Эрибулин – новый микротрубочковый ингибитор для лечения метастатического рака молочной железы

Согласно современным рекомендациям, не существует какого-либо единого стандарта лечения пациенток с метастатическим раком молочной железы (РМЖ), ранее получавших терапию. Эрибулина мезилат недавно был одобрен в России для лечения больных местно-распространенным или метастатическим РМЖ, у которых прогрессирование наступало после применения минимум двух режимов химиотерапии, которую назначали по поводу распространенного заболевания и включавшей антрациклины и таксаны. Благодаря уникальному механизму действия эрибулин, возможно, обладает более высокой, чем другие ингибиторы микротрубочек, противоопухолевой активностью, а также потенциалом преодоления химиорезистентности, являющейся существенной клинической проблемой. Одобрение эрибулина Европейским агентством по лекарственным средствам в 2011 г. было основано на результатах исследования III фазы EMBRACE – первого исследования, в котором было продемонстрировано значительное увеличение выживаемости больных распространенным РМЖ, ранее получавших антрациклины и таксаны. Кроме того, данные, полученные в исследовании 301, подтверждают целесообразность применения эрибулина у женщин с меньшим стажем лечения, чем у участников исследования EMBRACE. Результаты субанализов данных, полученных в этих исследованиях, также указывают на то, что в отдельных группах пациенток, в т. ч. для лиц, имеющих тройной отрицательный фенотип опухоли, влияние эрибулина на общую выживаемость может быть более выраженным, чем в общей популяции пациенток. Наряду с преимуществами в эффективности эрибулин обладает хорошей переносимостью, клинически приемлемым и контролируемым профилем побочных эффектов. В данном обзоре приводится описание эрибулина, включая его механизм действия и ключевые данные об эффективности и безопасности, полученные в исследованиях III фазы.

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее частым онкологическим заболеванием и ведущей причиной смертности от рака среди женщин в Европе [1]. Распространенность и заболеваемость в России в 2012 г. составили соответственно 381,2 и 39,2 случая на 100 тыс. населения [2].

В результате повышения качества лечения на ранних стадиях заболевания в большинстве развитых стран численность пациенток с метастатическим РМЖ (мРМЖ) сократилась, однако приблизительно у трети женщин, получавших когда-либо лечение по поводу ранних стадий болезни, в конечном итоге развивается метастатический рак [3]. Кроме того, примерно у 6 % пациенток мРМЖ диагностируется при первом обращении к врачу [1].

Появление в последние годы большого количества новых препаратов способствует увеличению выживаемости больных мРМЖ [4], однако по-прежнему остаются пациентки, у которых либо отсутствует ответ на терапию, либо со временем развивается резистентность к ней, и в этой ситуации мРМЖ становится фатальным заболеванием [5–7]. Кроме того, следует отметить, что достижения в лекарственной терапии последних лет касались главным образом лечения HER2-положительного РМЖ (лапатиниб, пертузумаб, трастузумаба эмтанзин) [1, 8–10], а также совершенствования лекарственных форм уже имеющихся препаратов, например разработка наб-паклитаксела, что позволяет применять паклитаксел в более высоких дозах [11]. В то же время возможности терапии мРМЖ на более поздних этапах (после нескольких линий химиотерапии), а также РМЖ с тройным негативным фенотипом, который составляет 15–20 % всех случаев и отличается агрессивным течением, по-прежнему ограничены [12–14].

Поскольку мРМЖ все еще остается неизлечимым заболеванием, одной из главных целей лечения наряду с поддержанием хорошего качества жизни, в т. ч. путем уменьшения токсичности препаратов, является продление ее сроков. Вместе с тем среди исследований, проведенных с участием женщин с мРМЖ, редко встречаются такие, в которых в качестве первичной конечной точки была выбрана общая выживаемость, хотя для многих пациенток даже при наличии риска токсичности терапии большое значение имеют ее преимущества в отношении выживаемости [15, 16]. Поиск публикаций, проведенный в сентябре 2010 г., выявил данные только о пяти исследованиях III фазы с участием пациенток с мРМЖ, ранее получавших антрациклины и таксаны, и только в одном из них общая выживаемость была выбрана в качестве конечной точки (которая не была достигнута) [15].

В связи с недостаточным объемом исследовательских данных, которые показывали бы увеличение выживаемости среди пациенток с мРМЖ, отсутствует какой-либо стандарт лечения больных мРМЖ, ранее получавших терапию, особенно женщин с тройным отрицательным подтипом заболевания [1, 15, 17, 18]. Вместо этого при выборе схемы терапии рассматриваются такие аспекты, как предыдущее лечение, время до рецидива, предпочтения пациенток и врачей, доступность лекарственных препаратов, токсичность и качество жизни [1, 5, 6].

В данном обзоре рассматривается новый химиотерапевтический препарат эрибулин, недавно одобренный в России для лечения больных местно-распространенным или мРМЖ с прогрессированием после применения не менее двух схем химиотерапии распространенного заболевания (в т. ч. антрациклины и таксаны). Одобрение эрибулина Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency) в 2011 г. [19] было основано на результатах исследования III фазы EMBRACE – первого исследования, в котором было продемонстрировано значительное увеличение выживаемости пациенток, ранее получавших антрациклины и таксаны по поводу метастатической болезни [15].

Эрибулин – нетаксановый ингибитор микротрубочек с уникальным механизмом действия

Эрибулина мезилат представляет собой синтетический аналог галихондрина B, первоначально выделенного из морской губки Halichondria okadai [20]. Это нетаксановый ингибитор микротрубочек, механизм действия которого отличается от механизма действия других препаратов, воздействующих на тубулин, включая таксаны, алкалоиды барвинка и эпотилоны. Он угнетает образование митотического веретена, связываясь с участками, расположенными на плюс-конце микротрубочки, тем самым селективно подавляет ее рост, не влияя на фазу укорачивания, и вызывает преобразование тубулина в изолированные нефункциональные агрегаты. Это препятствует митозу и в конечном итоге ведет к снижению пролиферации клеток и увеличению апоптоза [21–25]. Эрибулин также обладает способностью необратимо блокировать митоз, которая редко встречается среди ингибиторов микротрубочек [26].

Способность эрибулина индуцировать необратимую блокаду митоза наряду со стойким удержанием препарата в опухолевых клетках может способствовать более высокой противоопухолевой активности по сравнению с другими ингибиторами микротрубочек [4]. Кро...

М.Б. Стенина