Клиническая Нефрология №1 / 2018

Этелкальцетид – инновационный препарат для лечения вторичного гиперпаратиреоза у больных на программном гемодиализе (обзор литературы)

27 февраля 2018

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, кафедра нефрологии и гемодиализа; Москва, Россия

В обзоре приведены данные основных клинических исследований эффективности и безопасности нового кальцимиметика I типа в терапии вторичного гиперпартиреоза, сформулированы рекомендации по его практическому применению.

Введение

Минеральные и костные нарушения при хронической болезни почек (МКН-ХБП) в значительной степени ответственны за ускоренную кальцификацию сосудов больных уремией и тесно связаны с неблагоприятными исходами ХБП [1, 2]. Одним из вариантов МКН-ХБП является вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ), сопровождающийся изменением лабораторных показателей кальция (Са), фосфора (Р), паратиреоидного гормона (ПТГ) и нарушением физиологии сердечно-сосудистой и костной систем [3]. Хотя существующая терапия ВГПТ часто успешно улучшает лабораторные параметры минерального обмена, в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) пока не удалось однозначно доказать ее успешность в улучшении клинических исходов заболевания, таких как общая и сердечно-сосудистая смертность.

Самое крупное и продолжительное исследование EVOLVE, призванное продемонстрировать положительное влияние на сердечно-сосудистые исходы первого кальцимиетика цинакальцета, не достигло первичной конечной точки в связи с непредвиденными осложнениями в процессе проведения РКИ. В частности, неадекватная по возрасту рандомизация позволила получить преимущества группе стандартной терапии; непредвиденно большое число больных в группе стандартной терапии получали цинакальцет вне протока и, напротив, прекратили прием цинакальцета из-за тошноты и рвоты в группе исследуемого препарата. В результате только при вторичном lag sensoring-анализе было продемонстрировано 15%-ное снижение комбинированной конечной точки (смертность и частота сердечно-сосудистых осложнений) и 17%-ное снижение смертности в группе цинакальцета по сравнению с плацебо [4, 5]. Учитывая, с одной стороны, доказанную связь между повышенными уровнями ПТГ и FGF23 (Fibroblast growth factor 23) и неблагоприятными исходами больных на гемодиализе (ГД) и, с другой стороны, эффективное снижение этих показателей в процессе терапии кальцимиметиками, можно надеяться, что правильно спланированное РКИ с кальцимиметиком второго поколения этелкальцетидом позволит доказать, что лечение ВГПТ будет сопровождаться увеличением выживаемости и снижением частоты сердечно-сосудистых событий.

Предпосылки создания этелкальцетида

В течение полувека, с 1950-х гг., витамин D и его активные метаболиты (ВДРА – активатор рецепторов витамина D) оставались единственными препаратами, способными подавлять гиперсекрецию ПТГ посредством прямой активации рецепторов к витамину D (ВДР – витамин-D-рецепторы) и косвенно – повышая уровень ионизированного кальция. К сожалению, часто длительное применение ВДРА в возрастающих дозах сопровождалось развитием гиперкальциемии и гиперфосфатемии, а позже выяснилось, что ВДРА также повышают секрецию FGF23, связанного с неблагоприятными исходами у больных уремией [6]. Необходимость преодоления этих побочных эффектов стимулировала поиски альтернативных препаратов, способных влиять на секрецию ПТГ через иные патогенетические механизмы, в частности через прямое воздействие на кальций-сенсорные рецепторы (CaSR) клеток паращитовидных желез (ПЩЖ). Так, в 2004 г. был зарегистрирован цинакальцет, аллостеричный модулятор CaSR, препарат, который прочно вошел в клиническую практику терапии ВГПТ и позволил существенно снизить потребность в паратиреоидэктомии, улучшить структуру костной ткани и уменьшить риск переломов у больных на диализе [4, 7].

Однако успех терапии цинакальцетом во многом зависел от приверженности лечению со стороны больного в силу пероральной формы приема. Многие больные, которым было показано лечение цинакальцетом и не было препятствий для его приема в виде плохой переносимости, тем не менее прекращали его прием или не принимали в достаточной дозе. Второй проблемой были тошнота и рвота, возникавшие у части больных и мешавшие начать терапию или достичь адекватной лечебной дозы. По данным EVOLVE, 62% больных, рандомизированных в группу приема цинакальцета, вынуждены были прекратить его прием из-за диспепсии.

Для улучшения терапии ВГПТ была инициирована работа по созданию внутривенного (в/в) кальцимиметика, который позволил бы обойти два основных препятствия для широкого распространения цинакальцета: некомплаентность и диспептические расстройства.

Данные доклинических исследований и РКИ I и II фаз

Воздействие этелкальцетида на паращитовидные железы также осуществляется через стимуляцию CaSR, но в отличие от цинакальцета он является прямым агонистом этих рецепторов. Этелкальцетид представляет собой синтетический пептид из 7 D-аминокислот, соединенных дисульфидным мостиком с L-цистеином, с молекулярным весом 1048 Да и положительным зарядом при рН 7,4 [8]. D-конфигурация аминокислот, составляющих молекулу этелкальцетида, делает его более устойчивым к воздействию протеолитических ферментов и снижает иммуногенность. Этим объясняется длительный период полувыведения и редкость возникновения антител, подтвержденных доклиническими исследованиями [9]. После в/в введения этелкальцетид быстро распределяется по всему внеклеточному пространству. У лиц с сохранной функцией поче...

Н.А. Михайлова
Статья платная, чтобы прочесть ее полностью, вам необходимо произвести покупку
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.