Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидогрела и прогноз у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца

Цель исследования заключалась в выявлении генетических и лекарственных факторов, влияющих на эффективность клопидогрела у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), проживающих в центральном регионе РФ. В исследование были включены 399 больных ИБС (79% мужчин, средний возраст 58,3±9 лет), получавших длительную терапию клопидогрелом 75 мг/сут (при стабильных проявлениях болезни), либо клопидогрелом 75—150 мг/сут в комбинации с аспирином (в связи с недавним выполнением плановых чрескожных коронарных вмешательств). Изучали носительство полиморфизмов генов, контролирующих абсорбцию клопидогрела в кишечнике (ABCB1 C3435T), его активацию в печени (CYP2C19 *1 и *2), а также регистрировали сопутствующий прием ингибиторов протонного насоса (ИПН). Определяли связь этих факторов с развитием сосудистых осложнений (сосудистая смерть/инфаркт миокарда/инсульт/потребность в реваскуляризации) на протяжении 18 мес наблюдения. Среди изученных генетических факторов прогностической значимостью обладало носительство аллельных вариантов CYP2C19 *1/*2 и *2/*2, обнаруженное соответственно у 25,5 и 1,8% больных. В группе монотерапии клопидогрелом носительство хотя бы одной аллели *2 ассоциировалось с увеличением суммарной частоты сосудистых осложнений (33,3% против 11,3%), в том числе тромботических (27,7% против 3,2%; р=0,01). У больных, получавших клопидогрел 75 мг/сут в комбинации с аспирином, суммарная частота тромботических осложнений, как и всех неблагоприятных исходов, была выше у носителей аллели *2 по сравнению с гомозиготами «дикого» типа (14,0% против 8,7% и 21,0% против 15,8% соответственно). У больных, получавших удвоенную дозу клопидогрела 150 мг/сут в комбинации с аспирином, ухудшения исходов, связанного с носительством CYP2C19*2 обнаружено не было. В модели многофакторного риска независимыми предикторами развития сосудистых осложнений оказались гомозиготное носительство CYP2C19 *2/*2 (ОР 4,9; р=0,02) и сопутствующий прием ИПН (ОР 1,8; р=0,05).

Исследования, проведенные в последние десяти­летия, убедительно продемонстрировали высокую эффективность клопидогрела в лечении и длитель­ной профилактике атеротромботических осложнений [1—5]. В настоящее время двухкомпонентная антитромбоцитарная терапия, включающая ацетилсалициловую кислоту (АСК) и клопидогрел, является обязательной при стентировании коронарных артерий, а также при консервативном лечении острых коронарных синд­ромов (ОКС) с подъемом и без подъема сегмента ST. У больных со стабильными проявлениями атеротромбоза различной локализации клопидогрел может использоваться и в качестве единственного антитром- боцитарного препарата как альтернатива АСК (при аллергии или непереносимости последней [6].

К сожалению, действие антиагрегантов, в частности клопидогрела, имеет определенные ограничения. Так, несмотря на антитромбоцитарную терапию, около 9% больных ОКС переносят повторные обострения ише­мической болезни сердца (ИБС) в течение первого года лечения [7], а у больных, подвергнутых коронарно­му стентированию, частота такого жизненно опасного осложнения, как острый или подострый тромбоз стента, может достигать 1—3% [8].

Одной из причин развития ишемических осложнений на фоне приема клопидогрела может являться недо­статочное блокирование реактивности тромбоцитов из-за нарушения всасывания препарата в кишечнике или уменьшения образования его активного метабо­лита в системе печеночных цитохромов Р-450 (CYP) [9]. Описано множество факторов, потенциально вли­яющих на обмен клопидогрела, среди которых наибо­лее важными представляются генетические, в первую очередь носительство некоторых аллелей CYP со сни­женной функциональной активностью (CYP2C19*, CYP2C19*3 и др.), а также, возможно, полиморфизм Р-гликопротеина АВСВ1, которые модулируют соот­ветственно метаболическую активацию и абсорбцию препарата [10—16].

Теоретически на эффективность клопидогрела может влиять и сопутствующий прием некоторых лекарс­твенных препаратов, метаболизм которых также связан с системой CYP. В настоящее время наибольшую дис­куссию вызывает возможность конкурентного взаи­модействия клопидогрела с ингибиторами протонного насоса (ИПН) [17—19], регулярное назначение кото­рых предписывается современными рекомендациями по предупреждению желудочно-кишечных кровотече­ний у больных, получающих двухкомпонентную антитромбоцитарную терапию [20].

Следует отметить, что изучение фармакогенетики и лекарственных взаимодействий с клопидогрелом проводились в популяциях стран Западной Европы и Северной Америки, а объектом исследования, как правило, являлись больные с ОКС. В российской попу­ляции больных со стабильными проявлениями ИБС подобные работы не выполнялись.

Целью нашего исследования было выявление генети­ческих и лекарственных факторов, влияющих на эффек­тивность клопидогрела у больных ИБС, проживающих в центральном регионе РФ.

Материал и методы

Для участия в исследовании отбирали больных ИБС в возрасте старше 35 лет, преимущественно со ста­бильными проявлениями ИБС. Критериями диагно­за ИБС являлись наличие стенокардии напряжения II— III функционального класса, выполнение процедур реваскуляризации миокарда — аортокоронарного шун­тирования (АКШ)/чрескожного коронарного вмеша­тельства (ЧКВ), эпизод ОКС, перенесенный более 1 мес назад. Необходимым условием для включения в иссле­дование было запланированное длительное лечение клопидогрелом, который мог назначаться в качестве единственного антиагреганта (при стабильных про­явлениях болезни) либо в комбинации с АСК после ЧКВ или перенесенного эпизода ОКС. Суточная доза клопидогрела составляла 75 мг. По усмотрению леча­щего врача допускалось ее увеличение до 150 мг в тече­ние первых 2 мес после ЧКВ. АСК назначали в дозе 75—100 мг/сут.

Всех больных обследовали для выявления сопутс­твующей цереброваскулярной болезни и атеросклеро­тического поражения артерий нижних конечностей. Критериями диагноза цереброваскулярной болезни служили анамнез ишемического инсульта или преходя­щего нарушения мозгового кровообращения, реваскуляризация в бассейне сонных артерий, а также наличие каротидного стеноза >50% (в том числе бессимптом­ного), выявляемого при дуплексном сканировании. Критериями атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей были снижение лодыжечно-пле­чевого индекса <0,9 (бессимптомное или с клинической картиной перемежающейся хромоты) либо предшеству­ющая реваскуляризация периферических артерий.

Наряду с определением распространенности атеро­склеротического процесса предусматривалась оценка факторов риска развития сердечно-сосудистых ослож­нений (ССО): артериальной гипертонии, курения, сахарного диабета (СД) и нарушения функции почек.

При включении в исследование в случае необходи­мости проводили коррекцию медикаментозного лече­ния в соответствии с рекомендациями, основанными на современных принципах доказательной медици­ны. Всем больным помимо антиагрегантной терапии в ...

Комаров А.Л., Панченко Е.П., Донников А.Е., Шахматова О.О., Джалилова Г.В., Илющенко Т.А.