Фарматека №3 (138) / 2007
Эплеренон – селективный блокатор рецепторов альдостерона
Рассматривается роль альдостерона в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, что определяет значение блокаторов его рецепторов в лечении указанной патологии. Первым селективным блокатором рецепторов альдостерона стал эплеренон. В обзоре представлены фармакологические свойства эплеренона, результаты его экспериментальных исследований. Приводятся данные о применении эплеренона в лечении артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, острого инфаркта миокарда (исследование EPHESUS). Таким образом, появился новый препарат, который позволяет блокировать активность альдостерона и отличается лучшей, чем спиронолактон, переносимостью. Основными сферами применения эплеренона станут лечение артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, а также использование у больных, перенесших инфаркт миокарда, в качестве средства вторичной профилактики.
Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является одним из основных патогенетических механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Препараты, влияющие на активность этой системы, – ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокаторы альдостерона, ингибиторы ренина – используются в лечении артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН), ИБС. Настоящий обзор посвящен селективному блокатору рецепторов альдостерона – эплеренону, имеющему ряд преимуществ перед классическим блокатором альдостерона – спиронолактоном.
Роль альдостерона в патогенезе ССЗ
Альдостерон – минералокортикоидный гормон, секретируемый корой надпочечников. Воздействуя на рецепторы в эпителиальных (в т. ч. в почках) и неэпителиальных (в т. ч. в сердце, сосудах, головном мозге) тканях, он вызывает повышение артериального давления (АД), увеличение реабсорбции натрия и задержку жидкости с одновременным снижением уровня калия [1]. Увеличение секреции альдостерона в свою очередь является ответом или на активацию РААС и повышение синтеза ангиотензина II, или на повышение уровня калия плазмы крови. Обнаружен и местный синтез альдостерона в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в сердечной мышце. Местная секреция альдостерона также регулируется ангиотензином II и изменениями водно-электролитного баланса. Роль местной секреции альдостерона в патогенезе ССЗ в настоящее время не изучена. Высказывается лишь предположение, что локальный синтез альдостерона в сердце может играть роль в процессах постинфарктного ремоделирования [2].
Рецепторы альдостерона (минералокортикоидные рецепторы)
Минералокортикоидные рецепторы (МР), которые отвечают за физиологические эффекты альдостерона, относятся к семейству ядерных рецепторов. В структуре любого ядерного рецептора имеется четыре независимых, но функционирующих совместно модуля:
- модуляторный (А/В) домен
- домен, связывающий ДНК
- домен, скрепляющий (hinge) регион
- домен, связывающий лиганды
МР обнаружены во многих тканях – эпителии почечных канальцев, кишечнике, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких, нервной системе. Два гормона – альдостерон и кортизол – имеют одинаковое сродство к МР. При этом уровень циркулирующего кортизола существенно выше уровня альдостерона. В альдостерончувствительных тканях (почках, кишечнике и т. п.), как правило, наблюдается высокая активность фермента 11b-гидроксикортикостероиддегидрогеназы, разрушающей кортизол до кортизона, обладающего низкой активностью в отношении МР [3]. Первая изоформа фермента, локализующаяся в печени, жировой ткани и ЦНС, обладает обратимым действием, что может способствовать усилению глюкокортикоидных влияний. Изоформа второго типа экспрессируется в классических альдостерончувствительных тканях – почках, кишечнике, слюнных железах, а также в сердце и эндотелии сосудов. Она практически полностью защищает клетки от влияния кортикостероидов [4].
К классическим эффектам активации МР относится прежде всего влияние на водно-электролитный баланс – стимуляция реабсорбции натрия и воды и экскреции калия. Эти эффекты опосредуются через ядерные МР. При связывании альдостерона с этим типом МР происходят активация транскрипции ДНК и увеличение экспрессии натриевых, калиевых каналов, K+/Na+-АТФазы [5]. Активация экспрессии этих генов достигается через увеличение синтеза т. н. сигнальных протеинов. К ним относят плазменную глюкокортикоидиндуцируемую киназу и протеин Кирстена–Раса. Таким образом, активация МР при воздействии альдостерона имеет две фазы: первая – экспрессия сигнальных пептидов (ранняя фаза) и вторая – экспрессия непосредственно ионных каналов (поздняя фаза). Продолжительность ранней фазы – 1–6, поздней – 6–24 часов [6].
Однако при инфузии альдостерона наблюдается значительно более быстрое развитие эффекта – повышение периферического сосудистого сопротивления и увеличение сердечного выброса наблюдаются уже через три–шесть минут. Такой быстрый эффект связывают с существованием мембранных (неядерных) МР. Воздействие альдостерона на этот тип рецепторов приводит к активации “быстрых” кальциевых каналов и экспрессии протеин-киназы С [7]. Интересно отметить, что быстрые (негеномные) эффекты альдостерона не блокируются классическим антагонистом альдостерона спиронолактоном, но чувствительны к новому селективному блокатору альдостерона RU-28318 [8]. По-видимому, именно эти “немедленные” рецепторы альдостерона и являются основными его эффекторами в “неклассических” альдостерончувствительных клетках – кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, фибробластах, моноцитах. С их стимуляцией может быть связан ряд важных для формирования ССЗ эффектов альдостерона. В экспериментальных работах на крысах показано, что действие селективного антагониста альдостерона эплеренона на состояние коронарного кровотока и размер некроза при инфаркте миокарда наступает быстро, видимо за счет воздействия на мембранные МР и негеномных эффектов. Действие эп...
!-->
