Этиологическая роль окисленных липопротеидов низкой плотности в развитии ишемического инсульта

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.5.8-14

20.05.2018
Просмотров: 406

1) Российский университет дружбы народов, Москва, Россия; 2) Институт лабораторной медицины, Москва, Россия; 3) Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия

Патогенез ишемического инсульта (ИИ) тесно связан с атеросклеротическим поражением сосудов, вследствие которого развивается тромбоз или эмболия, приводящие к некрозу мозговой ткани. В патогенезе атеросклероза все большее признание получает концепция ключевой роли окисленных липопротеидов низкой плотности (оЛПНП) как инициаторов, провокаторов и индукторов атерогенеза в сосудистой стенке. Именно оЛПНП активно поглощаются макрофагами сосудистой стенки, что обусловливает развитие воспалительного процесса. Перекисная модификация ЛПНП сопровождается существенным повышением их иммуногенности. Образование антител к захваченным клетками артериальной стенки оЛПНП является дополнительным фактором повреждения сосудистой стенки. В статье приводится обзор исследований, посвященных изучению патофизиологической роли и клинической значимости оЛПНП и антител к ним у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Анализ этих данных позволяет предположить этиологическую роль оЛПНП и антител к ним в развитии ИИ, исходов и осложнений ИИ как на связанные с атеросклерозом процессы.

Актуальность

Ишемический инсульт (ИИ) – наиболее распространенное заболевание головного мозга в зрелом и пожилом возрасте. Заболеваемость инсультом составляет 2,5–3 случая на 1000 населения в год, смертность – 1 случай на 1000 населения в год. Летальность в остром периоде инсульта в России достигает 35%, увеличиваясь на 12–15% к концу первого года после перенесенного инсульта [1].

В большинстве случаев мозговые инсульты являются осложнением гипертонической болезни и атеросклероза (АС), реже они обусловлены болезнями клапанного аппарата сердца, инфарктом миокарда (ИМ), врожденными аномалиями сосудов мозга, геморрагическими синдромами и артериитами. Приблизительно у 90% больных мозговым инсультом обнаруживают те или иные формы поражения сердца с симптомами сердечно-сосудистой недостаточности [2]. Нарушения кровоснабжения головного мозга инициируют каскад биохимических реакций, лежащих в основе тканевого повреждения и приводящих к некрозу [3].

На сегодняшний день в научных исследованиях отечественных и зарубежных авторов отмечено большое значение гиперлипидемии и нарушений агрегационных свойств крови в патогенезе цереброваскулярных заболеваний. Интерес к изучению обмена липидов и липопротеидов (ЛП) объясняется открытием связей нарушений этого обмена с возникновением АС и развитием на его основе инсульта [4].

В последние годы в патогенезе АС все большее признание получает концепция ключевой роли окисленных липопротеидов низкой плотности (оЛПНП) как инициаторов, провокаторов и индукторов атерогенеза в сосудистой стенке [5]. На сегодняшний день множество работ посвящено изучению патофизиологической роли и клинической значимости определения концентраций оЛПНП как предикторов развития АС и возникающих на его фоне нарушений мозгового кровообращения.

АС как причина ИИ

ИИ может быть вызван тромбозом или эмболией вне- или внутричерепных мозговых артерий [6]. Атеротромботический инсульт обычно возникает на фоне АС мозговых артерий. Атеросклеротическая бляшка (АСБ) формируется в артериях крупного или среднего калибра. Она не только суживает просвет сосуда, но и способствует формированию тромба, вызывающего закупорку (окклюзию) этого сосуда и острую локальную ишемию мозга, которая приводит к его некрозу (инфаркту мозга). Лакунарные инфаркты обусловлены патологией мелких мозговых артерий. Самая частая причина лакунарных инфарктов – гипертоническая микроангиопатия (артериосклероз), возникающая у больных артериальной гипертензией [7]. Источником эмболического материала при кардиоэмболическом инсульте чаще всего бывают тромботические массы в левом предсердии, которые формируются, например, при мерцательной аритмии, кардиомиопатии, пороке сердца или ИМ.

В развитии тромбоза и эмболии важную роль играет АС. Первые проявления АС могут возникать в самом раннем возрасте. Они выражаются т.н. липидными пятнами, их появление связано с местным отложением ЛП в интиме артерий. Именно из этих пятен могут развиваться АСБ. ЛП содержат холестерин (ХС) и триглицериды, а также белки и фосфолипиды, которые способствуют водорастворимости ЛП. Атерогенными ЛП являются ЛПНП. Накоплению ЛП в интиме способствуют повышенная концентрация ХС в плазме, а также низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, малоподвижный образ жизни, ожирение. Частицы ЛПНП преимущественно содержат эфир ХС и небольшое количество триглицеридов. На поверхности каждой частицы расположена только одна молекула основного аполипопротеина ЛПНП – АпоВ. Частицы ЛПВП имеют сходную организацию, их основным аполипопротеином является АпоА [8]. АпоВ обеспечивает «выемку» ХС из «упаковки» и «передачу» его в клетки. Уровень ЛПНП определяется тем, сколько его синтезируется в печени и сколько уходит обратно в печень, т.е. поглощается клетками печени путем эндоцитоза, обеспечиваемого специфическими рецепторами.

Накапливающиеся в интиме ЛП частично связываются с межклеточным веществом. Отсутствие в последнем антиоксидантов способствует окислению ЛП и развитию процесса местного воспаления. Это в свою очередь активизирует адгезию лейкоцитов из плазмы и миграцию их в интиму. Начинается лейкоцитарная инфильтрация, в липидных пятнах лейкоциты превращаются в макрофаги, делятся и активно синтезируют рецепторы к модифицированным ЛП. Поглощая ЛП, макрофаги превращаются в нагруженные липидами ксантомные клетки. Все это приводит к утолщению интимы, разрастанию в ней гладкомышечных клеток и межклеточного вещества [8, 9].

Помимо основных классов ЛП выделяют ЛП(а). В структурном отношении они идентичны ЛПНП, но содержат дополнительный Апо-протеин – Апо(а), связанный дисульфидным мостиком с Апо В-100. Показано, что ЛП(а) является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). Атерогенные окисленные формы ЛП(а) образуются значительно легче, чем окисленные формы ЛПНП. Структурное сходство ЛП(а) с плазминогеном позволяет рассматривать их как конкурентных антагонистов плазминогена, ассоциирующихся с повышенным риском возникновения тромбоза коронарных артерий [10, 11].

Перекисное окисление липидов как один из факторов модификации структуры ЛП

Окисление липидов – естественный метаболический процесс, необходимый для роста клеток. Защитные антиоксидантные клеточные механизмы препятствуют избыточному накоплению окисленных ЛП. Окисленные ЛПНП играют критическую роль в развитии и прогрессировании АС. Ведущий путь химической трансформации ЛП – перекисное окисление липидов (ПОЛ), входящих в их состав. В наибольшей степени перекисной модификации подвержены липиды «атерогенной» фракции – ЛПНП. Перекисно-модифицированные ЛПНП подвергаются нерегулируемому захвату макрофагами и гладкомышечными клетками артериальной стенки, что приводит к массивному накоплению в них эфиров ХС и трансформации таких клеток в «пенистые». Последние быстро погибают, освобождая в межклеточные пространства интимы значительные количества эфиров ХС и его моногидрата, что инициирует образование АСБ [7, 11–16].

В плазме крови пациентов с АС обнаружено значительное увеличение продуктов ПОЛ. Накопление малонового диальдегида (МДА) и других продуктов ПОЛ в крови может также приводить к модификации интактных ЛПНП с образованием поперечных сшивок МДА с ЛПНП через остатки лизина, входящих в состав Апо-В-липопротеина. Превышение в плазме крови физиологического уровня МДА, наблюдающееся при преходящих и острых ишемических нарушениях мозгового кровообращения, оказывает модифицирующее воздействие на ЛПНП. Усиленному окислению ЛПНП, вероятно, способствует снижение в крови активности ферментов, утилизирующих перекисные продукты [12].

Миелопероксидаза (МПО), являющаяся маркером воспаления и окислительного стресса, всегда обнаруживается в атеросклеротических повреждениях стенок сосудов. МПО – гемсодержащий фермент, который в больших количествах содержится в моноцитах и нейтрофилах и относится к группе ферментов, восстанавливающих гидропероксиды донорскими электронами. МПО выполняет одну из ключевых функций в микробицидной системе, опосредованной нейтрофилами. Когда клетки, содержащие МПО, активируются контактом с чужеродным агентом, часть ее молекул выбрасывается во внеклеточное пространство. Внутренняя среда организма содержит большое количество хлорида, который при участии МПО превращается в хлорноватистую кислоту. Ее соли (гипохлориты) – сильнейшие окислители и мощные антимикробные средства, которые, увы, не только поражают бактериальные клетки, но и «бьют по своим» [17].

Резюмируя вышеперечисленное, можно сказать, что одной из главных причин АС является не повышение уровня ЛПНП, а его химическая модификация – окисление, происходящее за счет МПО. Как уже отмечалось, МПО образует ряд высокореактивных соединений, которые окисляют и модифицируют белки, фосфолипиды и ХС, содержащиеся в ЛПНП. Таким образом, «нормальные» ЛПНП превращаются в окисленные и уже «чужие» оЛПНП, которые иммунная система начинает уничтожать. То есть перекисная модификация ЛПНП сопровождается существенным повышением их иммуногенности. Макрофаги опознают модифицированный АпоВ как чужеродный агент, начинают интенсивно поглощать оЛПНП, превращаясь в т.н. пенистые клетки, перегруженные окисленными фосфолипидами и ХС, которые обусловливают развитие в стенках артерий воспалительного процесса [10, 18].

Образование антител к оЛПНП, захватываемым клетками артериальной стенки, является дополнительным фактором повреждения артерий. Окисленные ЛПНП индуцируют развитие эндотелиальной деструкции и образование антител. Поскольку деструкция эндотелия является основным механизмом развития болезни мелких сосудов головного мозга (расширенные пространства Вирхова–Робина, лакунарные инфаркты и поражение белого вещества), антитела к оЛПНП могут играть ключевую роль в патогенезе ИИ [19].

Роль окисленных ЛПНП и антител к окисленным ЛПНП в развитии сердечно-сосудистых заболеваний

Результаты изучения влияния оЛПНП и антител к ним на развитие сердечно-сосудистых заболеваний представлены во множестве исследований.

Обнаружение процесса окисления липопротеиновых частиц при их контакте с эндотелиальными клетками во время проникновения из кровотока в стенку сосуда дало основание предполагать, что не количество окисленных форм ЛП в плазме крови, а их окисляемость, т.е. способность к окислению, или антиоксидантная незащищенность, служит первопричиной накопления оЛПНП в тканях [19].

Известно, что оЛПНП способны:

  1. повреждать эндотелиальные клетки за счет цитотоксичности;
  2. инициировать пролиферативные процессы в сосудистой стенке;
  3. стимулировать хемотаксис Т-лимфо-цитов и моноцитов [14, 20, 21].

В исследовании 513 мужчин в возрасте 61 года, проведенном V. Sigurdardottir et al., были определены уровни циркулирующих oЛПНП и высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) в образцах плазмы методом иммуноферментного анализа. Размер и эхогенность атеросклеротических бляшек в бедренных артериях оценивали с помощью ультразвукового исследования. Гипоэхогенные бляшки более часто наблюдались у пациентов с метаболическим синдромом, у курящих пациентов и у пациентов с высоким уровнем оЛПНП и СРБ (р=0,01, p<0,001, р=0,002, р=0,005 соответственно). Уровни оЛПНП оказались независимо ассоциированными с эхогенностью бляшек в бедренной артерии [22].

T.E. Brinkley et al. исследовали взаимосвязь концентрации оЛПНП со степенью жесткости аорты. В выборку были включены 2295 пациентов, средний возраст которых составил 74 года. Также исследовались традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, повышение концентрации СРБ. Было показано, что повышенные уровни оЛПНП независимо ассоциированы с жесткостью аорты и могут участвовать в патогенезе атеросклеротического повреждения [23].

В исследовании O.M. Panasenko et al. было показано, что при разделении окисленных ЛПНП на агрегаты и неагрегированные частицы они имеют примерно равную степень окислительной модификации. Однако агрегаты в отличие от неагрегированных частиц ЛПНП в той же концентрации вызывали статистически значимое увеличение содержания ХС в гладкомышечных клетках из непораженной АС интимы аорты человека. Полученные данные свидетельствуют о том, что атерогенность окисленных разными способами ЛПНП связана прежде всего с образованием агрегатов, а не со степенью их окислительной модификации [24].

Также в ряде работ показано, что уровень оЛПНП в крови является независимым предиктором развития ИМ. В исследовании с участием 3033 пациентов у лиц с повышенным уровнем оЛПНП в крови риск развития ИМ был увеличен в среднем в 2 раза, а в верхнем квантиле их содержания риск развития ИМ был повышен в 5,7 раза. Этот показатель находился в статистически значимой корреляции с уровнем мелких плотных частиц ЛПНП в крови [25].

По современным представлениям, «полностью окисленные липопротеиды» с модифицированным АпоВ белком не образуются непосредственно в циркуляции, их появление в кровотоке является результатом выхода из разрушенной АСБ. Полагают, что резкое возрастание содержания оЛПНП в крови при развивающемся остром коронарном синдроме отражает нестабильность АСБ, ее разрушение и выход окисленных ЛПНП из АСБ в кровь.

В ряде исследований показано, что нестабильные прогрессирующие атеросклеротические повреждения характеризуются значительным содержанием оЛПНП и макрофагов в крови, усиленным захватом антител к оЛПНП параллельно с уменьшением содержания гладкомышечных клеток и коллагена в сосудистой стенке. Установлено, что накопление оЛПНП в АСБ сочетается с повышением ее уязвимости, т.к. они усиливают синтез и высвобождение матриксных металлопротеиназ из макрофагов и способствуют разрушению АСБ [17, 26].

При инкубации цельной крови с оЛПНП или с окисленной плазмой крови методом пероксидинициированной хемилюминесценции обнаружено увеличение концентрации гемоглобина в плазме крови, линейно зависящее от степени окисленности ЛПНП. Схожие эффекты наблюдались и в суспензии отмытых от плазмы крови эритроцитов. Окисленная плазма крови обладает в 3–4 раза более высокой гемолитической активностью, чем выделенные ультрацентрифугированием ЛПНП. Обнаружено увеличение уязвимости ЛПНП к окислению в присутствии Сu2+ на 50% и увеличение степени осмотического гемолиза эритроцитов на 53% у больных ИБС по сравнению со здоровыми донорами. Полученные результаты свидетельствуют о том, что оЛПНП вызывают гемолиз эритроцитов [27].

Исследовано влияние ЛПНП на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме (БТП). Показано, что смешивание плазмы с ЛПНП сопровождается уменьшением параметров АДФ-индуцированной агрегации клеток по сравнению с контролем (смешивание с буфером). После одного часа инкубации АДФ-агрегация тромбоцитов в смеси, содержащей оЛПНП, превышает агрегацию в контрольной пробе. Охарактеризованы зависимости параметров агрегации от времени инкубации ЛП и клеток и от степени окисления ЛПНП. Не обнаружено изменений содержания ХС и фосфолипидов в мембранах тромбоцитов после инкубации клеток с буфером, нативными или оЛПНП. Следовательно, изменение агрегируемости клеток не связано с накоплением избыточного ХС в мембранах тромбоцитов в результате инкубации БТП с оЛПНП [28].

Изучено влияние глюкозы на свободнорадикальное окисление ЛПНП плазмы крови человека in vitro и in vivo. В.З. Ланкин и соавт. исследовали влияние глюкозы в диапазоне концентраций 12,5–100 мМ на кинетические параметры зависимого от меди свободнорадикального окисления ЛПНП плазмы крови здоровых доноров. Анализировали уровень продуктов свободнорадикального окисления (липогидропероксиды, малонилдиальдегид) в ЛПНП 130 больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) в период декомпенсации углеводного обмена и после курсов сахароснижающей терапии с использованием производных сульфонилмочевины и метформина.

В результате установлено, что интенсификация процесса окисления ЛПНП вызвана образованием радикальных интермедиаторов автоокисления глюкозы при генерировании активных форм кислорода в присутствии ионов металлов переменной валентности. Обнаружено, что нормализация уровня глюкозы в крови больных СД2 в процессе сахароснижающей терапии сопровождается существенным снижением окисленности ЛПНП. При лечении метформином, способным утилизировать метилглиоксаль, окисление ЛПНП у больных СД in vivo ингибируется еще в большей степени, что связано, вероятно, со снижением зависимого от метилглиоксаля генерирования супероксидных анион-радикалов [29].

Изучено влияние ЛПНП, полученных от здоровых доноров и людей с гиперхолестеринемией, на спонтанную люминолзависимую и индуцированную зимозаном хемилюминесценцию перитонеальных макрофагов крыс. Показано, что нативные ЛПНП людей с гиперхолестеринемией в отличие от ЛПНП здоровых доноров ингибируют спонтанную хемилюминесценцию макрофагов. Ингибирующий эффект возникает и в ЛПНП, взятых от здоровых доноров после их инкубации с эндотелиальными клетками пупочной вены человека (через 24 часа инкубации), и усиливается в ЛПНП, взятых от людей с гиперхолестеринемией (через 6 и 24 часа инкубации). Ингибирующее влияние ЛПНП выше после их инкубации с эндотелиальными клетками в условиях ишемии, чем в аэробных условиях, что соответствует и более высокой степени окисленности этих ЛПНП, оцененной по усилению флуоресценции и росту электрофоретической подвижности в агарозном геле [18].

Статины, в частности аторвастатин в дозе 10 мг, влияют на уровень окисленно-модифицированных ЛПНП, антител к оЛПНП и показатели липидного обмена у больных ИБС. Выявлено, что до лечения у больных по сравнению с группой здоровых доноров отмечалось увеличение содержания оЛПНП и дислипидемия, характеризующаяся гиперхолестеринемией, гипертриацилглицеролемией, увеличением уровня ЛПНП и снижением уровня ЛПВП. Уровень антител к оЛПНП был снижен по сравнению с таковым в группе здоровых доноров. На фоне 6-месячной терапии аторвастатином в терапевтической дозе 10 мг у пациентов наблюдалось статистически значимое снижение уровня оЛПНП, нормализация показателей липидного спектра. Уровень антител к оЛПНП остался неизменным [25].

Изучение уровня содержания антител к оЛПНП у 158 пациентов с лакунарными инсультами и у 158 пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией проводили Р.П.В. Роул и соавт. Контрольная группа включала 43 человека. По значениям оптической плотности определяли уровни иммуноглобулинов G (IgG) и IgM к окисленным гипохлоритом ЛПНП и МДА-модифицированным оЛПНП с помощью иммуноферментного анализа [30]. В результате у пациентов с болезнью мелких сосудов головного мозга уровень IgG-HOCl-оЛПНП был выше (0,77 против 0,70; р<0,01), а уровень IgM-MDA-оЛПНП ниже (0,55 против 0,65; р<0,05), чем у пациентов без болезни мелких сосудов головного мозга. Высокие уровни IgG-HOCl-оЛПНП были независимо связаны только с бóльшим количеством пространств Вирхова–Робина на уровне базальных ядер (β=0,218; р<0,001).

Следовательно, аутоиммунный процесс с низким уровнем IgM и высоким уровнем IgG антител к оЛПНП, возможно, является механизмом развития болезни мелких сосудов головного мозга [9, 30, 31].

В ходе последних исследований было обнаружено 4 новых типа специфических аутоантител к модифицированным ЛПНП у человека (направленные к ацетилированным, малеилированным, кротонированным и 1М-гомоцистинированным ЛПНП). Показано, что данные типы модифицированных ЛПНП могут быть ответственными за выработку аутоантител к модифицированным ЛПНП. Кроме того, у человека выявлены эпитопы, распознаваемые антителами к оЛПНП, в стенке аорты с атеросклеротическими поражениями. В стенке аорты иммуногистохимическими методами обнаружены отложения ацетилированных и малеилированных белков. Показано, что в интиме аорты с атеросклеротическими поражениями присутствуют антитела, распознающие ацетилированные и малеилированные ЛПНП. В то же время было показано, что аутоантитела модулируют цитотоксический эффект оЛПНП и, кроме того, сами способны вызывать гибель клеток, что говорит уже об их проатерогенных свойствах [30].

О взаимосвязи концентраций оЛПНП с развитием осложнений ИИ на данный момент ничего не известно. Роль аутоантител к оЛПНП в атеросклеротическом процессе и их влияние на окислительный стресс также до сих пор не выяснена. С одной стороны, возможна положительная роль аутоантител, с другой стороны, сам факт накопления аутоиммунных комплексов липопротеин-антитело в местах поражений сосудистой стенки может свидетельствовать о негативных последствиях образования аутоантител.

Таким образом, учитывая представленные в обзоре данные о взаимосвязи оЛПНП и антител к ним с развитием АС, можно предположить именно этиологическую роль оЛПНП и антител к ним в развитии ИИ. Если это предположение подтвердится в последующих исследованиях, то вполне вероятно, что терапия антиоксидантными препаратами при лечении ИИ, комбинированная с иммунотропными препаратами, даст более клинически значимый эффект в предотвращении осложнений и улучшении исходов ИИ.

Список литературы

1. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Камчатнов П.Р., и др. Церебральный инсульт. Справочник поликлинического врача. 2015;1:44–5.

2. Литвинова М.А. Инсульт: современные тенденции развития и профилактическая работа врача. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2017;19(5):20–3.

3. Wang X., Yang L., Liu Y., et al. Oxidized low-density lipoprotein (Ox-LDL) impacts on erythrocyte viscoelasticity and its molecular mechanism. J. Biomech. 2009;42(14):2394–99. Doi: 10.1016/j.jbiomech.2009.05.026.

4. Даниэльс Е.В., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., и др. Нарушение липидного обмена у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, перенесших мозговой инсульт: частота выявления и возможности медикаментозной коррекции (РЕГИСТР «ЛИС-2»). Профилактическая медицина. 2016;19(2–2):22.

5. Yang H., Mohamed A.S., Zhou S.H. Oxidized low density lipoprotein, stem cells, and atherosclerosis. Lipids Health Dis. 2012;11:85. Doi: 10.1186/1476-511X-11-85.

6. Jiang Y.R., Miao Y., Yang L., et al. Effect of Chinese herbal drug-containing serum for activating-blood and dispelling-toxin on ox-LDL-induced inflammatory factors’ expression in endothelial cells. Chin. J. Integr. Med. 2011;18(1):30–3. https://doi.org/10.1007/s11655-011-0849-1.

7. Рожкова Т.А., Титов В.Н., Каминная В.И. Атеросклероз и атероматоз – два этиологически разных афизиологичных процесса при едином патогенезе. Атероматоз и патогенетическая роль инсулина. Клиническая лабораторная диагностика. 2017;(62)12:708–18.

8. Доценко Э.А., Юпатов Г.И., Чиркин А.А. Холестерин и липопротеины низкой плотности как эндогенные иммуномодуляторы. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2001;3:6–15.

9. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М., 1972. 252 с.

10. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Статины как основа профилактики и лечения заболеваний, связанных с атеросклерозом: баланс эффективности и безопасности. Атмосфера. Новости кардиологии. 2017;2:20–31.

11. Шогенова М.Х., Жетишева Р.А., Карпов А.М., и др. Роль окисленных липопротеинов низкой плотности и антител к ним в иммунно-воспалительном процессе при атеросклерозе. Атеросклероз и дислипидемии. 2015;2(19):17–21.

12. Козлов Ю.П. Перекисное окисление липидов (ПОЛ) как основа свободно-радикальных реакций в клетках организма. Альманах мировой науки. 2016;(5)2–1:18–20.

13. Вейсман И.Л., Худ Л.Е., Вуд У.Б. Введение в иммунологию. М., 1983. 160 с.

14. Юрьева Э.А., Сухоруков В.С., Воздвиженская Е.С., Новикова Н.Н. Атеросклероз: гипотезы и теории. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014;59(3):6–16.

15. Костенко Е.В., Петрова Л.В., Зайцев К.А., и др. Опыт применения антиоксидантной терапии (Мексиприм) при лечении больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта полушарной локализации. РМЖ. 2010;18(26):1619–23.

16. Зобова Д.А., Козлов С.А., Парамонова Т.К., Тюрина Н.А. Перекисное окисление липидов как патогенетическая основа развития эндотелиальной дисфункции. Medicus. 2016;3(9):21–2.

17. Вельков В.В, Лунева А.Г. Атеросклероз: артиллерия бьет по своим. Здоровье Украины. 2007;21(1):84–5.

18. Meyer J.M., Ji A., Cai L., van der Westhuyzen D.R. Minimally oxidized LDL inhibits macrophage selective cholesteryl ester uptake and native LDL-induced foam cell formation. J. Lipid. Res. 2014;55(8):1648–56. https://doi.org/10.1194/jlr.M044644.

19. Громова Е.В., Кокорев А.В. Изменение биохимических показателей у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения. Научное обозрение. Международный научно-практический журнал. 2017;3:1–8.

20. Nyyssönen K., Kurl S., Karppi J., et al. LDL oxidative modification and carotid atherosclerosis: results of a multicenter study. Atherosclerosis. 2012;225(1):231–36. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2012.08.030.

21. Кольман Я., Рем К. Ткани и органы. Иммунная система. Антитела. В кн.: Наглядная биохимия. М., 2000. С. 288–9.

22. Sigurdardottir V., Fagerberg B., Wikstrand J., et al. Circulating oxidized LDL is associated with the occurrence of echolucent plaques in the carotid artery in 61-year-old men. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2008;68(4):292–97. https://doi.org/10.1080/00365510701762723.

23. Brinkley T.E., Nicklas B.J., Kanaya A.M., et al. Plasma oxidized low-density lipoprotein levels and arterial stiffness in older adults: the health, aging, and body composition study. Hyper-tension. 2009;53(5):846–52. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.127043.

24. Panasenko O.M., Mel’nichenko A.A., Tertov V.V., et al. Oxidation-induced aggregation of LDL increases their uptake by smooth muscle cells from human aorta. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2007;143(2):200–3. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0050-x

25. Огуркова Е.А. Динамика изменения показателей липидного спектра, содержания окисленных ЛПНП и антител а окЛПНП в результате шестимесячной терапии аторвастатином в терапевтической дозе 10 мг у больных с ишемической болезнью сердца. «Науки о человеке»: материалы IX конгресса молодых ученых и специалистов / Под ред. Л.М. Огородовой, Л.В. Капилевича. Томск, 2008. 135 с.

26. Шевченко А.В., Доронин Б.М., Кузнецова В.Б., Амстиславская Т.Г. Липидный спектр крови и психометрические показатели у пациентов с психосоматической патологией и хронической ишемией головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2016;116(8–2):52–6.

27. Lopes-Virella M.F., Virella G.J. Pathogenic role of modified LDL antibodies and immune complexes in atherosclerosis. Atheroscler. Thromb. 2013;20(10):743–54. https://doi.org/10.5551/jat.19281.

28. Азизова О.А. Лопухин Ю.М. Власова И.И. Вахрушева Т.В. Влияние окисленных липопротеинов низкой плотности на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов в плазме. Вопросы медицинской химии. 1998;1:43–54.

29. Ланкин В.З., Коновалова Г.Г., Тихазе А.К., Недосугова Л.В. Глюкоза инициирует атерогенную окислительную модификацию липопротеидов низкой плотности in vitro и у больных сахарным диабетом типа 2. Кардиологический вестник. 2011;1:17–21.

30. Роул Р.П.В., ван Оостенбрюге Р.Дж., Теуниссен Р.О.М.Ф.И.Г., и др. Аутоантитела к окисленным липопротеинам низкой плотности при болезни мелких сосудов головного мозга. Stroke/Российское издание. 2011;1:63–6.

31. Arai H. Oxidative modification of lipoproteins. Subcell. Biochem. 2014;77:103–14. https://doi.org/10.1007/978-94-007-7920-4_9

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: О.В. Лянг – к.б.н., доцент кафедры госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики РУДН,
проректор по учебной работе Института лабораторной медицины, науч. сотр. НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта РНИМУ
им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; e-mail: o.lyang@fedlab.ru

Комментарии 1

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Anait Henriki
Спасибо за интересную статью.Значит ли это в итоге, что можно ( нужно) назначать при атеросклерозе с риском ССЗ иммуномодуляторы?
Статьи по теме

Смотрите также