Эпигенетические аспекты патогенеза преэклампсии

Преэклампсия – серьезное осложнение беременности, являющееся ведущей причиной материнской, перинатальной заболеваемости и смертности. Большой интерес представляет изучение новых подходов к профилактике, предикции и терапии данного синдрома, однако это является затруднительным без понимания основ патогенеза. В статье рассмотрены современные представления о механизмах развития преэклампсии. Принципиальное значение отводится активации иммунной системы, предполагается, что клетки как врожденного, так и приобретенного иммунитета играют ключевую роль. Известно, что такие эпигенетические механизмы, как метилирование ДНК, действие некодирующих РНК, регулируют многие гены, в том числе участвующие в воспалении и иммунном ответе, и могут служить прогностическими биомаркерами и терапевтическими мишенями при преэклампсии.
Заключение: Изучение этиопатогенеза может стать основанием для раскрытия механизма развития данного осложнения беременности, что непосредственно облегчает поиск новых маркеров для ранней диагностики преэклампсии.

Особое место среди гипертензивных осложнений во время беременности занимает преэклампсия (ПЭ), частота которой варьирует в пределах от 2 до 8% [1]. Данное состояние является ведущей причиной грозных осложнений беременности, тяжелой материнской заболеваемости, сопряжено со значительным увеличением частоты операций кесарева сечения и рождения недоношенных детей, а также с высокими показателями материнской и перинатальной смертности [1–3]. В исследованиях E. Abalos et al. [4] показано, что у женщин с ПЭ риск летального исхода в 4 раза выше, чем при физиологическом течении беременности. Помимо этого, данная патология связана с риском развития у матери и ребенка заболеваний почек, сердечно-сосудистой системы, сахарного диабета и др. [3, 5].

ПЭ характеризуется многофакторностью и системностью поражения [6]. Так, по мнению ряда авторов, гены отцов, матери которых перенесли ПЭ во время беременности, также могут являться предрасполагающими факторами развития ПЭ [1, 3, 7]. J.I. Kalisch-Smith et al. [8] в качестве фактора риска развития ПЭ выделяют пол плода.

Согласно современным представлениям, ПЭ имеет двухэтапный характер развития. На первой стадии происходит нарушение плацентации, приводящее к гипоксии плаценты, а на втором этапе факторы, продуцируемые плацентой, вызывают системный воспалительный ответ, приводящий к клиническим проявлениям, таким как гипертония, протеинурия и т.д. По сравнению с физиологической беременностью при ПЭ происходит избыточное воспаление, включающее активацию лейкоцитов, системы комплемента, свертывания крови, эндотелия и его дисфункцию. При этом основную роль в развитии воспаления играют клетки врожденного звена иммунной системы. В настоящее время появляется все больше работ, посвященных изучению и обсуждению механизмов активации иммунной системы и значимости иммунных реакций в патогенезе ПЭ [2, 4]. Установлено, что многочисленные клетки иммунной системы, как врожденного, так и приобретенного иммунитета, участвуют в развитии и поддержании гипертензии, а также в поражении органов-мишеней [9].

В ряде работ отмечена значительная роль В-клеток в патогенезе ПЭ и показано, что гипертензивные расстройства различного генеза у беременных ассоциируются с увеличением содержания В-клеток памяти, В1-лимфоцитов и плазмоцитов при недостаточном уровне регуляторных В-лимфоцитов, максимально выраженных при тяжелом течении ПЭ [10, 11]. Кроме того, ПЭ связана с дисбалансом как системных, так и местных провоспалительных цитокинов, продуцируемых лимфоцитами Th1 и Th17 (фактор некроза опухоли (TNF)α и интерлейкин (IL)-17), и снижением супрессивных цитокинов, продуцируемых лимфоцитами Treg и Th2 (IL-10 и IL-4). Преобладание IL-17, экспрессируемых CD4-Т-клетками в периферической крови, поддерживает провоспалительный фенотип при ПЭ [12]. Чрезмерная активация системы комплемента или дисбаланс в путях активации и ингибирования связаны с неблагоприятными исходами беременности. Системное повышение продуктов активации комплемента из классического и лектинового пути, таких как C3a, C5a и MAC, является маркером при ПЭ [12, 13].

Значительный интерес представляет изучение дендритных клеток в патогенезе ПЭ. S. Nagayama et al. [14] и D.A. Chistiakov et al. [15] продемонстрировали, что плазмоцитоидные дендритные клетки (пДК) и миелоидные дендритные клетки (мДК) участвуют в патогенезе многих аутоиммунных и воспалительных заболеваний. M. Gilliet et al. [16] в своем исследовании отмечают, что доля мДК была значительно выше у женщин с ПЭ по сравнению с контрольной группой. Также уровень мДК был выше у женщин с ранней ПЭ по сравнению с поздней ПЭ. И наоборот, уровень пДК у женщин с ранней ПЭ был значительно ниже, чем в группе с поздней ПЭ. Полученные результаты указывает на роль пДК и мДК в генезе ранней ПЭ [14].

Литературные данные свидетельствуют о том, что дисфункциональный иммунный ответ в организме матери при ПЭ проявляется изменением функциональной активности моноцитарно-макрофагальной системы. Макрофаги представляют собой гетерогенную популяцию клеток не только с точки зрения источника их развития, но и с точки зрения их функциональных характеристик [17]. Макрофаги способны к быстрой адаптации, изменяя свой фенотип и функции под влиянием различных сигнальных молекул. Активация макрофагов in situ может быть направ...

Кан Н.Е., Мирзабекова Д.Д., Тютюнник В.Л., Красный А.М.