Эволюция взглядов на липопротеид(а): от биомаркера до терапевтической мишени

Липопротеид(а) [Лп(а)] представляет собой частицу, подобную липопротеиду низкой плотности, в состав которой входит уникальный апобелок(а) — апо(а), обладающий высокой степенью структурной гомологии с молекулой плазминогена. Особенности строения Лп(а) определяют его атеротромбогенный потенциал. Концентрация Лп(а) в крови генетически определена и сохраняется на одном уровне в течение всей жизни человека. Согласно данным экспериментальных, популяционных и генетических исследований, повышенный уровень Лп(а) независимо от традиционных факторов риска развития атеросклероза связан с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. В обзоре рассмотрены основные патогенетические звенья участия Лп(а) в атеротромбозе и процессах воспаления. Представлена современная доказательная база в отношении прогностической роли Лп(а) в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Приведены результаты исследований по снижению уровня Лп(а) и обсуждается клиническое значение использования Лп(а) как терапевтической мишени у больных с его повышенным уровнем.

Липопротеид(а) — структурная характеристика и особенности метаболизма. Липопротеид(а) (Лп(а)) впервые выделен у человека 50 лет назад норвежским ученым K. Berg и тогда же отнесен к отдельному классу липопротеидов плазмы крови, содержащих апобелок В100 (апоВ100) [1]. Лп(а) представляет собой надмолекулярный комплекс, состоящий из липопротеидной части, похожей по своим свойствам на липопротеид низкой плотности (ЛНП), и апобелка апо(а), связанного с молекулой апоВ100 при помощи одной дисульфидной связи (рисунок, см. цветную вклейку) [2]. Апо(а) представляет уникальный гликопротеиновый фрагмент, состоящий из аминокислотных последовательностей, организованных в петли и получивших название кринглей (по аналогии с датским печеньем).

Сходство Лп(а) с ЛНП заключается в наличии центрального ядра, состоящего из эфиров холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ), окруженных фосфолипидами (ФЛ) и одной молекулой апоВ100. Наличие апо(а) в структуре Лп(а) увеличивает плотность последнего по сравнению с ЛНП и снижает сродство к рецепторам ЛНП. Апо(а) состоит из множества копий последовательностей, сходных с IV кринглем плазминогена, за которыми следуют домены, аналогичные таковым для плазминогена. В отличие от плазминогена протеазный домен апо(а) не активен и не взаимодействует с тканевым и урокиназным активатором плазминогена. Для апо(а) существует до 10 типов IV крингля, из которых 1-й и с 3-го по 10-й типы имеются в одной копии всех изоформ апо(а). Домен IV крингля 2-го типа (КIV-2) варьирует в количестве повторяющихся копий, что служит молекулярной основой гетерогенности изоформ Лп(а). В формировании ковалентной дисульфидной связи с апоВ100 участвует один «непарный» остаток цистеина, находящийся в IV крингле 9-го типа. Число копий КIV-2 определяется различными аллелями гена LPA. У каждого крингля есть свой уникальный участок связывания со специфическим субстратом. Так, КIV-9 связан также с пролиферацией и миграцией гладких мышечных клеток, КIV-6 и КIV-7 участвуют в формировании пенистых клеток, КIV-9 и КIV-10 совместно с КV ингибируют ангиогенез. Адаптировано из [2].

В 1987 г. группа, возглавляемая R. Lawn, показала, что ген LPA, кодирующий синтез апо(а), высоко гомологичен плазминогену и располагается на длинном плече 6-й хромосомы (6q26—27) [3]. Считается, что ген LPA эволюционировал из гена плазминогена PLG около 40 млн лет назад и обнаруживается только у европейского ежа, приматов и человека [4].

В отличие от гена PLG в LPA отсутствуют с 1-го по 3-й крингли, но присутствуют до 10 различных подтипов IV крингля. КIV-2 варьирует в повторах копий от 2 до >40 в одном аллеле, что определяет наличие различных изоформ апо(а) и делает LPA и апо(а) самыми полиморфными геном и белком в природе. Для определения числа копий КIV-2 в различных аллелях используется метод электрофореза в агарозном геле, тогда как подсчет суммы копий в обоих аллелях анализируемого гена проводится с помощью количественной полимеразной цепной реакции. Ген LPA экспрессируется преимущественно в печени [5].

Концентрация Лп(а) в крови является генетически обусловленным фактором и определяется генетической вариацией в 2 аллелях кодирующего гена [6]. В зависимости от используемого генетического метода и изучаемой этнической популяции показано, что от 30 до 90% вариабельности уровня Лп(а) в плазме крови определяется как геном LPA, так и/или количеством повторов КIV-2 [7]. В европейской популяции число повторов КIV-2 объясняет 21—27% вариаций в концентрации Лп(а), дополнительный вклад вносят ряд однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), располагающихся на длинном плече 6-й хромосомы, в том числе такие варианты, как rs3798220, rs10455872, rs9457951, rs41272110 [8]. Количество копий КIV-2 обратно коррелирует с уровнем Лп(а): низкомолекулярные изоформы (малое количество повторов) апо(а) ассоциируются с высоким уровнем Лп(а), в то время как высокомолекулярные изоформы (крупные) – ­с низким уровнем Лп(а) [9].

Концентрация Лп(а) варьирует в широких пределах, различаясь в популяции в 1000 раз — от менее 0,1 до 300 мг/дл и более, тогда как концентрация ЛНП среди людей различается в 5 раз [6,10]. Для концентрации Лп(а) характерно неправильное распределение со смещением в сторону более низких значений без половых различий. Более низкая концентрация Лп(а) от­мечена у европейцев (медиана 12 мг/дл, интерквартильный размах 5—32), китайцев и японцев (13 мг/дл; 5—26 мг/дл), несколько выше уровень Лп(а) у латиноамериканцев (19 мг/дл; 8—43 мг/дл), самые высокие уровни Лп(а) встречаются у представителей негроидной расы (39 мг/дл; 19—69 мг/дл) [11].

В единственном российском исследовании (n=2120) по изучению роли Лп(а) в популяции его концентрация у мужчин составила 16 мг/дл; 5—44 мг/дл, у женщин 16 мг/дл; 6—48 мг/дл [12].

Многие вопросы метаболизма, физиологической и патофизиологической роли Лп(а) остаются пока открытыми. Традиционно считается, что процесс сборки апоВ и апо(а) в частицу Лп(а) складывается из двух этапов [13, 14]. Исходно различные домены апоВ (...

Сафарова М.С., Ежов М.В.