Кардиология №12 / 2010
Эволюция пероральных лекарственных форм метопролола: преимущества пролонгированных форм с модифицированным высвобождением
Российский государственный медицинский университет, 117437 Москва, ул. Островитянова, 1
Представлен обзор по пероральным лекарственным формам с модифицированным высвобождением для β-адреноблокатора метопролола, применяющегося при артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца. Метопролол может иметь соли в виде тартрата, используемые в создании форм немедленного (IR) и замедленного (SR) высвобождения, и сукцината, используемой в создании формы с контролируемым высвобождением (CR/XL). Метопролол SR имеет монолитный матриксный тип, метопролол CR/XL — систему множественных пеллет. Эффективность метопролола тартрата (IR) по влиянию на смертность была показана в ряде исследований у пациентов с АГ (MAPHY), инфарктом миокарда (SMT, GMT, MIAMI), дилатационной кардиопатией и сердечной недостаточностью (MDC). Исследования по оценке эффективности метопролола SR немногочисленны; у пациентов с АГ метопролол SR не проявил преимуществ в гипотензивной эффективности при сравнении с результатами лечения метопрололом IR и метопрололом CR/XL. Первый ретроспективный анализ эффективности метопролола тартрата и сукцината (CR/XL) у больных, перенесших инфаркт миокарда, позволил получить сопоставимые результаты снижения смертности на 34%. В проспективном исследовании у больных с хронической сердечной недостаточностью (COMET) метопролол тартрат IR не имел преимуществ перед карведилолом по снижению смертности. В то же время применение метопролола с контролируемым высвобождением (CR/XL) обеспечило преимущества у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в двух крупных исследованиях (RESOLVD, MERIT-HF) по снижению смертности и частоты госпитализаций. Создана новая форма метопролола в виде соли тартрата на основе технологии пеллет с контролируемым высвобождением (CD/ERT); доказана ее биоэквивалентность с метопрололом CR/XL.
Одним из наиболее активно развивающихся направлений фармакологии является разработка новых лекарственных форм (ЛФ) известных лекарственных средств (ЛС). В отличие от технологий создания нового ЛС, разработка и производство новых ЛФ позволяют избежать высоких экономических рисков
и необходимости крупных финансовых вложений. Кроме того, модификация ЛФ в области сердечно-сосудистых препаратов преимущественно идет по пути увеличения продолжительности действия последних. Первые технологии ретардных ЛФ (от лат. «retardo» — замедляющий) были разработаны для нитратов (нитроглицерина), антиаритмических препаратов (хинидина, новокаинамида), β-адреноблокаторов (пропранолола, метопролола) в 70—80-х годах XX века. Изменения фармакокинетических параметров препарата в новых ЛФ приводит к оптимизации его фармакодинамических и клинических эффектов: замедленное начало действия, более стабильный и длительный эффект, лучшая переносимость и комплаентность при возможности сокращения кратности
приема до одного раза в сутки. Оптимизация фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний, при которых требуется длительное пожизненное применение базисных ЛС, с помощью новых ЛФ с модифицированным высвобождением позволяет достигать лучших отдаленных результатов лечения и благоприятно влиять на прогноз больных.
Характеристика пероральных лекарственных форм метопролола. Основное терапевтическое действие β-адреноблокаторов связывают с блокадой β1-рецепторов, главным образом, сердца, что конкурентно препятствует воздействию на них норадреналина.
Метопролол — селективный блокатор β1-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности, оказывающий слабое мембраностабилизирующее действие, принадлежит к группе липофильных β-адреноблокаторов. Несмотря на то что метопролол известен уже более 30 лет и стал прототипом селективных β-адреноблокаторов, до настоящего времени он является одним из наиболее часто применяемых ЛС в этой фармакологической группе для лечения ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии (АГ). Главное неудобство при длительном применении метопролола — короткий период полувыведения, характерный для липофильных β-адреноблокаторов, что обусловливает необходимость 2—3-кратного приема в течение суток для обеспечения стабильных концентраций препарата в крови. Необходимость тщательного дозирования может ограничивать возможности применения метопролола в виде короткодействующих форм в отдельных клинических ситуациях (например, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью).
Вследствие низкой растворимости в воде в пероральных ЛФ метопролол содержится в виде различных солей. С β-адренорецептором обычно взаимодействует энантиомер β-адреноблокатора, не связанный с анионами различных органических и неорганических кислот; солевой анион в процессе
β-блокады участия не принимает. Основными солями метопролола являются тартрат, сукцинат и фумарат, различающиеся скоростью растворения. Растворимость метопролола тартрата в воде составляет около 700 мг/мл при 37 °С. Эта соль метопролола исторически используется в обычных таблетированных ЛФ с немедленным высвобождением (IR — immediate release) и ЛФ матриксного типа с замедленным (SR — sustained release) (таблетки lopressor SR, Новартис, betalok durules, АстраЗенека). Соли сукцината и фумарата менее растворимы в воде (примерно 300 мг/мл), что создает замедленное высвобождение и всасывание метопролола [1, 2]. Они исторически использовались в создании ЛФ с контролируемым высвобождением. Так, метопролола фумарат содержится в ЛФ с контролируемым
высвобождением на основе осмотической системы (OROS — oral osmotic system) [2]. В начале 90-х годов XX века появилась новая ЛФ с усовершенствованной системой доставки — CR/XL ZOK (Controlled release/Еxtended release, Zero-order-kinetics), созданная по технологии множественных пеллет, в составе которой содержался метопролола сукцинат. Таблетка метопролола сукцината CR/XL (Toprol-XL, беталок ЗОК, А...