Эволюция взглядов на липопротеид(а): от биомаркера до терапевтической мишени

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2015.4.71-82

27.04.2015
1033

Отдел проблем атеросклероза НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, 121552, Москва, Россия, ул. 3-я Черепковская, 15А

Липопротеид(а) [Лп(а)] представляет собой частицу, подобную липопротеиду низкой плотности, в состав которой входит уникальный апобелок(а) — апо(а), обладающий высокой степенью структурной гомологии с молекулой плазминогена. Особенности строения Лп(а) определяют его атеротромбогенный потенциал. Концентрация Лп(а) в крови генетически определена и сохраняется на одном уровне в течение всей жизни человека. Согласно данным экспериментальных, популяционных и генетических исследований, повышенный уровень Лп(а) независимо от традиционных факторов риска развития атеросклероза связан с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. В обзоре рассмотрены основные патогенетические звенья участия Лп(а) в атеротромбозе и процессах воспаления. Представлена современная доказательная база в отношении прогностической роли Лп(а) в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Приведены результаты исследований по снижению уровня Лп(а) и обсуждается клиническое значение использования Лп(а) как терапевтической мишени у больных с его повышенным уровнем.

Липопротеид(а) — структурная характеристика и особенности метаболизма. Липопротеид(а) (Лп(а)) впервые выделен у человека 50 лет назад норвежским ученым K. Berg и тогда же отнесен к отдельному классу липопротеидов плазмы крови, содержащих апобелок В100 (апоВ100) [1]. Лп(а) представляет собой надмолекулярный комплекс, состоящий из липопротеидной части, похожей по своим свойствам на липопротеид низкой плотности (ЛНП), и апобелка апо(а), связанного с молекулой апоВ100 при помощи одной дисульфидной связи (рисунок, см. цветную вклейку) [2]. Апо(а) представляет уникальный гликопротеиновый фрагмент, состоящий из аминокислотных последовательностей, организованных в петли и получивших название кринглей (по аналогии с датским печеньем).

Сходство Лп(а) с ЛНП заключается в наличии центрального ядра, состоящего из эфиров холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ), окруженных фосфолипидами (ФЛ) и одной молекулой апоВ100. Наличие апо(а) в структуре Лп(а) увеличивает плотность последнего по сравнению с ЛНП и снижает сродство к рецепторам ЛНП. Апо(а) состоит из множества копий последовательностей, сходных с IV кринглем плазминогена, за которыми следуют домены, аналогичные таковым для плазминогена. В отличие от плазминогена протеазный домен апо(а) не активен и не взаимодействует с тканевым и урокиназным активатором плазминогена. Для апо(а) существует до 10 типов IV крингля, из которых 1-й и с 3-го по 10-й типы имеются в одной копии всех изоформ апо(а). Домен IV крингля 2-го типа (КIV-2) варьирует в количестве повторяющихся копий, что служит молекулярной основой гетерогенности изоформ Лп(а). В формировании ковалентной дисульфидной связи с апоВ100 участвует один «непарный» остаток цистеина, находящийся в IV крингле 9-го типа. Число копий КIV-2 определяется различными аллелями гена LPA. У каждого крингля есть свой уникальный участок связывания со специфическим субстратом. Так, КIV-9 связан также с пролиферацией и миграцией гладких мышечных клеток, КIV-6 и КIV-7 участвуют в формировании пенистых клеток, КIV-9 и КIV-10 совместно с КV ингибируют ангиогенез. Адаптировано из [2].

В 1987 г. группа, возглавляемая R. Lawn, показала, что ген LPA, кодирующий синтез апо(а), высоко гомологичен плазминогену и располагается на длинном плече 6-й хромосомы (6q26—27) [3]. Считается, что ген LPA эволюционировал из гена плазминогена PLG около 40 млн лет назад и обнаруживается только у европейского ежа, приматов и человека [4].

В отличие от гена PLG в LPA отсутствуют с 1-го по 3-й крингли, но присутствуют до 10 различных подтипов IV крингля. КIV-2 варьирует в повторах копий от 2 до >40 в одном аллеле, что определяет наличие различных изоформ апо(а) и делает LPA и апо(а) самыми полиморфными геном и белком в природе. Для определения числа копий КIV-2 в различных аллелях используется метод электрофореза в агарозном геле, тогда как подсчет суммы копий в обоих аллелях анализируемого гена проводится с помощью количественной полимеразной цепной реакции. Ген LPA экспрессируется преимущественно в печени [5].

Концентрация Лп(а) в крови является генетически обусловленным фактором и определяется генетической вариацией в 2 аллелях кодирующего гена [6]. В зависимости от используемого генетического метода и изучаемой этнической популяции показано, что от 30 до 90% вариабельности уровня Лп(а) в плазме крови определяется как геном LPA, так и/или количеством повторов КIV-2 [7]. В европейской популяции число повторов КIV-2 объясняет 21—27% вариаций в концентрации Лп(а), дополнительный вклад вносят ряд однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), располагающихся на длинном плече 6-й хромосомы, в том числе такие варианты, как rs3798220, rs10455872, rs9457951, rs41272110 [8]. Количество копий КIV-2 обратно коррелирует с уровнем Лп(а): низкомолекулярные изоформы (малое количество повторов) апо(а) ассоциируются с высоким уровнем Лп(а), в то время как высокомолекулярные изоформы (крупные) – ­с низким уровнем Лп(а) [9].

Концентрация Лп(а) варьирует в широких пределах, различаясь в популяции в 1000 раз — от менее 0,1 до 300 мг/дл и более, тогда как концентрация ЛНП среди людей различается в 5 раз [6,10]. Для концентрации Лп(а) характерно неправильное распределение со смещением в сторону более низких значений без половых различий. Более низкая концентрация Лп(а) от­мечена у европейцев (медиана 12 мг/дл, интерквартильный размах 5—32), китайцев и японцев (13 мг/дл; 5—26 мг/дл), несколько выше уровень Лп(а) у латиноамериканцев (19 мг/дл; 8—43 мг/дл), самые высокие уровни Лп(а) встречаются у представителей негроидной расы (39 мг/дл; 19—69 мг/дл) [11].

В единственном российском исследовании (n=2120) по изучению роли Лп(а) в популяции его концентрация у мужчин составила 16 мг/дл; 5—44 мг/дл, у женщин 16 мг/дл; 6—48 мг/дл [12].

Многие вопросы метаболизма, физиологической и патофизиологической роли Лп(а) остаются пока открытыми. Традиционно считается, что процесс сборки апоВ и апо(а) в частицу Лп(а) складывается из двух этапов [13, 14]. Исходно различные домены апоВ (...

Список литературы

  1. Berg K. A new serum type system in man - the Lp-system. Acta Pathol Microbiol Scand 1963;59:369–382.
  2. Koschinsky M., Marcovina S.M. Lipoprotein(a). In: Ballantyne C, ed. Clinical Lipidology: A Companion to Braunwauld’s Heart Disease. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009. pp.130–143.
  3. McLean J.W., Tomlinson J.E., Kuang W.J. cDNA sequence of human apolipoprotein(a) is homologous to plasminogen. Nature 1987;330:132–137.
  4. Utermann G. Lipoprotein(a). In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p 2753–2787.
  5. Lippi G., Guidi G. Lipoprotein(a): From ancestral benefit to modern pathogen? Q J Med 2000;93:75–84.
  6. Marcovina S.M., Koschinsky M.L., Albers J.J., Skarlatos S. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute Workshop on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease: recent advances and future directions. Clin Chem 2003;49:1785–1796.
  7. Kraft H.G., Kochl S., Menzel H.J., Sandholzer C., Utermann G. The apolipoprotein (a) gene: a transcribed hypervariable locus controlling plasma lipoprotein (a) concentration. Hum Genet 1992;90:220–230.
  8. Lackner C., Cohen J.C., Hobbs H.H. Molecular definition of the extreme size polymorphism in apolipoprotein(a). Hum Mol Genet 1993;2:933–940.
  9. Kronenberg F., Trenkwalder E., Lingenhel A., Friedrich G., Lhotta K., Schober M., Moes N., König P., Utermann G., Dieplinger H. Renovascular arteriovenous differences in Lp
  10. Matthews K.A., Sowers M.F., Derby C.A., Stein E., Miracle-McMahill H., Crawford S.L., Pasternak R.C. Ethnic differences in cardiovascular risk factor burden among middle-aged women: Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN). Am Heart J 2005;149:1066–1073.
  11. Virani S.S., Brautbar A., Davis B.C., Nambi V., Hoogeveen R.C., Sharrett A.R., Coresh J., Mosley T.H., Morrisett J.D., Catellier D.J., Folsom A.R., Boerwinkle E., Ballantyne C.M. Associations between lipoprotein(a) levels and cardiovascular outcomes in black and white subjects: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation 2012;125:241–249.
  12. Ezhov M.V., Safarova M.S., Afanasieva O.I., Kukharchuk V.V., Pokrovsky S.N. Lipoprotein(a) level and apolipoprotein(a) phenotype as predictors of long-term cardiovascular outcomes after coronary artery bypass grafting. Atherosclerosis 2014;235:477–482.
  13. Brunner C., Kraft H.G., Utermann G., Müller H.J. Cys4057 of apolipoprotein(a) is essential for lipoprotein(a) assembly. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:11643–11647.
  14. Trieu V.N., McConathy W.J. A two-step model for lipoprotein(a) formation. J Biol Chem 1995;270:15471–15474.
  15. McCormick S.P., Ng J.K., Taylor S., Flynn L.M., Hammer R.E., Young S.G. Mutagenesis of the human apolipoprotein B gene in a yeast artificial chromosome reveals the site of attachment for apolipoprotein(a). Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:10147–10151.
  16. Gething M.J., Sambrook J. Protein folding in the cell. Nature 1992;355:33–45.
  17. Gaubatz J.W., Nava M.N., Guyton J.R., Hoffman A.S., Opekun A.R., Hachey D.L., Morrisett J.D. Metabolism of apo(a) and apoB-100 in human lipoprotein(a). In: Catapano A., Gotto Jr. A.M., Smith L.C., Paoletti R., editors. Drugs affecting lipid metabolism. Dordrecht, The Netherlands: Kluwer Academic Publishers and Fondazione Giovanni Lorenzini; 1993. p.161–167.
  18. Demant T., Seeberg K., Bedynek A., Seidel D. The metabolism of lipoprotein(a) and other apolipoprotein B-containing lipoproteins: a kinetic study in humans. Atherosclerosis 2001;157:325–339.
  19. Jenner J.L., Seman L.J., Millar J.S., Lamon-Fava S., Welty F.K., Dolnikowski G.G., Marcovina S.M., Lichtenstein A.H., Barrett P.H., deLuca C., Schaefer E.J. The metabolism of apolipoproteins (a) and B-100 within plasma lipoprotein (a) in human beings. Metabolism 2005;54:361–369.
  20. Frischmann M.E., Ikewaki K., Trenkwalder E., Lamina C., Dieplinger B., Soufi M., Schweer H., Schaefer J.R., König P., Kronenberg F., Dieplinger H. In vivo stable-isotope kinetic study suggests intracellular assembly of lipoprotein(a). Atherosclerosis 2012; 225:322–327.
  21. Rader D.J., Cain W., Ikewaki K., Talley G., Zech L.A., Usher D., Brewer H.B. Jr. The inverse association of plasma lipoprotein(a) concentrations with apolipoprotein(a) isoform size is not due to differences in Lp(a) catabolism but to differences in production rate. J Clin Invest 1994;93:2758–2763.
  22. Cai A., Li L., Zhang Y., Mo Y., Mai W., Zhou Y. Lipoprotein(a): a promising marker for residual cardiovascular risk assessment. Dis Markers 2013;35:551–559.
  23. Kostner K.M., März W., Kostner G.M. When should we measure lipoprotein (a)? Eur Heart J 2013;34:3268–3276.
  24. Utermann G., Hoppichler F., Dieplinger H., Seed M., Thompson G., Boerwinkle E. Defects in the low density lipoprotein receptor gene affect lipoprotein (a) levels: multiplicative interaction of two gene loci associated with premature atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:4171–4174.
  25. Rader D.J., Mann W.A., Cain W., Kraft H.G., Usher D., Zech L.A., Hoeg J.M., Davignon J., Lupien P., Grossman M. The low density lipoprotein receptor is not required for normal catabolism of Lp(a) in humans. J Clin Invest 1995;95:1403–1408.
  26. Koschinsky M.L., Marcovina S.M. Structure–function relationships in apolipoprotein(a): insights into lipoprotein(a) assembly and pathogenicity. Curr Opin Lipidol 2004;15:167–174.
  27. Nielsen L.B., Nordestgaard BG., Steinder S., Niendorf A., Kjeldsen K. Transfer of lipoprotein (a) and LDL into aortic intima in normal and in cholesterol-fed rabbits. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1492–1502.
  28. Cushing G.L., Gaubatz J.W., Nava M.L., Burdick B.J., Bocan T.M., Guyton J.R., Weilbaecher D., DeBakey M.E., Lawrie G.M., Morrisett J.D. Quantitation and localization of apolipoproteins
  29. Rath M., Niendorf A., Reblin T., Dietel M., Krebber H.J., Beisiegel U. Detection and quantification of lipoprotein(a) in the arterial wall of 107 coronary bypass patients. Arteriosclerosis 1989;9:579–592.
  30. Reblin T., Meyer N., Labeur C., Henne-Bruns D., Beisiegel U. Extraction of lipoprotein(a), apo B, and apo E from fresh human arterial wall and atherosclerotic plaques. Atherosclerosis 1995;13:179–188.
  31. Niendorf A., Rath M., Wolf K., Peters S., Arps H., Beisiegel U., Dietel M. Morphological detection and quantification of lipoprotein(a) deposition in atheromatous lesions of human aorta and coronary arteries. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1990;417:105–111.
  32. Beisiegel U., Niendorf A., Wolf K., Reblin T., Rath M. Lipoprotein(a) in the arterial wall. Eur Heart J 1990;11SupplE:174–183.
  33. Dangas G., Mehran R., Harpel P.C., Sharma S.K., Marcovina S.M., Dube G., Ambrose J.A., Fallon J.T. Lipoprotein (a) and inflammation in human coronary atheroma: association with the severity of clinical presentation. J Am Coll Cardiol 1998;32:2035–2042.
  34. Shindo J., Ishibashi T., Kijima M., Nakazato K., Nagata K., Yokoyama K., Hirosaka A., Sato E., Kunii H., Yamaguchi N., Watanabe N., Saito T., Maehara K., Maruyama Y. Increased plasminogen activator inhibitor-1 and apolipoprotein (a) in coronary atherectomy specimens in acute coronary syndromes. Coron Artery Dis 2001;12:573–579.
  35. Lundstam U., Hurt-Camejo E., Olsson G., Sartipy P., Camejo G., Wiklund O. Proteoglycans contribution to association of Lp(a) and LDL with smooth muscle cell extracellular matrix. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:1162–1167.
  36. Bdeir K., Cane W., Canziani G., Chaiken I., Weisel J., Koschinsky M.L., Lawn R.M., Bannerman P.G., Sachais B.S., Kuo A., Hancock M.A., Tomaszewski J., Raghunath P.N., Ganz T., Higazi A.A., Cines D.B. Defensin promotes the binding of lipoprotein(a) to vascular matrix. Blood 1999;94:2007–2019.
  37. Poon M., Zhang X., Dunsky K.G., Taubman M.B., Harpel P.C. Apolipoprotein(a) induces monocyte chemotactic activity in human vascular endothelial cells. Circulation 1997;96:2514–2519.
  38. Pan S., Kleppe L.S., Witt T.A., Mueske C.S., Simari R.D. The effect of vascular smooth muscle cell-targeted expression of tissue factor pathway inhibitor in a murine model of arterial thrombosis. Thromb Haemost 2004;92:495–502.
  39. Hervio L., Girard-Globa A., Durlach V., Anglés-Cano E. The antifibrinolytic effect of lipoprotein(a) in heterozygous subjects is modulated by the relative concentration of each of the apolipoprotein(a) isoforms and their affinity for fibrin. Eur J Clin Invest 1996;26:411–417.
  40. Lawn R.M., Pearle A.D., Kunz L.L., Rubin E.M., Reckless J., Metcalfe J.C., Grainger D.J. Feedback mechanism of focal vascular lesion formation in transgenic apolipoprotein(a) mice. J Biol Chem 1996;271:31367–31371.
  41. Tsimikas S., Witztum J.L. The role of oxidized phospholipids in mediating lipoprotein(a) atherogenicity. Curr Opin Lipidol 2008;19:369–377.
  42. Arai K., Luke M.M., Koschinsky M.L., Miller E.R., Pullinger C.R., Witztum J.L., Kane J.P., Tsimikas S. The I4399M variant of apolipoprotein(a) is associated with increased oxidized phospholipids on apolipoproteinB-100 particles. Atherosclerosis 2010;209:498–503.
  43. Tsimikas S., Kiechl S., Willeit J., Mayr M., Miller E.R., Kronenberg F., Xu Q., Bergmark C., Weger S., Oberhollenzer F., Witztum J.L. Oxidized phospholipids predict the presence and progression of carotid and femoral atherosclerosis and symptomatic cardiovascular disease: five-year prospective results from the Bruneck study. J Am Coll Cardiol 2006;47:2219–2228.
  44. Leibundgut G., Arai K., Orsoni A., Yin H., Scipione C., Miller E.R., Koschinsky M.L., Chapman M.J., Witztum J.L., Tsimikas S. Oxidized phospholipids are present on plasminogen, affect fibrinolysis, and increase following acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2012;59:1426–1437.
  45. Tselepis A.D., Chapman M.J. Inflammation, bioactive lipids and atherosclerosis: potential roles of a lipoprotein-associated phospholipase A2, platelet activating factor-acetylhydrolase. Atherosclerosis 2002;3(suppl):57–68.
  46. Tsironis L.D., Katsouras C.S., Lourida E.S., Mitsios J.V., Goudevenos J., Elisaf M., Tselepis A.D. Reduced PAF-acetylhydrolase activity associated with Lp (a) in patients with coronary artery disease. Atherosclerosis 2004;177:193–201.
  47. Blencowe C., Hermetter A., Kostner G.M., Deigner H.P. Enhanced association of platelet-activating factor acetylhydrolase with lipoprotein (a) in comparison with low density lipoprotein. J Biol Chem 1995;270:31151–31157.
  48. Karabina S-A.P., Elisaf M.C., Goudevenos J., Siamopoulos K.C., Sideris D., Tselepis A.D. PAF-acetylhydrolase activity on Lp(a) before and during Cu2+-induced oxidative modification in vitro. Atherosclerosis 1996;125:121–134.
  49. Erqou S., Thompson A., DiAngelantonio E., Saleheen D., Kaptoge S., Marcovina S., Danesh J. Apolipoprotein(a) isoforms and the risk of vascular disease: systematic review of 40 studies involving 58,000 participants. J Am Coll Cardiol 2010;55:2160–2167.
  50. Tsimikas S., Hall J.L. Lipoprotein(a) as a potential causal genetic risk factor of cardiovascular disease: a rationale for increased efforts to understand its pathophysiology and develop targeted therapies. J Am Coll Cardiol 2012;60:716–721.
  51. Emerging Risk Factors Collaboration, Erqou S., Kaptoge S., Perry P.L., Di Angelantonio E., Thompson A., White I.R., Marcovina S.M., Collins R., Thompson S.G., Danesh J..Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA 2009;302:412–423.
  52. Bennet A., Di A.E., Erqou S., Eiriksdottir G., Sigurdsson G., Woodward M., Rumley A., Lowe G.D., Danesh J., Gudnason V. Lipoprotein(a) levels and risk of future coronary heart disease: large-scale prospective data. Arch Intern Med 2008;168:598–608.
  53. Rifai N., Ma J., Sacks F.M., Ridker P.M., Hernandez W.J., Stampfer M.J., Marcovina S.M. Apolipoprotein(a) size and lipoprotein(a) concentration and future risk of angina pectoris with evidence of severe coronary atherosclerosis in men: the physicians’ health study. Clin Chem 2004;50:1364–1371.
  54. Danik J.S., Rifai N., Buring J.E., Ridker P.M. Lipoprotein(a), measured with an assay independent of apolipoprotein(a) isoform size, and risk of future cardiovascular events among initially healthy women. JAMA 2006;296:1363–1370.
  55. Kamstrup P.R., Benn M., Tybjærg-Hansen A., Nordestgaard B.G. Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population: the Copenhagen City Heart Study. Circulation 2008;117:176–184.
  56. O’Donoghue M.L., Morrow D.A., Tsimikas S., Sloan S., Ren A.F., Hoffman E.B., Desai N.R., Solomon S.D., Domanski M., Arai K., Chiuve S.E., Cannon C.P., Sacks F.M., Sabatine M.S. Lipoprotein(a) for risk assessment in patients with established coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2014;63:520–527.
  57. Ezhov M.V., Safarova M.S., Matchin Y.G., Soboleva D.I., Afanasieva O.I., Pokrovsky S.N. Association of high lipoprotein(a) level with coronary angiographic patency within the first year after percutaneous coronary intervention. Klinitsist 2011;1:18–24. Russian (Ежов М.В., Сафарова М.С., Матчин Ю.Г., Соболева Д.И., Афанасьева О.И., Покровский С.Н. Связь высокого уровня липопротеида(а) с проходимостью коронарных артерий в течение первого года после чрескожных коронарных вмешательств. Клиницист 2011;1:18–24).
  58. Pokrovsky S.N., Ezhov M.V., Il'ina L.N., Afanasieva OI, Sinitsyn VY, Shiriaev AA, Akchurin R.S. Association of lipoprotein(a) excess with early vein graft occlusions in patients undergoing coronary artery bypass surgery. Journal Thorac Cardiovasc Surg 2003;126:1071–1075.
  59. Ezhov M.V., Safarova M.S., Afanasieva O.I. Il'ina L.N., Liakishev A.A., Pokrovskiĭ S.N. High level of lipoprotein (a) as a predictor of poor long-term prognosis after coronary artery bypass surgery. Kardiologiia 2011;51(1):18–23. Russian (Ежов М.В., Сафарова М.С., Афанасьева О.И., Ильина Л.Н., Лякишев А.А., Покровский С.Н. Липопротеид(а) как предиктор неблагоприятного прогноза в отдаленные сроки после операции коронарного шунтирования. Кардиология 2011;1:18–23).
  60. Kronenberg F., Utermann G. Lipoprotein(a): resurrected by genetics. J Intern Med 2013;273:6–30.
  61. Holmes D.T., Schick B.A., Humphries K.H., Frohlich J. Lipoprotein(a) is an independent risk factor for cardiovascular disease in heterozygous familial hypercholesterolemia. J Clin Chem 2005;51:2067–2073.
  62. Jansen A.C., van Aalst-Cohen E.S., Tanck M.W., Trip M.D., Lansberg P.J., Liem A.H., van Lennep H.W., Sijbrands E.J., Kastelein J.J. The contribution of classical risk factors to cardiovascular disease in familial hypercholesterolaemia: data in 2400 patients. J Intern Med 2004;256:482–490.
  63. Maher V.M., Brown B.G., Marcovina S.M. et al. Effects of lowering elevated LDL cholesterol on the cardiovascular risk of lipoprotein(a). JAMA 1995;274:1771–1774.
  64. Berg K., Dahlén G., Christophersen B., Cook T., Kjekshus J., Pedersen T. Lp(a) lipoprotein level predicts survival and major coronary events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Clin Genet 1997;52:254–261.
  65. Nicholls S.J., Tang W.H., Scoffone H., Brennan D.M., Hartiala J., Allayee H., Hazen S.L. Lipoprotein(a) levels and long-term cardiovascular risk in the contemporary era of statin therapy. J Lipid Res 2010;51:3055–3061.
  66. Albers J.J., Slee A., O’Brien K.D., Robinson J.G., Kashyap M.L., Kwiterovich P.O. Jr, Xu P., Marcovina S.M. Relationship of Apolipoproteins A-1 and B, and Lipoprotein(a) to Cardiovascular Outcomes in the AIM-HIGH Trial. J Am Coll Cardiol 2013;62:1575–1579.
  67. Khera AV, Everett BM, Caulfield MP, Hantash F.M., Wohlgemuth J., Ridker P.M., Mora S. Lipoprotein(a) concentrations, rosuvastatin therapy, and residual vascular risk: an analysis from the JUPITER Trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). Circulation 2014;129:635–642.
  68. Kamstrup P.R., Tybjaerg-Hansen A., Steffensen R., Nordestgaard B.G. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009;301:2331–2339.
  69. Clarke R., Peden J.F., Hopewell J.C., Kyriakou T., Goel A., Heath S.C., Parish S., Barlera S., Franzosi M.G., Rust S., Bennett D., Silveira A., Malarstig A., Green F.R., Lathrop M., Gigante B., Leander K., de Faire U., Seedorf U., Hamsten A., Collins R., Watkins H., Farrall M.; PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med 2009;361:2518–2528.
  70. Luke M.M., Kane J.P., Liu D.M., Rowland C.M., Shiffman D., Cassano J., Catanese J.J., Pullinger C.R., Leong D.U., Arellano A.R., Tong C.H., Movsesyan I., Naya-Vigne J., Noordhof C., Feric N.T., Malloy M.J., Topol E.J., Koschinsky M.L., Devlin J.J., Ellis S.G. A polymorphism in the protease-like domain of apolipoprotein(a) is associated with severe coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:2030–2036.
  71. Li Y., Luke M.M., Shiffman D., Devlin J.J. Genetic variants in the apolipoprotein(a) gene and coronary heart disease. Circ Cardiovasc Genet 2011;4:565–573.
  72. Helgadottir A., Gretarsdottir S., Thorleifsson G., Holm H., Patel R.S., Gudnason T., Jones G.T., van Rij A.M., Eapen D.J., Baas A.F., Tregouet D.A., Morange P.E., Emmerich J., Lindblad B., Gottsäter A., Kiemeny L.A., Lindholt J.S., Sakalihasan N., Ferrell R.E., Carey D.J., Elmore J.R., Tsao P.S., Grarup N., Jørgensen T., Witte D.R., Hansen T., Pedersen O., Pola R., Gaetani E., Magnadottir H.B., Wijmenga C., Tromp G., Ronkainen A., Ruigrok Y.M., Blankensteijn J.D., Mueller T., Wells P.S., Corral J., Soria J.M, Souto J.C., Peden J.F., Jalilzadeh S., Mayosi B.M., Keavney B., Strawbridge R.J., Sabater-Lleal M., Gertow K., Baldassarre D., Nyyssönen K., Rauramaa R., Smit A.J., Mannarino E., Giral P., Tremoli E., de Faire U., Humphries S.E., Hamsten A., Haraldsdottir V., Olafsson I., Magnusson M.K., Samani N.J., Levey A.I., Markus H.S., Kostulas K., Dichgans M., Berger K., Kuhlenbäumer G., Ringelstein E.B., Stoll M., Seedorf U., Rothwell P.M., Powell J.T., Kuivaniemi H., Onundarson P.T., Valdimarsson E., Matthiasson S.E., Gudbjartsson D.F., Thorgeirsson G., Quyyumi A.A., Watkins H., Farrall M., Thorsteinsdottir U., Stefansson K. Apolipoprotein(a) genetic sequence variants associated with systemic atherosclerosis and coronary atherosclerotic burden but not with venous thromboembolism. J Am Coll Cardiol 2012;60:722–729.
  73. Boffa M.B., Koschinsky M.L. Update on lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor and mediator. Curr Atheroscler Rep 2013;15:360.
  74. Kamstrup P.R., Tybjærg-Hansen A., Nordestgaard B.G. Genetic evidence that lipoprotein(a) associates with atherosclerotic stenosis rather than venous thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:1732–1741.
  75. Nordestgaard B.G., Chapman M.J., Ray K., Borén J., Andreotti F., Watts G.F., Ginsberg H., Amarenco P., Catapano A., Descamps O.S., Fisher E., Kovanen P.T., Kuivenhoven J.A., Lesnik P., Masana L., Reiner Z., Taskinen M.R., Tokgözoglu L., Tybjærg-Hansen A.; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J 2010;31:2844–2853.
  76. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G., Graham I., Taskinen M.R., Wiklund O., Agewall S., Alegria E., Chapman M.J., Durrington P., Erdine S., Halcox J., Hobbs R., Kjekshus J., Filardi P.P., Riccardi G., Storey R.F., Wood D.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32:1769–1818.
  77. Stone N.J., Robinson J., Lichtenstein A.H., Bairey Merz C.N., Blum C.B., Eckel R.H., Goldberg A.C., Gordon D., Levy D., Lloyd-Jones D.M., McBride P., Schwartz J.S., Shero S.T., Smith S.C. Jr, Watson K., Wilson P.W.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63(25 Pt B):2889–2934.
  78. Davidson M.H., Ballantyne C.M., Jacobson T.A., Bittner V.A., Braun L.T., Brown A.S., Brown W.V., Cromwell W.C., Goldberg R.B., McKenney J.M., Remaley A.T., Sniderman A.D., Toth P.P., Tsimikas S., Ziajka P.E., Maki K.C., Dicklin M.R. Clinical utility of inflammatory markers and advanced lipoprotein testing: advice from an expert panel of lipid specialists. J Clin Lipidol 2011;5:338–367.
  79. Anderson T.J., Grégoire J., Hegele R.A., Couture P., Mancini G.B., McPherson R., Francis G.A., Poirier P., Lau D.C., Grover S., Genest J. Jr, Carpentier A.C., Dufour R., Gupta M., Ward R., Leiter L.A., Lonn E., Ng D.S., Pearson G.J., Yates G.M., Stone J.A., Ur E. 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in the adult. Can J Cardiol 2013;29:151–167.
  80. Brown W.V., Ballantyne C.M., Jones P.H., Marcovina S. Management of Lp(a). J Clin Lipidol 2010;4:240–247.
  81. Thompson G.R., Barbir M., Davies D., Dobral P., Gesinde M., Livingston M., Mandry P., Marais A.D., Matthews S., Neuwirth C., Pottle A., le Roux C., Scullard D., Tyler C., Watkins S.. Recommendations for the use of LDL apheresis. Atherosclerosis 2008;198:247–255.
  82. Szczepiorkowski Z.M., Winters J.L., Bandarenko N., Kim H.C., Linenberger M.L., Marques M.B., Sarode R., Schwartz J., Weinstein R., Shaz B.H; Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. J Clin Apher 2010;25:83–177.
  83. Schettler V., Neumann C.L., Hulpke-Wette M., Hagenah G.C., Schulz E.G., Wieland E.; German Apheresis Working Group. Current view: indications for extracorporeal lipid apheresis treatment. Clin Res Cardiol Suppl 2012;7:15–19.
  84. Kukharchuk V.V., Konovalov G.A., Susekov A.V., Sergienko I.V., Semenova A.E., Gorniakova N.B., Solovieva E.Y., Zubareva M.Y. Guidelines for the management of dyslipidaemias lipid disorders for the prevention and treatment of atherosclerosis. V revision. 2012. Russian (Кухарчук В.В., Коновалов Г.А., Сусеков А.В., Сергиенко И.В., Семенова А.Е., Горнякова Н.Б., Соловьева Е.Ю., Зубарева М.Ю. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. V пересмотр. 2012 г.)
  85. Emerging Risk Factors Collaboration, Di Angelantonio E., Gao P., Pennells L., Kaptoge S., Caslake M., Thompson A., Butterworth A.S., Sarwar N., Wormser D., Saleheen D., Ballantyne C.M., Psaty B.M., Sundström J., Ridker P.M., Nagel D., Gillum R.F., Ford I., Ducimetiere P., Kiechl S., Koenig W., Dullaart R.P., Assmann G., D'Agostino R.B. Sr, Dagenais G.R., Cooper J.A., Kromhout D., Onat A., Tipping R.W., Gómez-de-la- A., Rosengren A., Sutherland S.E., Gallacher J., Fowkes F.G., Casiglia E., Hofman A., Salomaa V., Barrett-Connor E., Clarke R., Brunner E., Jukema J.W., Simons L.A., Sandhu M., Wareham N.J., Khaw K.T., Kauhanen J., Salonen J.T., Howard W.J., Nordestgaard B.G., Wood A.M., Thompson S.G., Boekholdt S.M., Sattar N., Packard C., Gudnason V., Danesh J.Emerging Risk Factors Collaboration. Lipid-related markers and cardiovascular disease prediction. JAMA. 2012;307:2499–2506.
  86. Kamstrup P.R., Tybjærg-Hansen A., Nordestgaard B.G. Extreme lipoprotein(a) levels and improved cardiovascular risk prediction. J Am Coll Cardiol 2013;61:1146–1156.
  87. Guler E., Gecmen C., Guler G.B., Karaca O., Agus H.Z., Gunes H.M., Batgerel U., Elveran A., Esen A.M. Adding lipoprotein(a) levels to the GRACE score to predict prognosis in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome. Kardiol Pol 2013;71:695–701.
  88. Emerging Risk Factors Collaboration, Di Angelantonio E., Gao P., Pennells L., Kaptoge S., Caslake M., Thompson A., Butterworth A.S., Sarwar N., Wormser D., Saleheen D., Ballantyne C.M., Psaty B.M., Sundström J., Ridker P.M., Nagel D., Gillum R.F., Ford I., Ducimetiere P., Kiechl S., Koenig W., Dullaart R.P., Assmann G., D’Agostino R.B. Sr, Dagenais G.R., Cooper J.A., Kromhout D., Onat A, Tipping R.W., Gómez-de-la-Cámara A., Rosengren A., Sutherland S.E., Gallacher J., Fowkes F.G., Casiglia E., Hofman A., Salomaa V., Barrett-Connor E., Clarke R., Brunner E., Jukema J.W., Simons L.A., Sandhu M., Wareham N.J., Khaw K.T., Kauhanen J., Salonen J.T., Howard W.J., Nordestgaard B.G., Wood A.M., Thompson S.G., Boekholdt S.M., Sattar N., Packard C., Gudnason V., Danesh J. Lipid-related markers and cardiovascular disease prediction. JAMA 2012;307:2499–2506.
  89. Scanu A.M., Hinman J. Issues concerning the monitoring of statin therapy in hypercholesterolemic subjects with high plasma lipoprotein(a) levels. J Lipids 2002;37:439–444.
  90. Deshmukh H.A., Colhoun H.M., Johnson T. McKeigue P.M., Betteridge D.J., Durrington P.N., Fuller J.H., Livingstone S., Charlton-Menys V., Neil A., Poulter N., Sever P., Shields D.C., Stanton A.V., Chatterjee A., Hyde C., Calle R.A., Demicco D.A., Trompet S., Postmus I., Ford I., Jukema J.W., Caulfield M., Hitman G.A.; CARDS, ASCOT, and PROSPER Investigators. Genome-wide association study of genetic determinants of LDL-c response to atorvastatin therapy: importance of Lp(a). J Lipid Res 2012;53:1000–1011.
  91. Kronenberg F., Lingenhel A., Lhotta K., Rantner B., Kronenberg M.F., König P., Thiery J., Koch M., von Eckardstein A., Dieplinger H. Lipoprotein(a)- and low-density lipoprotein-derived cholesterol in nephrotic syndrome: Impact on lipid-lowering therapy? Kidney Int 2004;66:348–354.
  92. Miltiadous G., Xenophontos S., Bairaktari E., Ganotakis M., Cariolou M., Elisaf M. Genetic and environmental factors affecting the response to statin therapy in patients with molecularly defined familial hypercholesterolaemia. Pharmacogenet Genomics 2005;15:219–225.
  93. Miltiadous G., Saougos V., Cariolou M., Elisaf M.S. Plasma lipoprotein(a) levels and LDL-cholesterol lowering response to statin therapy in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Ann Clin Lab Sci 2006;36:353–355.
  94. Chennamsetty I., Kostner K.M., Claudel T., Vinod M., Frank S., Weiss T.S., Trauner M., Kostner G.M.. Nicotinic acid inhibits hepatic APOA gene expression: studies in humans and in transgenic mice. J Lipid Res. 2012;53:2405–2412.
  95. Kamanna V.S., Kashyap M.L. Mechanism of action of niacin. Am J Cardiol 2008;101(8A):20B–26B.
  96. Ganji S.H., Kamanna V.S., Kashyap M.L. Niacin and cholesterol: role in cardiovascular disease (review). J Nutr Biochem 2003;14:298–305.
  97. Scanu A.M., Bamba R. Niacin and lipoprotein(a): facts, uncertainties, and clinical considerations. Am J Cardiol 2008;101(8A):44B–47B.
  98. Safarova M.S., Trukhacheva E.P., Ezhov M.V., Afanas’eva OI, Afanas’eva M.I., Tripoten’ M.I., Liakishev A.A., Pokrovskiĭ S.N. Pleiotropic effects of nicotinic acid therapy in men with coronary heart disease and elevated lipoprotein(a) levels. Kardiologiia 2011;51(5):9–16. Russian (Сафарова М.С., Трухачева Е.П., Ежов М.В, Афанасьева О.И., Афанасьева М.И., Трипотень М.И., Лякишев А.А., Покровский С.Н. Плейотропные эффекты никотиновой кислоты у мужчин с ишемической болезнью сердца и высоким уровнем липопротеида(а). Кардиология 2011:51(5): 9–16).
  99. Safarova M.S., Artemeva N.V., Ezhov M.V., Afanasieva O.I., Dmitrieva O., Pokrovsky S.N. Response to niacin treatment in men with lipoprotein(a) excess is depended to apolipoprotein(a) isoforms. Circulation 2013;128:A15909.
  100. Kagawa A., Azuma H., Akaike M., Kanagawa Y., Matsumoto T.Aspirin reduces apolipoprotein(a) (apo(a)) production in human hepatocytes by suppression of apo(a) gene transcription. J Biol Chem 1999;274:34111–34115.
  101. Chasman D.I., Shiffman D., Zee R.Y., Louie J.Z., Luke M.M., Rowland C.M., Catanese J.J., Buring J.E., Devlin J.J., Ridker P.M. Polymorphism in the apolipoprotein(a) gene, plasma lipoprotein(a), cardiovascular disease, and low-dose aspirin therapy. Atherosclerosis 2009;203:371–376.
  102. Jaeger B.R., Richter Y., Nagel D., Heigl F., Vogt A., Roeseler E., Parhofer K., Ramlow W., Koch M., Utermann G., Labarrere C.A., Seidel D.; Group of Clinical Investigators. Longitudinal cohort study on the effectiveness of lipid apheresis treatment to reduce high lipoprotein(a) levels and prevent major adverse coronary events. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2009;6:229–239.
  103. Leebmann J., Roeseler E., Julius U., Heigl F., Spitthoever R., Heutling D., Breitenberger P., Maerz W., Lehmacher W., Heibges A., Klingel R.; Pro(a)LiFe Study Group. Lipoprotein apheresis in patients with maximally tolerated lipid-lowering therapy, lipoprotein(a)-hyperlipoproteinemia, and progressive cardiovascular disease: prospective observational multicenter study. Circulation 2013;128:2567–2576.
  104. Safarova M.S., Ezhov M.V., Afanasieva O.I., Dmitrieva O.A., Pokrovsky S.N. Effect of specific lipoprotein (a) apheresis on coronary atherosclerosis regression assessed by quantitative coronary angiography. Atheroscler Suppl 2013;14;93–99.
  105. Susekov A.V., Afanasieva O.I., Adamova I.Y., Lyakishev A.A., Kukharchuk V.V., Pokrovsky S.N. Use of immunosorption for selective decrease of lipoprotein(a) levels in patients with coronary atherosclerosis atherosclerosis. Kardiologiia 1992;32(11-12):52–56. Russian (Сусеков А.В., Афанасьева О.И., Адамова И.Ю., Лякишев А.А., Кухарчук В.В., Покровский С.Н. Применение иммуносорбента для селективного снижения уровня липопротеида(а) у больных с коронарным атеросклерозом. Кардиология 1993;32:52–56).
  106. Dubé J.B., Boffa M.B., Hegele R.A., Koschinsky M.L. Lipoprotein(a): more interesting than ever after 50 years. Curr Opin Lipidol 2012;23:133–140.
  107. Norata G.D., Ballantyne C.M., Catapano A.L. New therapeutic principles in dyslipidaemia: focus on LDL and Lp(a) lowering drugs. Eur Heart J 2013;34:1783–1789.
  108. Merki E., Graham M., Taleb A., Leibundgut G., Yang X., Miller E.R., Fu W., Mullick A.E., Lee R., Willeit P., Crooke R.M., Witztum J.L., Tsimikas S. Antisense oligonucleotide lowers plasma levels of apolipoprotein (a) and lipoprotein (a) in transgenic mice. J Am Coll Cardiol 2011;57:1611–1621.
  109. Viney N., Graham M., Crooke R., Highes S., Singleton W. Evaluation of Isis apo(a) Rx, an antisense inhibitor to apolipoprotein(a), in healthy volunteers. Circulation 2013;128:A14196.
  110. Kyutoku M., Nakagami H., Koriyama H., Nakagami F., Shimamura M., Kurinami H., Tomioka H., Miyake T., Katsuya T., Morishita R. Inhibition of neointima formation through DNA vaccination for apolipoprotein(a): a new therapeutic strategy for lipoprotein(a). Sci Rep 2013;3:1600.

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторах:
НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России
Отдел проблем атеросклероза
Сафарова М.С. - к.м.н., мл.н.с. отдела.
Ежов М.В. - д.м.н., вед.н.с. отдела.
E-mail: Dr.Safarova@gmail.com

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь