Фарматека №1 / 2022
Факторы риска лекарственно-индуцированных заболеваний. Часть 3. Межлекарственные взаимодействия и взаимодействие лекарственных средств с пищей
1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия;
2) Центральная государственная медицинская академия УДП РФ, Москва, Россия
Полипрагмазия значительно повышает риск межлекарственных взаимодействий (МЛВД), приводя не только к увеличению числа нежелательных реакций (НР), но и к снижению эффективности применяемых препаратов. МЛВД можно разделить на две основные группы: фармакокинетические и фармакодинамические. Лекарственные средства (ЛС), пищевые продукты, напитки могут изменять действие препаратов, влияя на фармакодинамические механизмы путем синергетического, аддитивного или антагонистического воздействия или фармакокинетических процессов, таких как абсорбция, метаболизм и экскреция, что приводит к снижению эффективности ЛС или повышению их токсичности. ЛС также могут изменять способность организма усваивать определенные продукты или питательные вещества, необходимые для поддержания здоровья человека. Одной из главных причин МЛВД служит индукция, или ингибирование, ферментов цитохрома P-450 (CYP450). Все чаще выявляется роль переносчиков ЛС, особенно Р-гликопротеина (P-gp), в причинных взаимодействиях между ЛС. P-gp влияет на абсорбцию, распределение и выведение, следовательно, играет важную роль в фармакокинетических МЛВД. Данные о распространенности случаев взаимодействия ЛС и продуктов питания немногочисленны. Однако известно, что большинство назначений ЛС осуществляется без учета времени приема пищи. К назначаемым препаратам относятся cахароснижающие, антигипертензивные препараты, в т.ч. диуретики, блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, β-адреноблокаторы, анальгетики и др. – одни из самых распространенных в клинической практике. Помимо взаимодействий ЛС с пищевыми продуктами и напитками описаны случаи взаимодействия ЛС с травами, биологически активными добавками. Воздействие сразу на несколько механизмов затрудняет диагностику МЛВД, поэтому последние по-прежнему остаются одним из самых важных факторов риска лекарственно индуцированных заболеваний. Для того чтобы оптимизировать лечение, врачам необходимо учитывать факторы, связанные как с пациентом (генетическая предрасположенность, возраст, пол, физиологический статус и т.д.), так и с ЛС. Соответствующая осведомленность о возможных МЛВД имеет решающее значение для предотвращения НР и изменения эффективности ЛС и их последствий.
Введение
Помимо межлекарственных (МЛВД) известны взаимодействия между лекарственными средствами (ЛС) и пищевыми продуктами, напитками, травами, биологически активными добавками.
В группе риска развития МЛВД, как следствие – лекарственно-индуцированных заболеваний (ЛИЗ), находятся пожилые люди, т.к. на них приходится более 30% от всех назначений ЛС. Вероятность возникновения МЛВД зависит от факторов, связанных как с пациентом (возраст, пол, сопутствующие заболевания и т.д.), так и с ЛС (доза, время приема, фармакокинетические и фармакодинамические свойства ЛС) [1].
МЛВД – изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другим ЛС [2]. По механизму возникновения МЛВД принято выделять фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия [2–5]. Развитие МЛВД может произойти в результате одновременного действия нескольких механизмов, из-за чего МЛВД иногда трудно идентифицировать, поэтому они по-прежнему остаются одним из самых важных факторов риска ЛИЗ [2].
МЛВД служат причиной 26% всех госпитализаций, связанных с развитием нежелательных реакций (НР) на фоне приема ЛС [2] и 1% госпитализаций среди населения в целом [6]. НР как результат МЛВД составляют 19,8% от всех спонтанных сообщений, полученных Росздравнадзором (72,6% из этих НР оцениваются как серьезные) [7]. Анализ смертельных исходов от НР показал, что в каждом третьем случае применялись потенциально опасные комбинации [2].
Риск возникновения опасных МЛВД зависит от многих факторов, которые принято разделять на факторы, связанные с пациентом (клиренс препарата у конкретного пациента, возраст, генетические факторы, пол, сопутствующие заболевания, факторы окружающей среды и характер питания), и факторы, специфичные для ЛС (фармакокинетические и фармакодинамические свойства ЛС, количество принимаемых ЛС, доза, время приема, последовательность, форма и способ применения ЛС) [8, 9].
В основе фармакокинетических МЛВД, повышающих риски развития НР и ЛИЗ, лежат изменения абсорбции, распределения, метаболизма и выведения ЛС [6, 10, 11].
Абсорбция ЛС. Благодаря МЛВД на уровне абсорбции может изменяться биодоступность ЛC [12]. На всасывание ЛС через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) может влиять несколько факторов: изменение pH желудочного сока, образование невсасывающихся комплексов, нарушение моторики ЖКТ, изменение активности P-gp в ЖКТ [2]. Например, прием ЛС, снижающих рН желудочного сока (например, пентагастрина), может повышать биодоступность таких ЛС, как цефподоксим, ампициллин, кетоконазол, атазанавир, ралтегравир, клопидогрел, диазепам, метотрексат и др. [4]. Метоклопрамид может ускорять опорожнение желудка, тем самым ускорять абсорбцию алкоголя, ацетилсалициловой кислоты (АСК), ацетаминофена, тетрациклина и леводопы [4, 13]. Ингибирование P-gp может значительно увеличивать биодоступность плохо всасываемых ЛС, тем самым вызывать развитие НР или ЛИЗ [14]. Важным МЛВД, связанным с ингибированием P-gp в ЖКТ, является взаимодействие дабигатрана этексилата при одновременном приеме с ингибитором P-gp верапамилом: концентрация дабигатрана в сыворотке крови повышается [15], увеличивая риск больших кровотечений на фоне терапии дабигатраном [16, 17].
Распределение ЛС. Примером МЛВД на уровне распределения ЛС служит, например, взаимодействие гемфиброзила с варфарином: он вытесняет варфарин из связи с белками плазмы крови, увеличивая риск развития чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений [3]. Данный механизм взаимодействия имеет наибольшее клиническое значение для ЛС, связывающихся с белками плазмы более чем на 90% [3].
Метаболизм ЛС. Изменение активности ферментов метаболизма ЛС – наиболее распространенный и широко изученный механизм развития МЛВД. Клинически значимые МЛВД реализуются вследствие ингибирования или индукции ряда изоферментов CYP: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5, при этом МЛВД, основанные на ингибировании CYP, составляют основную долю клинически значимых МЛВД [18–20]. Так, при одновременном применении метопролола и пропафенона клиренс метопролола снижается в 2 раза, что ведет к повышению риска его развития НР [21]. Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) увеличивают концентрацию силденафила в сыворотке до 11 раз(!) [20]. Совместное применение ингибиторов 3A4 со статинами, например симвастатином, аторвастатином, может увеличивать риск миопатии и рабдомиолиза [3, 21–27]. Индукция CYP2E1 изониазидом приводит к усилению метаболизма парацетамола до его токсичного метаболита, способствуя повышению риска гепатотоксичности [28, 29].
Выведение ЛС. МЛВД могут потенциально влиять на выведение ЛС, следовательно, повышать риски развития ЛИЗ с помощью четырех различных механизмов [30]: подавления канальцевой секреции, изменения pH мочи, снижения почечного кровотока, подав...
