Есть ли основания говорить о «втором рождении» фибратов?

Есть ли основания говорить о "втором рождении" фибратов?
Проанализированы результаты многочисленных крупномасштабных клинических испытаний по оценке эффективности фибратов в лечении больных с дислипидемией. Делается вывод, что препараты этого класса могут рекомендоваться к применению у лиц с низким уровнем холестерина ЛПВП, высоким уровнем триглицеридов и нормальным или умеренно повышенным уровнем холестерина ЛПНП. Такой липидный профиль характерен для больных сахарным диабетом 2 типа, лиц с инсулинорезистентностью, абдоминальным ожирением и другими проявлениями "метаболического синдрома". Отмечается, что фибраты имеют широкий спектр благоприятных нелипидных эффектов, среди которых особый интерес представляют противовоспалительные, антиоксидантные, антикоагулянтные свойства, влияние на состояние эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса. Возможно, именно эти свойства фибратов играют ключевую роль в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений.

История применения фибратов (производные фиброевой кислоты) насчитывает более 40 лет. Родоначальником этого класса был клофибрат, вошедший в клиническую практику в 1962 г. Препарат обладал высокой гиполипидемической эффективностью, но стимулировал образование желчных камней. Другим серьезным побочным эффектом клофибрата был миозит, особенно часто развивавшийся у пациентов с нефротическим синдромом.

В настоящее время существуют несколько фибратов, превосходящих клофибрат по эффективности и безопасности. Целью настоящего обзора является анализ последних данных, позволяющих пересмотреть отношение к фибратам.

Основные представители фибратов

Безафибрат эффективнее клофибрата снижает уровень холестерина и триглицеридов. В отличие от последнего безафибрат увеличивает активность не только липопротеинлипазы (ЛПЛ) жировой ткани, но и печеночной ЛПЛ; имеет более короткий период полувыведения. Пока нет доказательств возрастания частоты образования желчных камней при приеме безафибрат, но полностью исключить возможность развития холелитиаза при его длительном применении.

Гемфиброзил – гомолог клофибрата, но в отличие от клофибрата и безафибрата не галогенирован, что дает основание рассчитывать на меньшую токсичность при длительном применении. Гемфиброзил превосходит клофибрат в плане снижения уровня триглицеридов, но, по сравнению с безафибратом, вызывает менее значительное уменьшение концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Гемфиброзил безопаснее клофибрата с точки зрения образования желчных камней, но провоцирует сходное увеличение экскреции желчных кислот. Период полувыведения гемфиброзила короче, чем у безафибрата.

Фенофибрат – синтетическое производное феноксиизомаслянной кислоты (производное фиброевой кислоты). Превосходит другие фибраты по снижению уровеня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Уникальной особенностью фенофибрата является способность снижать уровень мочевой кислоты. Лекарственная форма фенофибрата была разработана в 1975 г. [1]. Впоследствии биодоступность была улучшена путем микронизации: был произведен микронизированный фенофибрат в капсулах, применяемый в Европе с 1992 г. Позднее была создана таблетированная форма микронизированного фенофибрата с более высокой растворимостью; биодоступность при этом увеличилась на 25% [1]. Полагают, что эта форма заменит фенофибрат в капсулах. Применение микронизированного фенофибрата для повышения уровня холестерина ЛПВП у больных первичной гиперхолестеринемией и смешанными дислипидемиями (IIa и IIb типов) недавно было одобрено в США.

Фенофибрат является одним из наиболее перспективных и широко применяемых представителей современной генерации фибратов, поэтому основные свойства и механизмы действия фибратов в последующем изложении будут рассмотрены на его примере.

Фармакокинетика

В настоящее время еще мало публикаций по фармакокинетике новой таблетированной формы фенофибрата (160 мг). Большая часть данных, представленных в этом обзоре, была получена при изучении фенофибрата в капсулах (67 и 200 мг) и его немикронизированной формы.

В таблетированной форме микронизированный фенофибрат покрывает ядро из инертного наполнителя. В результате, частицы микронизированного фенофибрата сразу же начинают контактировать со средой-растворителем: in vitro через 10 минут растворяется на 46% больше препарата, чем при исследовании микронизированной капсульной формы. С точки зрения биодоступности, 160 мг микронизированного фенофибрата в таблетках эквивалентны 200 мг микронизированного фенофибрата в капсулах [1]. Применение микронизированных таблеток позволяет уменьшить индивидуальные различия в отношении максимальной концентрации фенофибрата в плазме (C_max) и площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC), связанные с приемом пищи [1].

Максимальная концентрация в плазме фенофиброевой кислоты (C_max) достигается через 6-8 часов после приема фенофибрата, абсорбция препарата увеличивается при приеме с пищей. Так, при приеме микронизированного фенофибрата в таблетках во время еды абсорбция увеличивается на 35% по сравнению с приемом натощак [2]. Жировые компоненты, входящие в состав пищи, не оказывают значимого влияния на фармакокинетику фенофибрата [3-5].

Стабильная концентрация фенофиброевой кислоты в плазме устанавливается через 5 дней терапии фенофибратом, при приеме повторных доз кумуляции препарата не наблюдается. В исследовании, проведенном на 6 здоровых добровольцах, после наступления насыщения средняя C_max фенофиброевой кислоты составила 23 мг/л через 5,4 часа после приема 200 мг микронизированного фенофибрата в капсулах [6]. Связывание фенофибрата с протеинами плазмы (главным образом с альбуминами) превышает 99% и в терапевтическом диапазоне доз не зависит от концентрации препарата [7].

Период полувыведения фенофиброевой кислоты составляет 20 часов, что ...

!-->

О.Ю. Кудряшова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко