Эзетимиб: новый гиполипидемический препарат с уникальными свойствами

Рассматривается механизм гиполипидемического действия эзетимиба (Эзетрола), обусловленное селективным подавлением всасывания холестерина (ХС) в кишечнике, что в ведет к снижению его поступления печень и индукции синтеза рецепторов ЛПНП. Конечным результатом является снижение ХС ЛПНП в плазме крови. Обсуждаются данные клинических исследований эзетимиба, свидетельствующие о способности препарата существенно усиливать гиполипидемическое действие статинов, что позволяет значительно уменьшить дозы последних и достичь целевого уровня ХС ЛПНП у большего числа пациентов. Эзетимиб хорошо переносится больными, кроме того, его применение позволяет отказаться от использования максимальных доз статинов, снижая тем самым риск их побочных эффектов. Внедрение в клиническую практику эзетимиба, характеризующегося совершенно новым механизмом гиполипидемического действия, дает возможность существенно улучшить результаты лечения и профилактики атеросклероза, так как позволяет значительно эффективнее контролировать липидные нарушения.

Высокий уровень холестерина (ХС) плазмы крови является самым значимым фактором риска развития атеросклероза. Клинические исследования по первичной и вторичной профилактике атеросклероза показали, что терапия статинами может значительно снизить общую и сердечно-сосудистую смертность [1–3]. Целью назначения гиполипидемической терапии больным с клиническими формами атеросклероза или с сахарным диабетом 2 типа, у которых риск развития ИБС в ближайшие 10 лет превышает 20 %, является снижение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) < 2,0–2,6 ммоль/л [4, 5]. Однако многие пациенты не достигают целевых уровней ХС ЛПНП при лечении имеющимися в распоряжении врачей препаратами [6], в связи с чем сохраняется необходимость разработки новых методов коррекции дислипопротеинемий. Одним из таких подходов является подавление кишечного всасывания билиарного и пищевого ХС.

Для уменьшения всасывания ХС из кишечника около 30 лет назад довольно широко применялась операция Бухвальда – частичное илеоцекальное шунтирование. В 1990 г. были опубликованы результаты длительного наблюдения за больными ИБС, перенесшими эту операцию [7]. Через 5 лет у них было обнаружено снижение общего ХС на 23 % (p < 0,0001), ЛПНП – на 37 % (p < 0,0001). У пациентов с фракцией выброса более 50 % общая смертность снизилась на 36 % (p = 0,02). При повторных ангиографических исследованиях через 3, 5, 7 и 10 лет после операции отмечалось меньшее прогрессирование коронарного атеросклероза по сравнению с контрольной группой.

Существует ряд веществ, способных подавлять всасывание ХС в кишечнике. Среди них станолы и стеролы растительного происхождения, синтетические сапонины, неомицин, ингибиторы ацил-коэнзим А: холестеринацилтрансферазы (АХАТ) и др. Некоторые из них нашли практическое применение в составе маргаринов (например, ситостанол), но большинство субстанций даже при использовании в больших дозах оказались недостаточно эффективными. С другой стороны, представитель нового класса, селективный ингибитор всасывания ХС – эзетимиб (Эзетрол; MSD/Schering Plough) – в очень малых дозах оказывает выраженный гиполипидемический эффект. Сочетание эзетимиба со статином позволяет достичь большего гипохолестеринемического эффекта, чем монотерапия любым из этих препаратов вследствие их сочетанного действия на экзогенный и эндогенный источники ХС [8].

В организме ХС появляется двумя путями. Первый – ХС синтезируется во всех тканях, в первую очередь в печени, кишечнике, коре надпочечников, репродуктивных органах, включая плаценту. Второй – всасывание в кишечнике пищевого и билиарного ХС, который затем транспортируется в печень [9]. Примерно 30–40 % ХС, содержащегося в пище, абсорбируется в кишечнике. Индивидуальная всасываемость ХС весьма вариабельна – от 20 до 80 %. Описан случай нормального содержания ХС ЛПНП у 88-летнего здорового мужчины, который привык питаться большим количеством яиц (до 25 штук в день). Оказалось, что всасывание пищевого ХС у него составляло всего лишь 18 %, тогда как у большинства здоровых людей оно равно 50–60 % [10]. У лиц, потребляющих пищу с относительно низким содержанием ХС, печень продуцирует около 800 мг ХС в сутки, что покрывает потери ХС с желчными солями и калом. В зависимости от характера диеты человек обычно потребляет 300–700 мг пищевого ХС. Примерно 1000 мг ХС секретируется печенью в желчь. Таким образом, ежедневно через кишечник проходит 1300–1700 мг ХС, из которого всасывается около 700 мг. Так как у здоровых лиц уровень ХС в плазме поддерживается в довольно узком диапазоне, снижение количества пищевого ХС ведет к увеличению его синтеза в печени и кишечнике. Абсорбция ХС коррелирует с концентрацией ХС ЛПНП в плазме крови. Между всасыванием ХС и уровнем ХС ЛПНП в плазме крови существует линейная зависимость [11, 12].

В 12-перстной кишке и проксимальной части тощей кишки ХС пищевого или билиарного происхождения подвергается эмульгированию желчными кислотами, в результате чего образуются смешанные липидные мицеллы (мицеллярный ХС). Далее мицеллы всасываются энтероцитами благодаря пассивной диффузии. Оказавшись внутри эпителиальных клеток, свободный ХС эстерифицируется посредством АХАТ и включается в хиломикроны, которые секретируются в лимфу и далее попадают в кровь [9]. АТФ-связывающий кассетный протеин (ABCA1) регулирует поступление ХС из энтероцитов. Считают, что экспрессия ABCA1 снижает всасывание ХС посредством перемещения энтероцитарного ХС обратно в просвет кишечника в периоды холестериновых нагрузок.

Эзетимиб представляет собой 1-(-4-флюорофенил)-3(R)-[3-(4-флюорофенил)-3(S)-гидроксипропил]-4(S)-

(4-гидроксипропил)-2-азетидинон, химическая формула – C₂₄H₂₁F₂NO₃, молекулярная масса – 409,4 [13]. Это первый представитель нового класса лекарственных средств, селективно подавляющих кишечное всасывание пищевого и билиарного ХС, а также фитостеролов [13, 14] путем связывания с недавно открытым белком, транспортирующим ХС (Niemann-Pick C1 like 1 protein) [15]. Введенный внутривенно ³H-эзетимиб локализуется в щеточной кайме эпителия тонкого кишечника.

В кишечнике эзет...

>>!-->

А.А. Лякишев