Эволюция целей менопаузальной гормональной терапии. От лечения приливов к новым горизонтам кардиометаболической протекции

Заболевания женщин, связанные с естественным старением, проявляются в среднем через 10 лет после наступления менопаузы. Риск развития ССЗ повышается после наступления менопаузы. Согласно последним научным данным, эстрогены играют важную роль в поддержании функциональных и морфологических параметров сосудистой стенки. Полученные результаты исследований свидетельствуют, что МГТ обеспечивает определенный уровень кардиопротекции при ее назначении в ранней постменопаузе. Предложена новая концепция «эу-эстрогенемии» (Эу-Э): оптимальная концентрация эстрогенов, при которой обеспечивается/поддерживается нормальное функционирование эстрогеновых рецепторов (ЕР) (так называемая функциональная плотность) в нерепродуктивных органах-мишенях. Длительная гипоэстрогенемия приводит к первичному дефекту функционирования ЕР с дальнейшим уменьшением количества функционирующих EР (снижение функциональной плотности). Концепция Эу-Э заставляет критически оценить время начала гормональной терапии, при котором возможно получить протективный эффект на сосудистую стенку и ЦНС.

Многие женщины в период пери- и постменопаузы страдают от ухудшения качества жизни в связи с вазомоторными симптомами и заболеваниями, ассоциированными со снижением уровня эстрогенов в организме. Эстрогены играют важную роль в регуляции метаболических процессов у женщин. В последнее время регулярно встает вопрос об оптимальном времени начала менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Для достижения максимальной пользы и минимизации рисков при применении МГТ важно учитывать временное «окно терапевтических возможностей». Данные последних РКИ по влиянию МГТ на сердечно-сосудистую систему (ССС) [1–8] изменили подходы к применению МГТ у женщин с дефицитом эстрогенов. Результаты этих исследований легли в основу новой концепции «Эу-Э» [9].

Начиная с 1963 года активно продвигается назначение эстрогенов у женщин в постменопаузе в течение длительного периода времени для сохранения красоты и здоровья [10]. Впоследствии МГТ стала применяться с целью профилактики остеопороза и болезней ССС. ССЗ являются ведущей причиной смерти у женщин [11]. В Европе 22% всех женщин умирают от ишемической болезни сердца (ИБС), 52% смертей европейских женщин составляют другие ССЗ (в том числе инсульт и другие) [12]. Необходимо отметить, что сегодня использование МГТ в качестве первичной профилактики ССЗ не рекомендовано экспертами.

В настоящее время показаниями для назначения МГТ являются наличие вазомоторных симптомов и генитоуринарного синдрома, а также профилактика остеопороза. Правильно ли назначать МГТ исключительно по этим показаниям, в пострепродуктивную фазу жизни женщины, с учетом эффектов МГТ на ЕР, расположенных как в репродуктивных, так и нерепродуктивных органах-мишенях, игнорируя остальные преимущества применения половых гормонов? Если менопауза – физиологический и естественный спутник старения, тогда для чего мы лечим вазомоторные симптомы, генитоуринарный синдром и остео­пороз?

С целью объяснения пределов терапевтических возможностей МГТ на ЕР в зависимости от времени начала лечения были предложены: «временная гипотеза» [6] или «окно терапевтических возможностей» [12]. При кратковременном дефиците эстрогенов, сохраненной функциональной плотности ЕР и раннем назначении МГТ достигается ожидаемый терапевтический эффект на органы-мишени (эндотелий сосудов, костная ткань, нейроны ЦНС). В противоположность этому, длительная гипоэстрогенемия приводит к дисфункции ЕР и измененному ответу последних на введение экзогенных эстрогенов и, как следствие, позднее начало МГТ не достигает ожидаемого эффекта [13]. Эта концепция была подтверждена в исследовании на яванских обезьянах (Clarkson и соавт.) [6–8], на грызунах (Suzuki и соавт.) [14], а также в WHI2 и HERS1. Дебют гипоэстрогенемии приходится на период репродуктивного старения или недостаточности овариального резерва. При назначении ГТ в фазу менопаузального перехода возможно восстановление оптимального функционального состояния ЕР во многих органах и системах. Более позднее назначение ГТ («реэстрогенизация»), как показали WHI и HERS, не всегда приводит к восстановлению функции ЕР – «герипауза». Теория Эу-Э выступает за раннее назначение экзогенных эстрогенов для поддержания оптимального функционирования ЕР в связи с постепенным снижением концентрации эстрадиола в течение репродуктивного периода женщины.

Временная гипотеза и эу-эстрогенемия

Согласно исследованиям Clarkson и соавт. [6, 7] на самках яванских обезьян, прием эстрогенов предотвращал развитие атеросклероза у овариэктомированных особей, если ГТ начиналась в течение первых 2 лет после овариэктомии (в эквиваленте до 6 лет у людей), но не защищала от атеросклеротических изменений сосудов, по прошествии более 2 лет после овариэктомии (в эквиваленте более 6 лет у людей). Clarkson и соавт. также изучали функциональное состояние ЕР при гипоталамическом стрессе у недоминирующих самок с овуляторной дисфункцией и гипоэстрогенемией. В фолликулярную фазу у обезьян снижалась концентрация Е2 в плазме крови (<80 пг>

Bairey Merz и соавт. в исследовании Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) показали, что у пременопаузальных женщин с ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца (ИБС) (n=13) был зна...

Юренева С.В., Дубровина А.В.