Эволюция целей менопаузальной гормональной терапии. От лечения приливов к новым горизонтам кардиометаболической протекции

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.6.18-24

02.07.2018
535

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России

Заболевания женщин, связанные с естественным старением, проявляются в среднем через 10 лет после наступления менопаузы. Риск развития ССЗ повышается после наступления менопаузы. Согласно последним научным данным, эстрогены играют важную роль в поддержании функциональных и морфологических параметров сосудистой стенки. Полученные результаты исследований свидетельствуют, что МГТ обеспечивает определенный уровень кардиопротекции при ее назначении в ранней постменопаузе. Предложена новая концепция «эу-эстрогенемии» (Эу-Э): оптимальная концентрация эстрогенов, при которой обеспечивается/поддерживается нормальное функционирование эстрогеновых рецепторов (ЕР) (так называемая функциональная плотность) в нерепродуктивных органах-мишенях. Длительная гипоэстрогенемия приводит к первичному дефекту функционирования ЕР с дальнейшим уменьшением количества функционирующих EР (снижение функциональной плотности). Концепция Эу-Э заставляет критически оценить время начала гормональной терапии, при котором возможно получить протективный эффект на сосудистую стенку и ЦНС.

Многие женщины в период пери- и постменопаузы страдают от ухудшения качества жизни в связи с вазомоторными симптомами и заболеваниями, ассоциированными со снижением уровня эстрогенов в организме. Эстрогены играют важную роль в регуляции метаболических процессов у женщин. В последнее время регулярно встает вопрос об оптимальном времени начала менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Для достижения максимальной пользы и минимизации рисков при применении МГТ важно учитывать временное «окно терапевтических возможностей». Данные последних РКИ по влиянию МГТ на сердечно-сосудистую систему (ССС) [1–8] изменили подходы к применению МГТ у женщин с дефицитом эстрогенов. Результаты этих исследований легли в основу новой концепции «Эу-Э» [9].

Начиная с 1963 года активно продвигается назначение эстрогенов у женщин в постменопаузе в течение длительного периода времени для сохранения красоты и здоровья [10]. Впоследствии МГТ стала применяться с целью профилактики остеопороза и болезней ССС. ССЗ являются ведущей причиной смерти у женщин [11]. В Европе 22% всех женщин умирают от ишемической болезни сердца (ИБС), 52% смертей европейских женщин составляют другие ССЗ (в том числе инсульт и другие) [12]. Необходимо отметить, что сегодня использование МГТ в качестве первичной профилактики ССЗ не рекомендовано экспертами.

В настоящее время показаниями для назначения МГТ являются наличие вазомоторных симптомов и генитоуринарного синдрома, а также профилактика остеопороза. Правильно ли назначать МГТ исключительно по этим показаниям, в пострепродуктивную фазу жизни женщины, с учетом эффектов МГТ на ЕР, расположенных как в репродуктивных, так и нерепродуктивных органах-мишенях, игнорируя остальные преимущества применения половых гормонов? Если менопауза – физиологический и естественный спутник старения, тогда для чего мы лечим вазомоторные симптомы, генитоуринарный синдром и остео­пороз?

С целью объяснения пределов терапевтических возможностей МГТ на ЕР в зависимости от времени начала лечения были предложены: «временная гипотеза» [6] или «окно терапевтических возможностей» [12]. При кратковременном дефиците эстрогенов, сохраненной функциональной плотности ЕР и раннем назначении МГТ достигается ожидаемый терапевтический эффект на органы-мишени (эндотелий сосудов, костная ткань, нейроны ЦНС). В противоположность этому, длительная гипоэстрогенемия приводит к дисфункции ЕР и измененному ответу последних на введение экзогенных эстрогенов и, как следствие, позднее начало МГТ не достигает ожидаемого эффекта [13]. Эта концепция была подтверждена в исследовании на яванских обезьянах (Clarkson и соавт.) [6–8], на грызунах (Suzuki и соавт.) [14], а также в WHI2 и HERS1. Дебют гипоэстрогенемии приходится на период репродуктивного старения или недостаточности овариального резерва. При назначении ГТ в фазу менопаузального перехода возможно восстановление оптимального функционального состояния ЕР во многих органах и системах. Более позднее назначение ГТ («реэстрогенизация»), как показали WHI и HERS, не всегда приводит к восстановлению функции ЕР – «герипауза». Теория Эу-Э выступает за раннее назначение экзогенных эстрогенов для поддержания оптимального функционирования ЕР в связи с постепенным снижением концентрации эстрадиола в течение репродуктивного периода женщины.

Временная гипотеза и эу-эстрогенемия

Согласно исследованиям Clarkson и соавт. [6, 7] на самках яванских обезьян, прием эстрогенов предотвращал развитие атеросклероза у овариэктомированных особей, если ГТ начиналась в течение первых 2 лет после овариэктомии (в эквиваленте до 6 лет у людей), но не защищала от атеросклеротических изменений сосудов, по прошествии более 2 лет после овариэктомии (в эквиваленте более 6 лет у людей). Clarkson и соавт. также изучали функциональное состояние ЕР при гипоталамическом стрессе у недоминирующих самок с овуляторной дисфункцией и гипоэстрогенемией. В фолликулярную фазу у обезьян снижалась концентрация Е2 в плазме крови (

Bairey Merz и соавт. в исследовании Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) показали, что у пременопаузальных женщин с ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца (ИБС) (n=13) был зна...

Список литературы

1. Padula A.M., Pressman A.R., Vittinghoff E., Grady D., Neuhaus J., Ackerson L. et al. Placebo adherence and mortality in the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. Am. J. Med. 2012; 125(8): 804-10.

2. Noakes T.D. The Women's Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial: an inconvenient finding and the diet-heart hypothesis. S. Afr. Med. J. 2013; 103(11): 824-5.

3. Harman S.M., Black D.M., Naftolin F., Brinton E.A., Budoff M.J., Cedars M.I. et al. Arterial imaging outcomes and cardiovascular risk factors in recently menopausal women: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 2014; 161(4): 249-60.

4. Hodis H.N., Mack W.J., Henderson V.W., Shoupe D., Budoff M.J., Hwang-Levine J. et al. Vascular effects of early versus late postmenopausal treatment with estradiol. N. Engl. J. Med. 2016; 374(13): 1221-31.

5. Avis N.E., Crawford S.L., Greendale G., Bromberger J.T., Everson-Rose S.A., Gold E.B. et al. Duration of menopausal vasomotor symptoms over the menopause transition. JAMA Intern. Med. 2015; 175(4): 531-9.

6. Register T.C., Appt S.E., Clarkson T.B. Atherosclerosis and vascular biologic responses to estrogens: histologic, immunohistochemical, biochemical, and molecular methods. Methods Mol. Biol. 2016; 1366: 517-32.

7. Shively C.A., Register T.C., Appt S.E., Clarkson T.B. Effects of long-term sertraline treatment and depression on coronary artery atherosclerosis in premenopausal female primates. Psychosom. Med. 2015; 77(3): 267-78.

8. Clarkson T.B., Meléndez G.C., Appt S.E. Timing hypothesis for postmenopausal hormone therapy: its origin, current status, and future. Menopause. 2013; 20(3): 342-53.

9. Turner R.J., Kerber I.J. A theory of eu-estrogenemia: a physiological justification for optimal estrogen receptor function via hormone replacement therapy. J. Minim. Invasive Gynecol. 2015; 22(6, Suppl.): S253.

10. Turner R.J., Kerber I.J. A theory of eu-estrogenemia: a unifying concept. Menopause. 2017; 24(9): 1086-97.

11. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016; 388(10053): 1459-1544.

12. Manson J.E., Chlebowski R.T., Stefanick M.L., Aragaki A.K., Rossouw J.E., Prentice R.L. et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA. 2013; 310(13): 1353-68.

13. Kerber I.J., Turner R.J. Eu-estrogenemia, KNDy neurons, and vasomotor symptoms. JAMA Intern. Med. 2015; 175(9): 1586.

14. Wise P.M., Suzuki S., Brown C.M. Estradiol: a hormone with diverse and contradictory neuroprotective actions. Dialogues Clin. Neurosci. 2009; 11(3): 297-303.

15. Bairey Merz C.N., Shufelt C., Johnson B.D., Azziz R., Braunstein G.D. Reproductive hormone exposure timing and ischemic heart disease: complicated answers to a simple question. Maturitas. 2010; 65(4): 297-8.

16. De Leo V., Fruzzetti F., Musacchio M.C., Scolaro V., Di Sabatino A., Morgante G. Effect of a new oral contraceptive with estradiol valerate/dienogest on carbohydrate metabolism. Contraception. 2013; 88(3): 364-8.

17. Grandi G., Xholli A., Napolitano A., Piacenti I., Bellafronte M., Cagnacci A. Prospective measurement of blood pressure and heart rate over 24 h in women using combined oral contraceptives with estradiol. Contraception. 2014; 90(5): 529-34.

18. Miller T.A., Allen R.H., Kaunitz A.M., Cwiak C.A. Contraception for midlife women: a review. Menopause. 2018; 25(7): 817-27.

19. Macìas G., Merki-Feld G.S., Parke S., Mellinger U.., Serrani M. Effects of a combined oral contraceptive containing oestradiol valerate/dienogest on hormone withdrawal-associated symptoms: results from the multicentre, randomised, double-blind, active-controlled HARMONY II study. J. Obstet. Gynaecol. 2013; 33(6): 591-6.

20. Hodis H.N., Mack W.J. The timing hypothesis and hormone replacement therapy: a paradigm shift in the primary prevention of coronary heart disease in women. 1. Comparison of therapeutic efficacy. J. Am. Geriatr. Soc. 2013; 61(6): 1005-10.

21. Tarhouni K., Guihot A.L., Vessières E., Toutain B., Procaccio V., Grimaud L. et al. Determinants of flow-mediated outward remodeling in female rodents: respective roles of age, estrogens, and timing. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2014; 34(6): 1281-9.

22. Barrett Mueller K., Lu Q., Mohammad N.N., Luu V., McCurley A., Williams G.H. et al. Estrogen receptor inhibits mineralocorticoid receptor transcriptional regulatory function. Endocrinology. 2014; 155(11): 4461-72.

23. Иванов А.Н., Норкин И.А., Пучиньян Д.М., Широков В.Ю., Жданова О.Ю. Адгезивные молекулы эндотелия сосудистой стенки. Успехи физиологических наук. 2014; 45(4): 34-49.

24. Pardini D. Hormone replacement therapy in menopause. Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2014; 58(2): 172-81.

25. Mikkola T.S., Tuomikoski P., Lyytinen H., Korhonen P., Hoti F., Vattulainen P. et al. Increased cardiovascular mortality risk in women discontinuing postmenopausal hormone therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100(12): 4588-94.

26. Venetkoski M., Savolainen-Peltonen H., Rahkola-Soisalo P., Hoti F., Vattulainen P., Gissler M. et al. Increased cardiac and stroke death risk in the first year after discontinuation of postmenopausal hormone therapy. Menopause. 2018; 25(4): 375-9.

27. Hodis H.N., Mack W.J. Cardiovascular risk after withdrawal of hormone therapy. Menopause. 2018; 25(4): 365-7.

28. Lantto H., Mikkola T.S., Tuomikoski P., Viitasalo M., Väänänen H., Sovijärvi A.R., Haapalahti P. Cardiac repolarization in recently postmenopausal women with or without hot flushes. Menopause. 2016; 23(5): 528-34.

29. Baber R.J., Panay N., Fenton A.; IMS Writing Group. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016; 19(2): 109-50.

30. Dinger J. et al. Drospirenone plus estradiol and the risk of serious cardiovascular events in postmenopausal women. Climacteric. 2016; 19(4): 349-56.

31. Tanko L.B., Christiansen C. Effects of 17beta-oestradiol plus different doses of drospirenone on adipose tissue, adiponectin and atherogenic metabolites in postmenopausal women. J. Internal. Med. 2005; 258(6): 544-553.

32. Lin S.Q., Sun L.Z., Lin J.F., Yang X., Zhang L.J., Qiao J. et al. Estradiol 1 mg and drospirenone 2 mg as hormone replacement therapy in postmenopausal Chinese women. Climacteric. 2011; 14(4): 472-81.

33. Archer D., Schmelter T., Schaefers M., Gerlinger C., Gude K. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the lowest effective dose of drospirenone with 17A-estradiol for moderate to severe vasomotor symptoms in postmenopausal women. Menopause. 2014; 21(3): 227-35.

Поступила 06.04.2018

Принята в печать 20.04.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Юренева Светлана Владимировна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 179-74-00. E-mail: syureneva@gmail.com
Дубровина Анастасия Владимировна, аспирант 3-го года отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: +79663877888. E-mail: a.dubrovina@list.ru

Для цитирования: Юренева С.В., Дубровина А.В. Эволюция целей менопаузальной гормональной терапии. От лечения приливов к новым горизонтам кардиометаболической протекции. Акушерство и гинекология. 2018; 6: 18-24.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.6.18-24

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь