Эссенциальные фосфолипиды в терапии заболеваний печени

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.s3.40-43

09.07.2018
345

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия

Изложены основные представления о терапевтических возможностях лекарственных средств – гепатопротекторов, созданных на основе эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ), в лечении распространенных заболеваний печени. Рассматриваются этиопатогенетические механизмы возникновения неалкогольной жировой болезни печени, метаболического синдрома, алкогольной болезни печени. Приводятся дискуссионные сведения о различных взглядах на возможности применения ЭФЛ в терапии рассматриваемых заболеваний. Делается вывод о целесообразности использования ЭФЛ в лечении заболеваний печени.

Заболевания печени (ЗП) широко распространены среди населения различных регионов мира [1, 2]. В развитии диффузных ЗП играют роль неблагоприятные факторы, к которым можно отнести метаболические и эндокринные нарушения, неправильное питание, чрезмерное употребление алкоголя, токсические воздействия, включая лекарственные поражения. Исходом воздействия перечисленных вредных факторов может стать развитие серьезных патологических поражений ткани и структуры печени, включая ее жировую дистрофию (стеатоз), которые, как правило, определяются такими понятиями (диагнозами), как алкогольная болезнь печени (АБП) и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП).

И если в случае АБП прослежена четкая связь развития заболевания с приемом больших доз алкоголя, а врачами выработаны основные правила и схемы лечения данной патологии, то ситуация с НАЖБП требует более детального рассмотрения.

В настоящее время НАЖБП рассматривается гастроэнтерологами как поражение печени в рамках метаболического синдрома (МС) [3]. МС – распространенное патологическое состояние взрослого населения, при котором прослеживаются увеличение массы висцерального жира, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентность) и гиперинсулинемия, что приводит к нарушениям углеводного, липидного и пуринового обменов. Помимо развития сахарного диабета (СД) 2 типа для МБ характерны стойкая артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца. Инициирующим фактором развития МС принято считать инсулинорезистентность. Первоначально именно она вызывает нарушение метаболизма жирных кислот в гепатоцитах. Жир начинает проникать в ткань печени, накапливается там, и это приводит к жировой дистрофии, или стеатозу.

Стеатоз печени – состояние, при котором жир составляет 3–10% веса печени. Обычно этот процесс происходит на фоне оксидантного стресса. При правильном режиме и приеме ряда лекарственных средств состояние пациента на этой фазе заболевания может стабилизироваться и протекать бессимптомно. Однако при последующем травмирующем инциденте может развиться стеатогепатит с фиброзом ткани печени. При дальнейшем прогрессировании процесса формируется цирроз, сопровождающийся элементами портальной гипертензии.

Сейчас при постановке диагноза НАЖБП требуется подтверждение по нескольким позициям, включая наличие специфических анатомических критериев (определение жира в ткани печени) и исключение других причин развития жировой инфильтрации (небольшие дозы алкоголя или отсутствие его употребления в анамнезе, вирусные заболевания) [3]. Поскольку при всех ЗП повреждаются мембраны гепатоцитов, патогенетически обоснованным выглядит назначение лекарственных средств, направленных на восстановление структуры и компенсацию функций клеточных мембран, а также на восстановление гомеостаза в печени. Такими свойствами обладают гепатопротекторы (ГП). Среди ГП выделяют несколько групп с различным механизмом действия на метаболические процессы: антиоксиданты, производные урсодезоксихолевой кислоты, флавоноиды и эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ). ГП можно также условно разделить на три группы: растительного происхождения, синтетического происхождения и гомеопатические ГП. В настоящее время ГП представлены как лекарствами, так и биологически активными добавками (БАД) к пище. В нашей стране ГП составляют 9,2% от общего количества лекарств [4].

В России наиболее часто в лечении диффузных ЗП используются ЭФЛ. Фосфолипиды являются главным липидным компонентом клеточных мембран, они обеспечивают нормальную работу белковых мембранных структур. В клинической практике ЭФЛ используются более 50 лет, накоплена масса результатов экспериментальных и клинических исследований, указывающих на терапевтическую эффективность препаратов этой группы и целесообразность их применения при ЗП. В проведенных работах гепатопротективный эффект ЭФ неоднократно подтверждался, определены основные составляющие механизма их действия. Субстанцией ЭФЛ является очищенный экстракт из бобов сои, содержащий молекулы фосфатидилхолина с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Основным действующим веществом ЭФЛ является 1,2-дилинолеоил-фосфатидилхолин. Синтез этого соединения в организме невозможен. Наличие двух эссенциальных жирных кислот обеспечивает преимущество этой формы фосфолипидов по отношению к эндогенным фосфолипидам [5]. ЭФЛ восстанавливают клеточные структуры печени, формируют двойной липидный слой, обеспечивают снижение уровня холестерина и триглицеридов, повышают концентрацию липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), что отражает нормализацию липидного состава крови. Помимо этого ЭФЛ уменьшают жировую инфильтрацию гепатоцитов, улучшают физико-химические свойства желчи, нормализуют ферментативную активность клеток печени, оказывают противовоспалительное и антиоксидантное действия, участвуют в синтезе простагландинов. Еще одним важным аспектом действия ЭФ является возможность снижения активности цитохрома Р-450 2Е1, что способствует обратному развитию жировой дистрофии [4].

Многие годы препараты на основе ЭФЛ достаточно широко применялись при лечении ЗП, протекающих с элементами жировой дистрофии: АБП, НАЖБП. В лекарствах, содержащих ЭФЛ, фосфолипиды близки к эндогенным фосфолипидам, но намного превосходят их за счет высокого содержания полиненасыщенных (эссенциальных) жирных кислот. Помимо гепатопротективного действия на фоне приема ЭФЛ нормализуется транспорт веществ через мембрану клеток печени, стабилизируются физико-химические свойства желчи. При изучении фармакокинетических показателей определено, что более 90% ЭФЛ всасываются в тонкой кишке. Основное их количество под влиянием фосфолипазы А распадается до 1-ацил-лизофосфатидилхолина, 50% которого сразу этилируется до полиненасыщенного фосфатидилхолина еще в процессе всасывания в тонком кишечнике. Далее полиненасыщенный фосфатидилхолин поступает в кровь через лимфатические сосуды в комплексе с ЛПВП и транспортируется в печень. Максимальная концентрация фосфатидилхолина в крови фиксируется через 6–24 часа после приема лекарств и составляет около 20%.

Многие годы ЭФЛ были препаратом выбора при лечении АБП, экспериментально были изучены механизмы гепатопротективного действия этой группы лекарств при алкогольных поражениях печени [6]. Данные клинических исследований свидетельствуют об эффективности ЭФЛ при АБП, улучшении на фоне приема этих препаратов клинической картины, биохимических показателей, гистологической картины при биопсии [7, 8]. Лечение АБП предусматривает полное воздержание от приема алкоголя, полноценное питание (белковая диета), повышенное количество ненасыщенных жирных кислот, микроэлементов в рационе. По мнению С.Д. Подымовой [9], соблюдение вышеперечисленных требований в сочетании с приемом ЭФЛ может приводить к почти полному обратному развитию патологического процесса в печени. При лечении АБП требуется длительный прием препаратов ЭФЛ, подразумевающий терапию на протяжении 6–8 месяцев с последующими курсами через 4–6 месяцев под контролем ультразвукового исследования печени и данных биохимических исследований.

НАЖБП включает целый спектр заболеваний – от неалкогольной жировой печени и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) до цирроза печени у лиц, не злоупотребляющих алкоголем. У большинства больных НАЖБП сочетается с метаболическими нарушениями, ожирением, СД, дислипидемией.

В нашей стране, по данным исследования DIREG-L 01903, проведенного в РФ в 2007 г. с участием большой популяции больных (30 754 пациента), НАЖБП определялась у 27% всех обследованных, при этом стеатоз был диагностирован у 77% больных, НАСГ – у 20%, а цирроз печени – у 3% [10]. Несмотря на высокие показатели распространенности НАЖБП, общепринятые стандарты ее лечения окончательно не установлены. Предполагается, что лечение и профилактика состояний, ассоциированных с развитием НАЖБП (ожирение, гиперлипидемия, СД 2 типа), приводят к улучшению функционального состояния печени. В первую очередь это коррекция массы тела при помощи диетических мероприятий и высоких физических нагрузок. Регулярная мышечная активность способствует метаболическим изменениям, снижающим инсулинорезистентность. Похудение на 10–20 кг за год положительно влияет на выраженность стеатоза, воспаления и степень фиброза печени [3]. Сегодня в лечении НАЖБП, стеатогепатита, ассоциированного с СД 2 типа, достаточно широко применяются бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (глитазоны). Обоснованием их применения служит версия, будто лекарства, снижающие степень инсулинорезистентности, могут способствовать комплексной терапии неалкогольных ЗП. Вместе с тем результаты мета-анализа, проведенного G. Vernon et al. [11], свидетельствовали об отсутствии выраженного действия на гистологическую картину в печени при лечении метформином, в связи с чем авторы не рекомендовали этот препарат в качестве специфического гепатотропного средства. Всемирная гастроэнтерологическая организация (ВГО, WGO) в своих рекомендациях указывает на целесообразность использования метформина в лечении инсулинорезистентности при СД, но не в качестве средства терапии НАСГ. Одним из компонентов комплексной терапии при МС, сочетающемся с НАЖБП и атерогенной дислипедемией, является прием ЭФЛ. Имеются подтверждения целесообразности применения ЭФЛ для коррекции метаболических расстройств при СД обоих типов, дислипопротеинемии и висцеральном ожирении [12, 13].

В рекомендациях ВГО подчеркивается, что в данный момент не существует адекватной терапии НАЖБП и НАСГ, основанной на принципах доказательной медицины. Рекомендации сводятся к снижению массы тела на 10% в течение года, соблюдению диеты и занятиям спортом или увеличению физической нагрузки. Из средств терапии приоритет отдается витамину Е (как антиоксиданту) и пентоксифиллину. Лечение метморфином показано больным СД, использование этого препарата в терапии НАСГ рассматривается в качестве экспериментального [14]. Мнение российских гастроэнтерологов мало отличается от позиции зарубежных коллег по этому вопросу. Однако накопленный в нашей стране за многие годы опыт применения ЭФЛ в лечении ЗП позволяет врачам более оптимистично высказываться о пользе этой группы лекарств при четко поставленном диагнозе, о целесообразности использования ЭФЛ в комплексной терапии в случае исполнения пациентом основных регламентирующих условий лечения и наблюдения за ним [3, 4, 9, 13]. Следует подчеркнуть, что ЭФЛ практически безопасны для пациента. Из побочных явлений на фоне их приема крайне редко возникает чувство дискомфорта в области живота.

На отечественном фармацевтическом рынке уже несколько десятилетий присутствует ряд лекарственных препаратов, созданных на основе ЭФЛ, некоторые из них являются монокомпонентными лекарствами, содержащими «чистую» субстанцию ЭФЛ, что, по мнению ряда исследователей [3, 7, 15], улучшает их переносимость и допускает применение высоких доз. Другие лекарства помимо ЭФЛ содержат витаминные комплексы, состоящие из витаминов группы В и витамина Е (токоферол), являющегося сильным антиоксидантом. Во многих сравнительных многоцентровых исследованиях была продемонстрирована их эффективность при лечении пациентов с АБП в стадии жировой дистрофии: на фоне назначенной терапии снижалась выраженность астенического синдрома, улучшалась ультразвуковая картина гепатопанкреатической зоны (уменьшение размеров печени, снижение ее эхогенности и др.), а также нормализовались уровни трансаминаз (АСТ, АЛТ), γ-глутамилтранспептидазы, альбумина, глобулинов, общего белка, щелочной фосфатазы в крови. Также была отмечена положительная динамика уровней глюкозы, общего билирубина, амилазы, улучшалась белково-синтетическая функция печени. Больные в процессе лечения отмечали улучшение общего состояния и качества жизни [16–19]. Отметим, что ЭФЛ находят применение не только в гепатологии, но и достаточно широко используются в терапевтической практике при нарушениях обмена веществ у детей и взрослых, для коррекции нарушений липидного баланса у больных СД, назначаются для лечения псориаза и токсикозов беременности, при радиационном синдроме [18].

Эффективность и безопасность препаратов ЭФЛ делают возможным их лечебное применение как при стационарном лечении, так и в амбулаторной практике. Препараты ЭФЛ выпускаются в виде капсул, раствора для внутримышечного введения, в последние годы на фармацевтическом рынке страны стали присутствовать БАДы, содержащие ЭФЛ. В состав некоторых из них входят ЭФЛ (лецитин) и витамины В1, В2, В6. Основным механизмом действия витаминов группы В признана выработка энергии из пищевых углеводов, белков и жиров, но именно эта функция серьезно страдает при ЗП [3]. Подчеркнем, что упомянутые БАД не предназначены для активного лечения НАЖБП и НАСГ. Они позиционируются как дополнительный источник ЭФЛ и витаминов группы В, что может способствовать поддержанию клеточной структуры печени при ее поражениях. Кроме того, эти БАДы улучшают качество жизни пациентов. Достаточно короткий курс применения (1 месяц) делает эти средства безопасными в отношении витаминной передозировки. Дополнительное введение умеренного количества ЭФЛ и витаминов при развивающемся МС может способствовать повышению компенсаторных возможностей печени, что наряду с коррекцией трофологического статуса пациента будет приводить к позитивным изменениям состояния больного. Известно, что у пациентов с АБП прослеживается дефицит витаминов группы В и фолиевой кислоты, поэтому прием препаратов, содержащих ЭФЛ и витамины, выглядит логичным и обоснованным. Данный набор витаминов группы В не случаен: витамин В1 защищает мембраны клеток от токсического воздействия продуктов перекисного окисления, выступая в качестве антиоксиданта, витамин В2 участвует в процессе регуляции ЦНС, витамин В6 является коферментом для аминокислотных декарбоксилаз и трансаминаз, обеспечивающих белковый обмен [15]. Таким образом, несмотря на огромный накопленный опыт использования ЭФЛ в качестве ГП при лечении ЗП, среди гастроэнтерологов продолжается дискуссия вокруг вопроса о вариантах и особенностях содержащих эту субстанцию средств, об их эффективности и целесообразности применения. Однако до тех пор, пока не получены убедительные данные об эффективности какой-либо группы лекарственных препаратов или отдельного нового лекарства в лечении патологии печени на уровне доказательной медицины, ЭФЛ должны оставаться в арсенале врачей.

Список литературы

1. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003;3:2–7.

2. Гундерман К.И. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002;2:21–4.

3. Гастроэнтерология и гепатология / Под ред. А.В. Калинина, А.Ф. Логинова, А.И. Хазанова. Руководство для врачей. М., 2013. С. 714–24.

4. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени. Лечащий врач. 2002;6:55–8.

5. Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю. Место «Эссенциале форте Н» в терапии неалкогольных стеатогепатитов. Сучасна гастроентерологiя. 2006:6:68–72.

6. Liber C., Robin S., Li J. Phosphtidylholin protect against and cirrhosis in babuin. Gastroenterology. 1994;106:152–59.

7. Калинин А.В. Эссенциале Н – опыт применения препарата при алкогольной болезни печени. Consilium medicum. 2001. Экстра выпуск. С. 6–8.

8. Минушкин О.Н. Опыт терапии заболеваний печени эссенциальными фосфолипидами. Consilium medicum. 2001. Экстра выпуск. С. 9–11.

9. Подымова С.Д. Болезни печени. М., 2005. 768 с.

10. Неалкогольный жировой гепатоз и маркеры сердечно-сосудистой патологии (эпидемилогический субанализ по югу России), http: // www. internist. ru / articles / gepotologiya /gepotologiya_ 211.html

11. Vernon G., Baranova A., Younossi Z. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011;3:274–85.

12. Шульпекова Ю.О. Эссенциальные фосфолипиды в лечении заболеваний печени. РМЖ. 2003;5:11–3.

13. Балукова Е.В., Успенский Ю.П. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени. РМЖ. 2011;28:1766.

14. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcocholic steatohepatitis. World Gastroenterology Organisation. http: www. worldgastroenterology. org

15. Ушкалова Е.А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине. Фарматека. 2003;10:10–5.

16. Агаркова Е.В. Применение Эссливера форте в комплексной терапии заболеваний гепатобилиарной зоны. РМЖ. 2008;2:68–71.

17. Морозов С.Ю. Гепатопротекторы в практике врача-клинициста. РМЖ. 2009;1:25–8.

18. Топчий Н.В., Топорков А.С. Эссенциальные фосфолипиды – выбираем оптимальный вариант? РМЖ. 2012;35:1710–16.

19. Поливанов В.А. Фармакоэкономический анализ терапии алкогольной болезни печени в стадии стеатоза и гепатита препаратами Эссливер Форте и Эссенциале Форте Н. Фармакоэкономика. 2009;1:7–11.

20. Топорков А.С. Применение эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени. РМЖ. 2003;14:836–38.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: С.А. Булгаков – д.м.н. проф., ведущий науч. сотр. НИИ трансляционной медицины РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; е-mail: av22956@akado.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9004-9400

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь