусного лечения в конце лучевой терапии без учета имевшего место обострения ХГВ после родов привела к развитию холестатического варианта ХГВ фульминантного течения с тяжелой печеночно-клеточной недостаточностью и печеночной энцефалопатией. Противовирусная терапия ламивудином и интенсивная симптоматическая терапия позволили изменить прогноз заболевания и восстановить синтетическую функцию печени, однако при наличии у больной ХГВ, который лечили ламивудином в прошлом и в период реактивации HBV-инфекции, быстро (через 7 мес лечения) развилась резистентность к проводимой терапии, потребовавшая назначения повышенной (1 мг/сут) дозы энтекавира.

Профилактика и лечение реактивации HBV-инфекции у больных с лимфомой и наличием маркеров HBV-инфекции

Первым шагом в профилактике реактивации HBV-инфекции является скрининг на маркеры HBV всех пациентов перед химиотерапией, особенно больных группы повышенного риска: жителей эндемичных по гепатиту В регионов, лиц, родившихся в регионах с распространенностью HBsAg ≥ 8%, употреблявших наркотики, находившихся на гемодиализе, ВИЧ-инфицированных, гомосексуалистов [4, 6, 14]. Так как не всегда удается уточнить группу риска по гепатиту В, необходимо исходить из правила, что все больные, у которых планируется проведение химиотерапии, должны быть обследованы на маркеры HBV. Данное рутинное обследование рекомендовано в США с 2008 г. всем больным с опухолевыми заболеваниями, которым предстоит или уже проводится иммуносупрессивная и химиотерапия, особенно если лечение включает моноклональные антитела и биологические препараты. Скрининг включает исследование HBsAg и HBcAb. Основная профилактика реактивации HBV заключается в вакцинации против гепатита В серонегативных больных со злокачественными опухолями. Больным, не имеющим в крови маркеров H BV, в с вязи с отсутствием времени для полноценной вакцинации в режиме 0–1–6 мес рекомендуется вакцинация двумя дозами с интервалом в 3–4 нед. Третью дозу следует вводить через несколько месяцев после окончания химиотерапии [14]. При таком режиме вакцинации положительные результаты достигнуты у 57% больных с гематологическими злокачественными заболеваниями, у 15–68% больных, которым проводилась трансплантация костного мозга, и в 10% случаев при остром лимфобластном лейкозе [14]. Больные, у которых выявляется HBsAg, должны быть дополнительно обследованы на наличие HBeAg, HBeAb и уровень HBV ДНК. HBsAg-отрицательных больных, у которых в сыворотке крови обнаружат HBcAb, необходимо обязательно обследовать на наличие HBsAb. При отсутствии HBsAb в сыворотке крови следующим шагом является выявление HBV ДНК, так как у этих больных отсутствует иммунитет против HBV и возможно наличие латентной HBV-инфекции. Определение вирусной нагрузки и уровня АЛТ является ключевым в диагностике и мониторинге реактивации HBV. Следует учитывать, что реактивация может протекать транзиторно, бессимптомно и у отдельных больных заканчивается спонтанной ремиссией [14]. В современных рекомендациях отдается предпочтение терапии НА до начала химиотерапии с целью профилактики поражения печени. Длительность терапии НА определяется степенью иммуносупрессии и может быть продолжительной. Профилактику реактивации у HBsAg- положительных больных нужно начинать как можно раньше перед началом иммуносупрессии опухоли. При высокой (> 2000 МЕ/мл или > 10 000 копий/мл) вирусной нагрузке и повышении уровня АЛТ в сыворотке крови противовирусную терапию необходимо начинать незамедлительно!

Противовирусные препараты в лечении реактивации HBV

Среди широко применяемых в лечении ХГВ НА (ламивудин, телбивудин, адефовир, энтекавир, тенофовир) ламивудин имеет наибольший (с 2000 г.) опыт применения, характеризуется хорошим профилем эффективности, отсутствием нежелательных явлений терапии и дает положительные результаты при лечении как гематологических, так и солидных опухолей [28–33]. Высокий риск развития резистентности к терапии ламивудином обусловил дифференцированный подход к назначению противовирусных препаратов у больных с лимфомой и наличием маркеров HBV в сыворотке крови [10, 14]. HBsAg-положительным больным, получающим химиотерапию или иммуносупрессивные препараты (в том числе ритуксимаб в комбинации с глюкокортикостероидами), НА следует назначать профилактически за 1–3 нед до начала химиотерапии и не позднее 1-го дня лечения [10, 14, 23, 34–36]. Оптимальная длительность лечения не определена, однако Европейское сообщество гепатологов с 2012 г. рекомендует проводить профилактическое лечение НА в течение всего периода химиотерапии, независимо от уровня вирусной нагрузки, и 12 мес после ее окончания [10]. Для больных ХГВ длительность лечения НА не определена, так как у большинства из них после прекращения приема противовирусных препаратов развивается обострение заболевания. Понятно, что высокая вирусная нагрузка до начала химиотерапии определяет риск реактивации HBV-инфекции после прекращения противовирусного лечения [37]. У больных с низкой ( 2000 МЕ/мл) вирусной нагрузкой, которым предстоят длительная химиотерапия и повторные курсы лечения, следует назначать препараты с мощным противовирусным действием и высоким барьером развития резистентности – энтекавир и тенофовир [7, 8, 10, 37]. HBsAg-отрицательные больные с HBcAb в сыворотке крови должны быть обследованы на наличие HBV ДНК. При обнаружении у пациентов ДНК HBV следует проводить лечение по правилам, принятым для больных с HBsAg. При отсутствии HBV ДНК в сыворотке крови, независимо от наличия или отсутствия HBsAb, необходим тщательный мониторинг АЛТ и HBV ДНК каждые 1–3 мес в зависимости от типа иммуносупрессии и сопутствующих заболеваний. При появлении виремии (выявлении HBV ДНК в сыворотке крови) необходимо назначать НА до повышения уровня АЛТ. Некоторые эксперты советуют в сем H BsAg-отрицательным и HBcAb-положительным больным, получающим ритуксимаб в моно- или комбинированной терапии по поводу гематологических опухолевых заболеваний, проводить профилактическое лечение ламивудином, особенно если отсутствуют HBsAb или невозможно осуществить регулярный контроль за уровнем HBV ДНК в сыворотке крови [10]. HBsAg-отрицательным и HBcAb-положительным больным, которым предстоит длительная (свыше 1 года) противовирусная терапия НА, рекомендуется назначать препараты с низкой частотой развития резистентности и высоким генетическим барьером появления мутаций, такие как энтекавир и тенофовир, представляющих первую линию препаратов для лечения ХГВ [7, 29, 30, 37].

Энтекавир относится к новым лекарственным препаратам из группы НА, быстро превращается в клетке в активную форму, подавляющую репликацию HBV на всех этапах. Исследования свидетельствуют о его хорошей переносимости, высоком профиле безопасности, более высокой, чем у ламивудина эффективности и отсутствии резистентности через 2 года приема у больных, ранее не лечившихся НА [7, 37]. В последние годы энтекавир стал препаратом первой линии в лечении ХГВ во всем мире [5, 6, 9]. H.R. Li с соавт. [7] провели сравнительное исследование эффективности профилактического применения у больных с лимфомой энтекавира (34 больных) и ламивудина (89 больных) для предотвращения реактивации HBV-инфекции. Клинические признаки в двух когортах больных были сопоставимы по полу, возрасту, стадии болезни, варианту лечения, частоте поражения печени в рамках основного заболевания и в рамках H BV-инфекции и серологическому профилю маркеров HBV (у 96,6% больных, получавших ламивудин, и у 94,1% больных, получавших энтекавир, HBsAg выявлялся в сыворотке крови до начала химиотерапии). В группе больных, получавших энтекавир, по сравнению с больными, получавшими ламивудин, значительно реже отмечались развитие острого гепатита (соответственно 5,9 и 27%; р=0,007), признаки реактивации гепатита В по данным вирусологического контроля (0 и 12,4%; р=0,024) и прекращение химиотерапии (5,9 и 20,2%; р=0,042). Авторы сделали заключение, что у больных с III–IV стадией В-клеточной лимфомы, получающих химиотерапию, в профилактике реактивации HBV энтекавир более эффективен, чем ламивудин. Отмечена также зависимость клинической тяжести реактивации HBV-инфекции от уровня вирусной нагрузки: у больных с более высокими показателями HBV ДНК в сыворотке крови до начала химиотерапии чаще развивался острый гепатит. Установлено, что у больных с ранней стадией опухолевого заболевания курс химиотерапии, как правило, относительно короткий, поэтому назначение ламивудина для профилактики реактивации HBV-инфекции в этом случае оправдано. Для больных с продвинутой стадией В-клеточной лимфомы и планируемым длительным лечением энтекавир является препаратом выбора, его нужно рассматривать как препарат первой линии профилактической терапии [7]. В исследовании H.R. Li и соавт. все больные, у которых развилась реактивация HBV-инфекции, имели III–IV стадию В-клеточной лимфомы. Учитывая, что резистентность к энтекавиру чаще развивается при наличии резистентности к ламивудину, рекомендуется начинать профилактическое лечение этой группы больных с энтекавира. Продемонстрирована также эффективность энтекавира у больных, резистентных к ламивудину [7, 37].

Таким образом, явная или скрытая (латентная) HBV-инфекция является серьезной проблемой для больных с гематологическими опухолями. Скрининг HBV-инфекции у этих больных, относящихся к группе риска реактивации вирусной инфекции при проведении химиотерапии, является обязательным для всех клиницистов, практикующих лечение злокачественных опухолевых заболеваний. Противовирусная терапия НА позволяет изменить прогноз у больных, получающих химиотерапию. Профилактика реактивации HBV-инфекции энтекавиром снижает смертность среди больных с онко-гематологическими заболеваниями, особенно с продвинутыми стадиями болезни, обеспечивает интенсивность курсов химиотерапии, снижает риск отказа от химиотерапевтического лечения и препятствует развитию острого HBV-ассоциированного гепатита.

Список литературы

1. Wands J.R., Chura C.M., Roll F.J., Maddrey W.C. Serial studies of hepatitis- associated antigen and antibody in patients receiving antitumor chemotherapy for myeloproliferative and
lymphoproliferative disorders. Gastroenterology 1975; 68: 105–112.
2. Galbraith R.M., Eddleston A.L.W.F., Williams R. et al. Fulminant hepaticfailure in leukaemia and choriocarcinoma related to withdrawal of cytotoxic drug therapy. Lancet 1975; 2: 528–530.
3. Vento S., Cainelli F., Longhi M.S. Reactivation of replication of hepatitis B and C viruses after immunosuppressive therapy: an unresolved issue. Lancet Oncology 2002; 3: 333–340.
4. Мухин Н.А., Абдурахманов Д.Т., Лопаткина Т.Н. Реактивация хронической HBV-инфекции: основные причины, профилактика и лечение. Практикующий врач 2004; 1: 2–5.
5. Абдурахманов Д.Т. Противовирусная терапия хронического гепатита В. Клин. фармакология и терапия 2004; 13(1): 13–18.
6. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
7. Li H.R., Huang J.J., Guo H.Q. et al. Comparison of entecavir and lamivudin in preventing hepatitis B reactivation in lymphoma patients during chemotherapy. J. Viral Hepatitis 2010; doi: 10.1111/j.1362-2893.2010.01386.x
8. Ferreira R., Carvalheiro J., Torres J. et al. Fatal Hepatitis B Reactivation Treated With Entecavir in an Isolated Anti-HBs Positive Lymphoma Patient: A Case Report and Literature
Review. Saudi J. Gastroeterol. 2012; 18 (4): 277–281.
9. Маевская М.В., Буеверов А.О. Энтекавир – новое в лечении больных хроническим гепатитом В. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2007; 2: 1–6.
10. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J. Hepatol. 2012; 57: 167–185.
11. Torres H.A., Davila M. Reactivation of hepatitis B virus and hepatitis C virus in patients with cancer. Nature Rev. Clin. Oncol. 2012; 9: 156–166.
12. Raimondo G., Pollicino T., Cacciola I. et al. Occult hepatitis B virus infection. J. Hepatol. 2007; 46: 160–170.
13. Abdelmalek M.F., Pasha T.M., Zein N.N. et al. Subclinical reactivation of hepatitis B virus in liver transplantat recipients with past exposure. Liver Transpl. 2003; 9: 1253–1257.
14. Lalazar G., Rund D., Shouval D. Screening, prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies. Br. J. Haematol. 2007; 136: 699–712.
15. Lau J.Y., Lai C.L., Lin H.J. et al. Fatal reactivation of chronic hepatitis B virus infection following withdraval of chemotherapy in lymphoma patients. Q. J. Med. 1989; 73:911–917.
16. Лопаткина Т.Н. Латентная инфекция, вызванная вирусами гепатита В и С. Клин. гепатология 2009; 2: 3–8.
17. Yeo W., Johnson P.J. Diagnosis, prevention and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy. Hepatology 2006; 43: 209–220.
18. Знойко О.О. Место нуклеоз(т)идных аналогов в лечении хронического гепатита В. Гепатологический форум 2010; 1: 11–21.
19. Yeo W., Chan T.C., Leung N.W. et al. Hepatitis B virus reactivation in lymphoma patients with prior resolved hepatitis B undergoing anticancer therapy with or without rituximab. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 605–611.
20. Niitsu N., Hagiwara Y., Tanae K. et al. Prospective analysis of hepatitis B virus reactivation in patients with diffuse large B-cell lymphoma after rituximab combination chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 5097–5100.
21. Fukushima N., Mizuta T., Tanaka M. et al. Retrospective and prospective studies of hepatitis B virus reactivation in malignant lymphoma with occult HBV carrier. Ann. Oncol. 2009; 20: 2013–2017.
22. Onozawa M., Hashino S., Izumiyama K. et al. Progressive disappearance of anti-hepatitis B surface antigen antibody and reverse seroconversion after allogenic hematopoetic stem cell transplantation in patients with previous hepatitis B infection. Transplantation 2005; 79: 616–619.
23. Westhoff T.H., Jochimsen F., Schmittel A. et al. Fatal hepatitis B virus reactivation by an escape mutant following rituximab therapy. Blood 2003; 102: 1930.
24. Yeo W., Chan P.K., Hui P. et al. Hepatitis B virus reactivation in breast cancer patients receiving cytotoxic chemotherapy: a prospective study. J. Med.Virol. 2003; 70: 553–561.
25. Dai M.S., Wu P.F., Shyu R.Y. et al. Hepatitis B virus reactivation in breast cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy and the role of preemptive lamivudine administration. Liver
Int. 2004; 24: 540–564.
26. ang J.W., Choi J.Y., Bae S. H. et al. Transarterial chemolipiodolization can reactivate hepatitis B virus replication in patients with hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 2004; 41: 427-435.
27. Lau G.K., Leung Y.H., Fong D.Y. et al. et al. High hepatitis B virus (HBV) DNA viral load as the most important risk factor for HBV reactivation in patients positive for HBV surface antigen undergoing autologous hematopoietic cell transplantation. Blood 2002; 99: 2324–2330.
28. Weinbaum C.M. Todd D., Gerlich W.H. Recоmеndation for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. MMWR Recomm. Rep. 2008; 57: 1–20.
29. Lau G.K., Yiu H.H., Fong D.Y. et al. Early is superior to deffered preemptive lamivudine therapy for hepatitis B patients undergoing chemotherapy. Gastroenterology 2003; 125: 1742–1749.
30. Hsu C., Chen H.L., Cheng A.L. et al. A revisit of prophylactic lamivudine for chemotherapy- associated hepatitis B reactivation in non-Hodgkin,s lymphomа: a randomized trial. Hepatology 2008; 47: 844–853.
31. Loomba R., Rowley A., Wesley R. et al. Systematic review: the effect of preventive lamivudine on hepatitis B reactivation during chemotherapy. Ann. Intern. Med. 2008; 148: 519–528.
32. Loomba R., Rowley A., Wesley R. et al. Pre – emptive lamivudine reduces the risk of chemotherapy-induced HBV – related morbidity and mortality in HBsAg-positive cancer patients: meta-analysis. Hepatology 2007; 46 (Suppl.): A945.
33. Ziakas P.D., Karsaliakos P., Mylonakis E. Effect of prophylactic lamivudine for chemotherapy- associated hepatitis B reactivation in lymphoma: a meta-analysis of published clinical trials and a decision tree addressing prolonged prophylaxis and maintenance. Haematologicа 2009; 94: 998–1005.
34. Aksoy S., Baden L.R., Marty F.M. et al. Rituximab – related viral infections in lymphoma patients. Leuk. Lymphoma, 2007; 48: 1307–1312.
35. Targhetta C., Cabras M.G., Mamusa A.M. et al. Hepatitis B virus-related liver disease in isolated anti-hepatitis B-core positive lymphoma patients receiving chemo – or chemoimmune
therapy. Haematologica 2008; 93: 951–952.
36. Lau J.Y., Lai C.L., Lin H.J. et al. Fatal reactivation of chronic hepatitis B virus infection following withdraval of chemotherapy in lymphoma patients. Q. J. Med. 1989: 73: 911–917.
37. Watanabe M., Shibuya A., Takada J. et al. Entecavir is an optional agent to prevent hepatitis B virus (HBV) reactivation: A review of 16 patients. Eur. J. Intern. Med. 2010; 21: 333–337.

Об авторах / Для корреспонденции

Лопаткина Татьяна Николаевна – канд. мед. наук, доц. каф. терапии и профзаболеваний Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздрава России
Адрес: 119992, Москва, ул. Россолимо, д. 11
E-mail: lopatkina-tn@mail.ru

Абдурахманов Джамал Тинович – д-р мед. наук, проф. каф. терапии и профзаболеваний Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздрава России
Волчкова Елена Васильевна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней Первого Московского госу- дарственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздрава России
Танащук Елена Львовна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. академической группы акад. РАН и РАМН Н.А. Мухина

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь