Эпилепсия и гипопаратиреоз, трудности дифференциальной диагностики

26.09.2017
393

Эпилепсия – самый яркий, но далеко не единственный пример пароксизмального неврологического состояния. Многие пароксизмальные (приступообразные) состояния и заболевания по своим внешним проявлениям напоминают эпилептические приступы. Они достаточно часто ошибочно считаются эпилептическими и лечатся как таковые. Большинство авторов, изучающих данный вопрос, приводят похожие цифры – от 20 до 25% пациентов с диагнозом «эпилепсия» вовсе ею не страдают.

В соответствии с определением 2005 г. эпилепсия – расстройство головного мозга, характеризующееся стойкой предрасположенностью к эпилептическим приступам, а также нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями этого состояния. Это определение предусматривает развитие хотя бы одного эпилептического приступа. Эпилепсия традиционно определяется как расстройство или группа расстройств, а не как заболевание, чтобы подчеркнуть, что она включает много различных заболеваний и состояний. Термин «расстройство» указывает на функциональные нарушения, необязательно длительные; тогда как термин «болезнь» подразумевает (хотя и не всегда) более длительное нарушение функции. Международная Лига борьбы с эпилепсией определяет эпилептический приступ как преходящие клинические проявления патологической избыточной или синхронной нейронной активности головного мозга. Об эпилепсии свидетельствует эпилептический приступ и наличие патологической стойкой предрасположенности головного мозга к повторным приступам по любой причине. Распространенность эпилепсии составляет 5–10 случаев на 1000 населения, распространенность судорожных приступов – 17–20 случаев на 1000 населения.

Эпилепсия – заболевание головного мозга, соответствующее любому из следующих состояний:

  1. Не менее двух неспровоцированных (или рефлекторных) эпилептических приступов с интервалом >24 ч.
  2. Один неспровоцированный (или рефлекторный) эпилептический приступ и вероятность повторных приступов, соответствующая общему риску рецидива (≥60%) после двух неспровоцированных эпилептических приступов, в следующие 10 лет.
  3. Диагноз эпилептического синдрома.

Приступ, связанный с воздействием какоголибо преходящего фактора на нормальный головной мозг, временно снижающего судорожный порог, не относят к эпилепсии. Термин «спровоцированный приступ» можно считать синонимом термина «реактивный приступ» или «острый симптоматический приступ». Не следует путать причину и провоцирующие факторы, так как некоторые состояния (причины) могут создавать длительную предпосылку к эпилептическим приступам. Например, опухоль головного мозга, в отличие от инсульта, может быть причиной повторных судорожных приступов. Судорожный приступ после сотрясения головного мозга, на фоне лихорадки, при метаболических нарушениях (гипогликемия, гипокальциемия) не относятся к эпилепсии.

Дифференциальный диагноз эпилепсии обширен. Идеальной классификации неэпилептических пароксизмальных нарушений не существует в силу нескольких причин. Вопервых, слишком велико разнообразие этих состояний и далеко не все из них укладываются в жесткие рамки той или классификации. Во-вторых, пациенты с пароксизмальными состояниями обращаются к разным специалистам и соответственно эти состояния и заболевания рассматриваются в специальных классификациях. Зачастую неверно поставленный диагноз и невыясненная этиология приводят к длительному и безуспешному подбору антиэпилептических препаратов. Несмотря на успехи в лечении и диагностике, частота диагноза фармакорезистентной эпилепсии в развитых странах составляет 30–40% от общего количества пациентов с эпилепсией. Существуют как объективные, так и субъективные причины гипердиагностики эпилепсии. К объективным причинам можно отнести тот факт, что распространенность неэпилептических пароксизмальных неврологических состояний чрезвычайно высока и многократно превышает распространенность эпилепсии. Особенно много пароксизмальных неэпилептических нарушений у детей младшего возраста. По своим клиническим проявлениям неэпилептические пароксизмы очень похожи на эпилептические: они могут проявляться нарушением сознания, падением, фокальным и генерализованным повышением мышечного тонуса и т.п. Схожесть клинических проявлений такова, что далеко не всегда врач может различить по ним эпилептический и неэпилептический приступ. Дифференциальная диагностика осложняется еще и тем, что сам врач редко видит приступ и вынужден довольствоваться неполным описанием его, данным родственниками или случайными свидетелями. Данные лабораторных исследований при эпилепсии важны для исключения других возможных причин возникновения пароксизмального состояния. Электроэнцефалографическое исследование также не всегда позволяет однозначно подтвердить или исключить диагноз эпилепсии. Негативные результаты при записи рутинной межприступной ЭЭГ обнаруживаются у 50% пациентов с несомненным диагнозом эпилепсии. С другой стороны, хорошо известен факт широкой распространенности возрастзависимых доброкачественных эпилептических разрядов на ЭЭГ в здоровой популяции. Если у пациента имеется серьезная семейная отягощенность по эпилепсии, несмотря на то что он сам здоров, то у него значительно увеличиваются шансы случайного и диагностически незначимого обнаружения эпилептических изменений на ЭЭГ. Объективные сложности в дифференциальной диагностике объясняются и тем фактом, что многие противоэпилептические средства эффективны и при неэпилептических пароксизмальных состояниях. Хорошо известно, что карбамазепин и вальпроаты стабилизируют настроение и довольно широко используются с данной целью в психиатрической практике. Применение бензодиазепинов вызывает улучшение не только при эпилептических приступах, но и при пароксизмальных нарушениях сна. Использование антиконвульсантов в форме сиропа может приводить к урежению гипогликемических приступов.

Основной субъективной причиной гипердиагностики эпилепсии является недостаток знаний и опыта врача. Самой частой причиной ошибок является недостаточно тщательный сбор анамнеза заболевания, неполное клинико-лабораторное обследование, которое должно строиться исходя из возраста пациента с учетом его соматического статуса. Трактовка физиологических изменений ЭЭГ как «эпилептических» или «эпилептиформных» – еще одна распространенная ошибка, особенно у тех врачей неврологов, которые не получили должного нейрофизиологического образования. Кроме того, изменения ЭЭГ часто оцениваются в отрыве от клинических особенностей. Считается, что ЭЭГ ошибочно описывается как «эпилептическая» у 0,5–2% взрослых.

Ошибочный диагноз эпилепсии оказывает разрушительное воздействие на жизнь человека и его семьи и приводит к серьезным психологическим и социально-экономическим последствиям. Пациенты необоснованно получают противосудорожные препараты и сталкиваются с их побочными эффектами. Неверное определение истинной причины приступа лишает пациента реальной возможности получить адекватную терапию и выздороветь. Неправомочный диагноз эпилепсии – большое финансовое бремя, которое ложится как на семью больного, так и на государство в целом.

Пароксизмальными состояниями, требующими проведения дифференциального диагноза с эпилепсией, являются метаболические приступы на фоне снижения уровня кальция в крови.

Гипокальциемия – потенциально угрожающее жизни состояние в виде снижения уровня кальция в сыворотке крови. Нормальные значения 2,1–2,6 ммоль/л, уровень ниже 2,1 ммоль/л определяется как гипокальциемия. Клинические проявления гипокальциемии могут широко варьироваться – от асимптомных форм, выявленных при лабораторной диагностике, до угрожающих жизни метаболических нарушений. Гипокальциемия встречается при ряде заболеваний, которые можно разделить на нарушения секреции или действия паратгормона, нарушения,связанныесвитаминомД,атакже при патологии кальций-чувствительного рецептора. Более практичная классификация разделяет этиологию гипокальциемии поуровнюПТГвсыворотке–низкийилине определяющийся, нормальный, повышенный.

Гипокальциемия с низким или не определяющимся уровнем паратгормона (ПТГ) наблюдается при врожденном гипопаратиреозе, который может быть как изолированным, так и ассоциированным с другими дефектами развития. Наиболее известный синдром, ассоциированный с врожденным гипопаратиреозом, – синдром Ди Джорджи (синдром дизэмбриогенеза 3–4 жаберной дуги, врожденная аплазия тимуса и паращитовидных желез, синдром 22q11.2). Клинические проявления синдрома Ди Джорджи варьируются, наиболее постоянными являются гипопаратиреоз, кандидомикоз, гипокальциемическиесудорогивнеонатальномпериоде, иммунологическая недостаточность, черепно-лицевые дизморфии. Также низкий уровеньПТГнаблюдаетсяприаутоиммунном полигландулярном синдроме 1 типа в сочетании с хроническим кожно-слизистым кандидозом, надпочечниковой недостаточностью, алопецией.

Более редкие нозологии:

  • синдром Бараката, или HDR-синдром (hypoparathyroidism, deafness, renal anomalies – гипопаратиреоз, глухота, аномалии почек);
  • HRD-синдром, включающий синдром Кенни–Каффи и синдром Саньяд–Сакати (hypoparathyroidism, growth and mental retardation, dysmorphic features – гипопаратиреоз, задержка роста и умственного развития, дизморфии);
  • митохондриальная энцефалопатия, или MELAS-синдром (лактат-ацидоз, инсультоподобные состояния);
  • синдром Кернса–Сейра (наружная офтальмоплегия, кардиомиопатия);
  • гипомагнезиемия (нефрокальциноз с гиперкальциурией и гипермагнезиурией, патология органа зрения).

Также к группе гипокальциемии с низким уровнем ПТГ относится приобретенный послеоперационный гипопаратиреоз (после операций на щитовидных и паращитовидных железах). Значительно реже гипопаратиреоз может возникать у детей с талассемией вследствие частых гемотрансфузий и отложения железа в паращитовидных железах, отложения меди при болезни Вильсона–Коновалова.

Гипокальциемия с нормальным уровнем ПТГ наблюдается при аутосомно-доминантной гипокальциемии, возникающей при мутации в гене кальций-чувствительного рецептора, клинической особенностью которой является гиперкальциурия.

Гипокальциемия с высоким уровнем ПТГ наблюдается при псевдогипопаратиреозе, который делится на тип I, при нем нарушается как выработка цАМФ, так и экскреция фосфора, он также подразделяется на типы Ia, Ib, Ic; и тип II, при котором нарушается только экскреция фосфора.

Пациенты с ПГП Ia имеют черты, присущие наследственной остеодистрофии Олбрайта: ожирение, круглое лунообразное лицо, низкорослость, задержку психического развития, брахидактилию, подкожные кальцификаты. Также наблюдаются симптомы гипотиреоза, гипогонадизма и дефицита гормона роста. ПГП Ib характеризуется резистентностью к ПТГ без специфических черт остеодистрофии Олбрайта. Тип Ic схож с типом Ia, однако у пациента не определяется мутация в гене GNAS.

Высокий уровень ПТГ также отмечается при дефиците витамина Д и такой редкой причине гипокальциемии в неонатальном периоде, как инфантильный остеопетроз.

Симптомы гипокальциемии отражают роль кальция в процессах нервно-мышечной проводимости – парестезии (периоральной области, пальцев рук и ног), мышечные спазмы (которые могут прогрессировать до тетании), тремор и хорея (которые могут быть приняты за судороги), судороги (фокальные и генерализованные), ларингоспазм, стридор, апноэ, нарушения сердечного ритма.

Одним из нередких дебютных симптомов при заболеваниях, сопровождающихся гипокальциемией, являются судорожные приступы (Victor and Ropper, 2001; Riggs, 2002). Судороги возникают у 20–25% пациентов с гипокальциемией и у 30–70% пациентов с гипопаратиреозом, часто в сочетании с тетанией, нарушениями психического статуса и гипокальциемией (Messing and Simon, 1986; Gupta, 1989). Типы гипокальциемических судорожных приступов различны: генерализованные тонико-клонические, фокальные моторные, реже атипичные абсансы и гипомоторные приступы (Riggs, 2002; Mrowka et al., 2004). Также описаны случаи бессудорожного эпилептического статуса при гипокальциемии (Kline et al., 1998).

К ранним изменениям на ЭЭГ, ассоциированным с гипокальциемией, относятся замедление фоновой активности, увеличение индекса диффузной медленноволновой активности тета-дельта диапазона. Также могут выявляться генерализованные эпилептиформные разряды комплексов острая-медленная волна (Kapplan, 2004). В неонатальном периоде на ЭЭГ также могут наблюдаться билатеральные разряды пикмедленная волна частотой 3–4 Гц (Kossoff et al., 2002).

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациент Н.А., 5 лет (17.11.2011), от 4-й беременности, при рождении вес=2500 г, рост=47 см, перинатальный анамнез неизвестен (ребенок усыновлен).

Первоначально обратились к неврологу по поводу нарушений сна в виде ночных страхов. Было проведено видео-ЭЭГмониторирование сна (октябрь 2015 г.), где были зарегистрированы «повторные разряды диффузной генерализованной эпилептиформной активности». С учетом стрессовой ситуации в семье данные пароксизмы были расценены как парасомнии, и противосудорожная терапия не назначалась. В феврале 2016г.появилисьприступыввидеостановки произвольной деятельности, заторможенности речи, нарушения походки и координации движений от 1 до 18 раз в сутки. В то же времямамасталаотмечатьпапулезнуюсыпьна лице, туловище ребенка.

ЭЭГ от 29.02.2016 – в ответ на гипервентиляционную пробу зарегистрировано 2 тонических аутомоторных приступа длительностью 10–15 с региональным началом в правой лобно-височной области.

Было рекомендовано начать противосудорожную терапию топираматом. Родителями пациентки принято решение воздержаться от противосудорожной терапии. В марте 2016 г. повторились генерализованные тоникоклонические судорожные приступы. Видео-ЭЭГ-мониторинг дневного сна от 24.03.2016: во сне зарегистрировано два (длительностью20и26ссоответственно)фокальных асимметричных тонических приступа с автоматизмами и один (длительностью до минуты) фокальный тонический приступ с переходом в фокальный клонический приступ с иктогенной зоной в правой лобной области (рис. 1, 2, 3).

Было рекомендовано проведение МРТ головного мозга (рис. 4).

В неврологическом и психическом статусе отклонений выявлено не было.

По заключению «фокальная корковая дисплазия полюса левой височной доли (?)». Рекомендовано повторное исследование в динамике.

Назначена вальпроевая кислота пролонгированного действия в таблетках в дозе 25 мг/(кг×сут). В течение одного месяца отмечалась клиническая ремиссия приступов. Во время планового посещения невролога был зафиксирован приступ в виде нарушения сознания, снижения двигательной активности и аутомоторных автоматизмов. Из-за возникновения побочных эффектов на прием вальпроевой кислоты (выраженная сонливость, тошнота, высокая концентрация вальпроевой кислоты в крови) был назначен второй антиконвульсант – окскарбазепин.

При плановом контрольном исследовании анализа крови было выявлено (19.04.2016): VPA=147 mkg/ml [50–100]; калий=5,3 [3,4–4,7]; фосфор=4,20 [1,45–1,78]; кальций=1,11 [2,20–2,70].

(07.09.2016): кальций ионизированный=0,44 [1,03–1,23]; кальций общий=1,10 [2,20–2,70]; фосфор=4,02 [1,45–1,78]; паратгормон=0,60 [1,6–6,9].

(04.10.2016): Ca+ +=0,63 [1,03–1,23]. (14.10.2016): Ca+ +=1,14 [1,03–1,23]. (26.10.2016): Ca+ +=1,16 [1,03–1,23].

В связи с выявленными изменениями в анализах крови пациентка консультирована эндокринологом (26.09.2016), выставлен диагноз «гипопаратиреоз». В терапию был добавлен кальций и витамин D3. С началом приема препаратов кальция отмечена ремиссия по приступам, постепенно под контролем видеоЭЭГ-мониторирования отменена противосудорожная терапия.

После установления диагноза «гипопаратиреоз» на фоне еще продолжавшейся противосудорожной терапии у пациентки однократно вновь возникло затяжное (15 мин) пароксизмальное состояние в виде нарушения сознания, автоматизмов, тонического напряжения конечностей. Бригадой СМП пациентка была госпитализирована с диагнозом «эпилептический приступ». После контакта лечащего невролога, постоянного наблюдающего девочку, с врачом приемного отделения (по телефону) были даны рекомендации по контролю уровня кальция в крови. Ca+ +=0,6 [1,03–1,23]. Пароксизм купировался внутривенным введением кальция.

Рекомендовано генетическое исследование. Выявлена мутация гена AIRE на 21q22.3хромосоме, приводящая к развитию аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС) 1-го типа.

АПС-1 является моногенным аутосомнорецессивным заболеванием. Ген, различные мутации в котором приводят развитию АПС1, расположен на хромосоме 21 (21q22.3). Этот ген, получивший название AIRE (autoimmune regulator – аутоиммунный регулятор), кодирует белок AIRE, который, наиболее вероятно, является регулятором транскрипции. В основе патогенеза лежит аутоиммунная деструкция эндокринных желез. При АПС-1 с высокой частотой определяются антитела к ферментам надпочечникового стероидогенеза P450scc (20,22-десмолаза), Р450с17 (17α-гидроксилаза) и Р450с21 (21α-гидроксилаза), антитела против панкреатических β-клеток (к глутаматациддекарбоксилазе и L-аминоациддекарбоксилазе) и других пораженных тканей. Эпидемиология АПС-1, являясь казуистически редкой патологией, чаще встречается в финской популяции, среди иранских евреев и сардинцев, что, вероятно, связано с длительной генетической изолированностью этих народов. Частота новых случаев в Финляндии составляет 1 на 25 000 населения. Клинические проявления АПС-1 дебютирует в детском возрасте, несколько чаще встречается у мужчин. В большинстве случаев его первым проявлением является слизисто-кожный кандидоз, развивающийся в первые 10 лет жизни, при этом наблюдается поражение слизистых оболочек полости рта, гениталий, а также кожи, ногтевых валиков, ногтей. На фоне слизистокожного кандидоза у большинства пациентов развивается гипопаратиреоз. В среднем через 2 года после начала гипопаратиреоза развивается первичная хроническая надпочечниковая недостаточность, которая обычно протекает в латентной форме, без выраженной гиперпигментации кожи и слизистых.

У 10–20 % женщин с АПС-1 встречается первичный гипогонадизм, развивающийся в результате аутоиммунной деструкции яичников (аутоиммунный оофорит); клинически он проявляется первичной или вторичной аменореей. Нередко на первый план в клинической картине выходят аутоиммунные неэндокринные заболевания (аутоиммунный гепатит с исходом в цирроз печени).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сложность проведения дифференциального диагноза в данном наблюдении заключалась прежде всего в том, что клинические приступы у данной пациентки невозможно было отличить от эпилептических. Стоит отметить, что однократно приступ наблюдал невролог на амбулаторном приеме, а также были зафиксированы три приступа при проведении видео-ЭЭГ-мониторирования. На ЭЭГ также зарегистрированы эпилептиформные изменения. При гипопаратиреозе могут встречаться разнообразные приступы (генерализованные тонические, сложные фокальные, абсансные, акинетические), являющиеся по своей природе гипокальцемическими. В литературе, посвященной гипопаратиреозу, имеются указания на «хорошую» адаптацию пациентов к гипокальцемии, когда судороги могут не возникать даже при низких показателях кальция в крови при длительном существовании данных изменений. При проведении МРТ головного мозга у пациентки была заподозрена фокальная корковая дисплазия, относящаяся к эпилептогенным дисгенезиям головного мозга, что заставляло думать о симптоматической фокальной эпилепсии. Настораживало, что иктальный очаг (правая лобно-височная область) не совпадал с «подозрительным» очаговым изменением коры головного мозга (левая височная область). Диагностика гипокальцемии носила, скорее, случайный характер и была выявлена при лабораторном контроле, который регулярно проводится у пациентов, получающих противосудорожную терапию. В данном случае удалось избежать длительной необоснованной антиконвульсантной терапии и передать ребенка под наблюдение эндокринолога. Выявленная мутация гена AIRE на 21q22.3-хромосоме, приводящая к развитию аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС) 1-го типа, требует динамического контроля и мониторинга функции эндокринных желез.

Однако нельзя забывать о сосуществовании эпилептических и неэпилептических состояний у одного пациента, что представляет большие трудности для специалистов. Иногда только длительное наблюдение и выявление нетипичных симптомов/лабораторных изменений в течении заболевания позволяет расширить диагностический поиск с целью выявления всех возможных причин пароксизмов. Часто установление генетического синдрома помогает в диагностике, давая информацию о возможности развития тех или иных пароксизмальных состояний, а также об их течении и прогнозе.

У данного ребенка назначено повторное проведение МРТ головного мозга для исключения/подтверждения изменений в коре головного мозга.

Чтобы избежать подобных ошибок, необходимо полноценное обследование детей с пароксизмальными состояниями, особенно на начальном этапе установки диагноза, с включением лабораторных исследований показателей, изменения которых могут приводить к развитию разнообразных пароксизмов (глюкоза, кальций, калий).

Список литературы

1. Эпилептология детского возраста / Под ред. А.С. Петрухина. М. 2000;624 с.

2. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями / Под ред. И.И. Дедова, В.А. Петерковой. М. 2014;442 с.

3. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. М. 2014.

4. Shorvon S. The epidemiology of epilepsy. In: Lecture notes. British brabch of International League against epilepsy. Ed. by J.S. Duncan, J.Q. Gill. Oxford. 1995. P. 1–6.

5. Fisher R.S., Acevede C., Arzimanoglou A. Bogacz A., Cross J.H., Elger C.E., Engel J. Jr., Forsgren L., French J.A., Glynn M., Hesdorffer D.C., Lee B.I., Mathern G.W., Mosh S.L., Perucca E., Scheffer I.E., Tomson T., Watanabe M., Wiebe S. A practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014;55(4):475–482.

6. Victor M., Ropper A.H. Adams and Victor’s principles of neurology, 7th ed. McGraw-Hill, New York, 2001.

7. Riggs J.E. Neurological manifestations of electrolyte disturbances. Neurology Clinics. 2002;20:227–239.

8. Mrowka M., Knabe S., Klinge H., Oden P., Rosenow F. Hypocalcemic generalized seizures as manifestation of iatrogenic hypoparathyroidism months to years after thyroid surgery. Epileptic Disorders. 2004;6:85–87. 9. Messing R.O., Simon R.P. Seizures as manifestation of systemic disease. Neurology Clinics. 1986;4:563–584.

10. Kline C.A., Esekogwu V.I., Henderson S.O., Newuton K.I. Nonconvulsive status epilepticus in a patient with hypocalcemia. Journal of Emergency Medicine.1998;16:715–718.

11. Gupta M.M. Medical emergencies associated with disorders of calcium homeostasis. Journal of Associated Physicians of India. 1989;37:629–631.

12. Castilla-Guerra L., del Carmen Fern ndez-Moreno M., L pez-Chozas J.M., Fern ndez-Bola os R. Electrolytes disturbances and seizures. Epilepsia. 2006;47:1990–1998.

13. Kaplan P.W. The EEG in metabolic encephalopathy and coma. Journal of Clinical Neurophysiology. 2004;21:307–318.

14. Kossoff E.H., Silvia M.T., Marel A., Carakushansky M., Vining E.P.G. Neonatal hypocalcemic seizures: case report and literature review. Journal of Child Neurology. 2002;7:236–239.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь