Эрибулин в лечении метастатического рака молочной железы с тройным негативным фенотипом

Больные раком молочной железы (РМЖ), опухоли которых не имеют экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона и HER-2 (РМЖ с тройным негативным фенотипом – ТН РМЖ) имеют наихудший прогноз, т.к. в отличие от гормоно-позитивного и HER-2-позитивного РМЖ, мы не можем предложить им никакого иного лечения, кроме химиотерапии. Проблема выбора тактики лечения после проведения стандартных первых трех линий (антрациклины, таксаны, капецитабин) весьма трудна для любого подтипа РМЖ. Но особенно актуальна эта проблема для больных ТН РМЖ, т.к. общая выживаемость этих больных после выявления отдаленных метастазов по-прежнему немногим превышает полуторагодовалый рубеж. Эрибулин – препарат с принципиально новым механизмом действия – продемонстрировал себя как действительно эффективный вариант третьей и более линий терапии метастатического РМЖ, увеличивающий общую выживаемость. В данной статье будут приведены результаты объединенного анализа двух рандомизированных исследований III фазы по изучению эффективности эрибулина у больных метастатическим РМЖ после антрациклинов и таксанов в зависимости от подтипа.

Особенности течения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом

Рак молочной железы (РМЖ) является гетерогенным заболеванием, неоднородным по прогнозу и чувствительности к противоопухолевой терапии, что обусловлено разнообразием генетических аббераций, приводящих к его развитию и прогрессированию. На основании профиля генной экспрессии была создана генетическая (молекулярная) классификация РМЖ, позволившая выделить несколько подтипов заболевания, значимо отличающихся по прогнозу и чувствительности к различным видам лечения [1]. Среди этих подтипов, которые включают HER2-позитивный, люминальный А, люминальный В и базально-подобный РМЖ, последний вариант обладает наихудшим прогнозом [2]. По результатам анализа O. Baser и соавт. [3], включившего 579 больных диссеминированным РМЖ, 134 (23%) из которых имели тройной негативный (ТН) фенотип, медиана выживаемости больных ТН РМЖ составила 1,71 года для больных ТН РМЖ по сравнению с 3,19 года в среднем для остальных подгрупп (р<0,001).

В повседневной клинической практике и многих исследованиях ввиду недоступности генетического анализа для выделения данной подгруппы (базально-подобного варианта) используется иммуногистохимически определяемый «эквивалент» – РМЖ с ТН фенотипом (ТН РМЖ), который составляет 10–24% всех случаев РМЖ, характеризуется отсутствием в опухоли рецепторов к эстрогенам (РЭ), прогестерону (РП) и одновременно отсутствием гиперэкспрессии HER2.

К другим иммуногистохимически определяемым характеристикам ТН РМЖ следует отнести частую встречаемость гиперэкспрессии «базальных» маркеров (цитокератины СК 5/6, СК-14, СК-17, виментин), EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), c-kit. Кроме того, при ТН РМЖ имеется высокая частота мутаций p53, определяющая в т.ч. и геномную нестабильность опухоли. Было установлено, что от экспрессии базальных маркеров напрямую зависит и частота местных рецидивов, и выживаемость больных ТН РМЖ [4, 5], т.е. наличие иммуногистохимических признаков истинного базально-клеточного генетического подтипа свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.

Молекулярный портрет ТН РМЖ значимо пересекается с базально-подобным раком – степень конкордантности составляет 70–90% [6, 7]. Так же как базально-подобный «генетический» вариант, ТН РМЖ часто ассоциирован с мутацией генов BRCA: встречаемость этих мутаций при ТН РМЖ составляет от 16 до 42%, по данным разных источников [8, 9].

Однако важно понимать, что нельзя полностью отождествлять базально-подобный рак, рак с тройным негативным фенотипом и BRCA1-ассоциированный РМЖ [10–13] – не все базально-подобные опухоли имеют ТН-фенотип, и не весь ТН РМЖ – базально-подобный, а некоторые опухоли, ассоциированные с BRCA-мутациями, могут относиться к совсем другим генетическим или «иммуногистохимическим» подтипам. Так, среди базально-подобных опухолей до 15–45% имеют экспрессию РЭ и/или РП и до 14% – гиперэкспрессию HER2+ (базально-подобные, но не ТН РМЖ); 71–91% ТН опухолей имеют экспрессию хотя бы одного базального маркера и только 44% – экспрессию всех базальных маркеров (цитокератины, EGFR, c-kit, виментин).

В то же время 16–44% ТН опухолей не имеют экспрессии ни одного базального маркера (ТН, но не базально-подобный РМЖ); 90% наследственного (с герминальными мутациями BRCA1) РМЖ имеют ТН-фенотип, в то время как при спорадических мутациях BRCA1 не более 40% больных имеют ТН-фенотип.

Характерной особенностью ТН РМЖ являются высокая непосредственная эффективность химиотерапии (ХТ) и одновременно неудовлетворительные отдаленные результаты лечения. Так, по данным неоадъювантных исследований, частота объективных эффектов при ТН РМЖ может достигать 86% [14], что значительно выше, чем при других подтипах РМЖ, однако выживаемость больных ТН РМЖ, получивших лечение со столь высокой непосредственной эффективностью, все равно оказывается ниже, чем при других подтипах опухоли. Медиана выживаемости после выявления метастазов ТН РМЖ не превышает 13 месяцев, в то время как у больных другими подтипами РМЖ – 22 месяца [15, 16]. Возможно, подобное течение ТН РМЖ обусловлено его общими молекулярно-генетическими характеристиками (высокая пролиферативная активность обеспечивает, с одной стороны, высокую чувствительность к цитотоксической терапии, с другой – высокую агрессивность заболевания). Однако не следует забывать, что ТН РМЖ – гетерогенное заболевание, в пределах одной и той же подгруппы объединенное лишь отрицательным статусом трех рецепторов, есть опухоли с высокой чувствительностью к ХТ и благоприятным прогнозом, опухоли с высокой непосредственной чувствительностью к ХТ и неблагоприятным прогнозом и опухоли, не чувствительные к ХТ.

Помимо того что цитотоксическое лечение (ХТ) до сих пор остается единственным вариантом терапии больных, опухоли которых не экспрессируют РЭ, РП и HER2, на сегодняшний день мы имеем очень ограниченное число рандомизированных исследований со зрелыми результатами различных вариантов терапии ТН РМЖ. До настоящего времени нет доказательных данных о предсказательном...

0,001).

Л.Г. Жукова, М.А. Окружнова, Е.О. Часовникова