Факторы, регулирующие ангио/васкулогенез плаценты при осложненном течении беременности и родов

Для нормального морфогенеза и функционирования плаценты важно адекватное формирование сосудистого дерева, развитие которого регулируется процессами васкулогенеза и ангиогенеза. Факторами, регулирующими васкулогенез и ангиогенез, являются семейство VEGF и их рецепторы VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Дисбаланс этих факторов приводит к аберрантному развитию плацентарных сосудов, что лежит в основе патологических нарушений плацентации и ассоциируется с такими осложнениями беременности, как преэклампсия, гестационная артериальная гипертензия, преждевременные роды, задержка роста плода, острая гипоксия плода. В зависимости от степени выраженности, нарушения ангиогенеза могут не иметь явных клинических проявлений, которые развиваются при преэклампсии и задержке роста плода. Однако в результате воздействия триггерных факторов в родах неполноценность ангиогенеза может реализоваться в декомпенсацию плацентарного кровообращения, что клинически проявляется острой гипоксией плода. В данном обзоре представлена краткая характеристика и основные функции факторов, регулирующих ангиогенез, – семейства VEGF (VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E VEGF-F, PlGF) и их рецепторов (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3). Описана их роль в физиологическом и патологическом васкуло- и ангиогенезе при развитии плаценты. Представлена динамика изменения ангиогенных факторов в крови матери при нормальной беременности/родах и в случае патологии, а также при разных методах родоразрешения. Показано влияние родовой деятельности, индукции родов на изменение уровней ангиогенных факторов и описаны патофизиологические механизмы, лежащие в основе этих изменений. Представлен современный взгляд на возможности прогнозирования осложнений беременности и родов на основании мониторинга этих факторов.
Заключение: Уровень ангиогенных факторов в периферической крови матери коррелирует с морфофункциональным состоянием плаценты. Вероятно, профиль ангиогенных факторов отражает ту или иную клиническую картину плацентарной недостаточности, в том числе скрытую форму, которая не проявляется во время беременности, но ведет к гипоксии плода в родах.

Вклад авторов: Хомякова Е.В. – концепция и разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, сбор публикаций, обработка и анализ материала по теме, написание текста рукописи; Баев О.Р., Зиганшина М.М. – доработка материала и редактирование текста.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Статья подготовлена без спонсорской поддержки.
Для цитирования: Хомякова Е.В., Зиганшина М.М., Баев О.Р. Факторы, регулирующие ангио/васкулогенез плаценты при осложненном течении беременности и родов.
Акушерство и гинекология. 2023; 9: 12-21
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.149

Современные исследования показали, что многие патологические состояния, реализующиеся в различных клинических нозологиях, связаны в той или иной степени с нарушениями ангиогенеза. В частности, чрезмерный ангиогенез сопровождает развитие и может усугубить течение рака, ретинопатии, артрита или атеросклероза, а недостаточный ангиогенез сочетается с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, диабетом, гипертонией и заболеваниями почек [1, 2]. Особый аспект в исследовании ангиогенеза отводится патологии беременности, поскольку плацентарный ангиогенез определяет функционирование фетоплацентарной системы как обменного органа между матерью и плодом и адекватное развитие последнего.

Плацента – орган, который определяет нормальное развитие плода во время беременности, поскольку опосредует обмен питательных веществ и газов между материнским и фетальным кровообращением. Нормальный морфогенез плаценты как органа определяется эффективностью процессов инвазии трофобласта, васкулогенеза и ангиогенеза. Наружным слоем ворсин плаценты служит многоядерная структура – синцитиотрофобласт, который в комплексе со стромой и фетальным эндотелием составляет плацентарный барьер, посредством которого происходит двунаправленный транспорт. Способность плаценты обеспечивать питательными веществами и кислородом плод по мере его роста зависит от разветвленной сосудистой сети в плацентарных ворсинках [3–5].

Для нормального развития и функционирования плаценты важным фактором является равновесие механизмов ангиогенеза, т.е. развитие сосудистой сети в соответствии со сроком беременности, а также баланс между процессами ангиогенеза и апоптоза, который поддерживается факторами, регулирующими ангиогенез. Изменение баланса ангиогенных факторов лежит в основе патологических нарушений плацентации и ассоциируется с такими осложнениями беременности, как преэклампсия (ПЭ), гестационная артериальная гипертензия, преждевременные роды, задержка роста плода (ЗРП), острая гипоксия плода [6, 7]. Баланс ангиогенных факторов нарушен в крови матерей, а также миокарде плодов с врожденными пороками сердца [8–11].

Характеристика факторов, регулирующих ангиогенез во время беременности

Важнейшими регуляторами процессов васкулогенеза и ангиогенеза являются ангиогенные факторы, к которым относятся семейство VEGF и их рецепторы (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3) [12]. VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) – ключевой ангиогенный фактор, который, помимо физиологического ангиогенеза, значим в патологическом ангиогенезе. Он индуцирует развитие и прогрессирование некоторых патологических состояний в постнатальном периоде, таких как рост и метастазирование опухолей, макулярная дегенерация, диабетическая ретинопатия, воспалительные процессы (например, ревматоидный артрит), ишемические процессы (ишемия миокарда), ПЭ и т.д. [12–14]. Начиная с ранних сроков беременности VEGF вместе c Ang-1 (ангиопоэтином-1) обеспечивают формирование плацентарной сосудистой сети [3].

Члены семейства VEGF являются гомодимерными гликопротеинами, содержащими мотив цистин-узла, характеризующийся расположением определенных бисульфидных мостиков в структуре белка [12, 15]. Белки семейства VEGF образуются в результате альтернативного сплайсинга матричной мРНК одного гена, содержащего 8 экзонов. Причем альтернативный сплайсинг 6-го и 7-го экзонов изменяет не только состав их аминокислотной последовательности, но и гепарин-связывающие свойства, которые обусловливают связывание белков VEGF с гликокаликсом и внеклеточным матриксом (ВКМ), в которых в изобилии представлены гепарансульфат протеогликаны (HSPGs). У человека семейство VEGF включает несколько членов, которые выполняют различные функции: VEGF-A (представлен несколькими изоформами (VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206, из которых преобладает VEGF165), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и фактор роста плаценты (PlGF) [12, 16]. Недавно к семейству был добавлен новый член –эндотелиальный фактор роста эндокринных желез (EG-VEGF) [12].

В научной литературе под аббревиатурой VEGF наиболее часто описывают VEGF-A, который играет важную роль в васкулогенезе, ангиогенезе и неоангиогенезе, стимулируя пролиферацию клеток, апоптоз, увеличение проницаемости сосудов, вазодилатацию, привлечение воспалительных клеток к месту повреждения [12, 16, 17]. Он может депонироваться в межклеточном пространстве и обладает способностью к диффузии, но 50–70% фактора находится в связанной форме [18].

Ген VEGFA содержит 8 экзонов. В результате альтернативного сплайсинга VEGF образуются различные по длине изоформы: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183, VEGF189 и VEGF206. Эти изоформы обладают различными биологическими свойствами, в зависимости от структуры и количества содержащихся аминокислот, а также от их сродства к HSPGs. Все изоформы имеют общую область, кодируемую экзонами 1–5. Предполагается, что экзоны 6 и 7 (отсутствующие в некоторых изоформах) отвечают за сродство факторов к HSPGs, за ...

Хомякова Е.В., Зиганшина М.М., Баев О.Р.