Этелкальцетид – инновационный препарат для лечения вторичного гиперпаратиреоза у больных на программном гемодиализе (обзор литературы)

В обзоре приведены данные основных клинических исследований эффективности и безопасности нового кальцимиметика I типа в терапии вторичного гиперпартиреоза, сформулированы рекомендации по его практическому применению.

Введение

Минеральные и костные нарушения при хронической болезни почек (МКН-ХБП) в значительной степени ответственны за ускоренную кальцификацию сосудов больных уремией и тесно связаны с неблагоприятными исходами ХБП [1, 2]. Одним из вариантов МКН-ХБП является вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ), сопровождающийся изменением лабораторных показателей кальция (Са), фосфора (Р), паратиреоидного гормона (ПТГ) и нарушением физиологии сердечно-сосудистой и костной систем [3]. Хотя существующая терапия ВГПТ часто успешно улучшает лабораторные параметры минерального обмена, в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) пока не удалось однозначно доказать ее успешность в улучшении клинических исходов заболевания, таких как общая и сердечно-сосудистая смертность.

Самое крупное и продолжительное исследование EVOLVE, призванное продемонстрировать положительное влияние на сердечно-сосудистые исходы первого кальцимиетика цинакальцета, не достигло первичной конечной точки в связи с непредвиденными осложнениями в процессе проведения РКИ. В частности, неадекватная по возрасту рандомизация позволила получить преимущества группе стандартной терапии; непредвиденно большое число больных в группе стандартной терапии получали цинакальцет вне протока и, напротив, прекратили прием цинакальцета из-за тошноты и рвоты в группе исследуемого препарата. В результате только при вторичном lag sensoring-анализе было продемонстрировано 15%-ное снижение комбинированной конечной точки (смертность и частота сердечно-сосудистых осложнений) и 17%-ное снижение смертности в группе цинакальцета по сравнению с плацебо [4, 5]. Учитывая, с одной стороны, доказанную связь между повышенными уровнями ПТГ и FGF23 (Fibroblast growth factor 23) и неблагоприятными исходами больных на гемодиализе (ГД) и, с другой стороны, эффективное снижение этих показателей в процессе терапии кальцимиметиками, можно надеяться, что правильно спланированное РКИ с кальцимиметиком второго поколения этелкальцетидом позволит доказать, что лечение ВГПТ будет сопровождаться увеличением выживаемости и снижением частоты сердечно-сосудистых событий.

Предпосылки создания этелкальцетида

В течение полувека, с 1950-х гг., витамин D и его активные метаболиты (ВДРА – активатор рецепторов витамина D) оставались единственными препаратами, способными подавлять гиперсекрецию ПТГ посредством прямой активации рецепторов к витамину D (ВДР – витамин-D-рецепторы) и косвенно – повышая уровень ионизированного кальция. К сожалению, часто длительное применение ВДРА в возрастающих дозах сопровождалось развитием гиперкальциемии и гиперфосфатемии, а позже выяснилось, что ВДРА также повышают секрецию FGF23, связанного с неблагоприятными исходами у больных уремией [6]. Необходимость преодоления этих побочных эффектов стимулировала поиски альтернативных препаратов, способных влиять на секрецию ПТГ через иные патогенетические механизмы, в частности через прямое воздействие на кальций-сенсорные рецепторы (CaSR) клеток паращитовидных желез (ПЩЖ). Так, в 2004 г. был зарегистрирован цинакальцет, аллостеричный модулятор CaSR, препарат, который прочно вошел в клиническую практику терапии ВГПТ и позволил существенно снизить потребность в паратиреоидэктомии, улучшить структуру костной ткани и уменьшить риск переломов у больных на диализе [4, 7].

Однако успех терапии цинакальцетом во многом зависел от приверженности лечению со стороны больного в силу пероральной формы приема. Многие больные, которым было показано лечение цинакальцетом и не было препятствий для его приема в виде плохой переносимости, тем не менее прекращали его прием или не принимали в достаточной дозе. Второй проблемой были тошнота и рвота, возникавшие у части больных и мешавшие начать терапию или достичь адекватной лечебной дозы. По данным EVOLVE, 62% больных, рандомизированных в группу приема цинакальцета, вынуждены были прекратить его прием из-за диспепсии.

Для улучшения терапии ВГПТ была инициирована работа по созданию внутривенного (в/в) кальцимиметика, который позволил бы обойти два основных препятствия для широкого распространения цинакальцета: некомплаентность и диспептические расстройства.

Данные доклинических исследований и РКИ I и II фаз

Воздействие этелкальцетида на паращитовидные железы также осуществляется через стимуляцию CaSR, но в отличие от цинакальцета он является прямым агонистом этих рецепторов. Этелкальцетид представляет собой синтетический пептид из 7 D-аминокислот, соединенных дисульфидным мостиком с L-цистеином, с молекулярным весом 1048 Да и положительным зарядом при рН 7,4 [8]. D-конфигурация аминокислот, составляющих молекулу этелкальцетида, делает его более устойчивым к воздействию протеолитических ферментов и снижает иммуногенность. Этим объясняется длительный период полувыведения и редкость возникновения антител, подтвержденных доклиническими исследованиями [9]. После в/в введения этелкальцетид быстро распределяется по всему внеклеточному пространству. У лиц с сохранной функцией поче...

Н.А. Михайлова