Факторы риска рецидива кровотечений при терапевтических значениях международного нормализованного отношения у больных, длительно получающих варфарин

Целями нашего исследования были изучение показателей, характеризующих фибринолиз, у больных, длительно получающих варфарин, и оценка их значения в отношении риска рецидива кровотечений, возникающих при терапевтических значениях международного нормализованного отношения (МНО). Материал и методы. В проспективное исследование были включены ­
78 пациентов (40 мужчин), средний возраст 64,3±12,2 года, с показаниями к длительному приему варфарина. Средний период наблюдения составил 13,1±4,2 мес. Больные до включения в исследование не принимали варфарин. Доза варфарина была подобрана под контролем МНО; определение коагулогических показателей (D-димера, фибриногена, комплекса плазмин—α2-антиплазмин — ПАП и активируемого тромбином ингибитора фибринолиза — АТИФ) проводили дважды: до начала лечения и, как минимум, через 3 мес терапии варфарином. Результаты. Всего за период наблюдения кровотечения развились у 47 (60,3%) больных, однократные кровотечения — у 21 (26,9%), самыми частыми были повторные малые кровотечения при терапевтическом диапазоне МНО — они отмечены у 26 (33,3%) больных. Время нахождения значений МНО в пределах терапевтического диапазона (Time in Theraupeutical Range – TTR) у всех больных составило в среднем 71,5±19,9%. Однако в окончательный анализ были включены 59 пациентов с адекватной антикоагуляцией (TTR>65%), среди которых малые рецидивирующие кровотечения отмечались у 18. Наибольшее количество рецидивирующих кровотечений развилось у больных с наибольшим снижением АТИФ. По результатам многофакторного анализа предикторами рецидивирующих малых кровотечений на фоне терапии варфарином оказались снижение уровня АТИФ от исходного, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная по формуле CKD-EPI, прием нестероидных противовоспалительных препаратов — НПВП. Выводы. На фоне адекватного лечения варфарином отмечено достоверное снижение уровня D-димера, АТИФ; тенденция к снижению уровня фибриногена, при этом наблюдалось достоверное увеличение уровня комплекса ПАП. Факторами риска развития малых рецидивирующих кровотечений у больных, длительно принимающих варфарин, оказались СКФ, рассчитанная по формуле CKD-EPI, менее 60 мл/мин, прием НПВП и снижение уровня АТИФ более чем на 15,5%.

Антагонисты витамина К (АВК), среди которых наиболее известен варфарин, применяются для лечения тромбозов более 50 лет. Доказана высокая эффективность варфарина ­в первичной и вторичной профилактике тромбоэмболических осложнений у больных фибрилляцией предсердий (ФП). В 5 крупных исследованиях (AFASAK, SPAF, BAATAF, SPINAF, EAFT) было показано, что применение АВК снижает риск возникновения ишемического инсульта на 68% [1—5]. Длительная антикоагулянтная терапия является основой лечения больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями — ВТЭО [6] (тромбоз глубоких вен — ТГВ и тромбоэмболия легочной артерии) и пациентов с искусственными механическими клапанами сердца. Пациенты ­с антифосфолипидным синдромом также нуждаются в профилактике тромбоэмболических осложнений с помощью АВК.­

Несмотря на появление новых пероральных антикоагулянтов и получение доказательств их эффективности при лечении пациентов с ФП и ВТЭО, варфарин остается наиболее широко используемым пероральным антикоагулянтом, ­а у больных с искусственными клапанами сердца, антифосфолипидным синдромом и генетическими тромбофилиями пока не имеет альтернативы.

Однако терапия варфарином сопряжена со сложностями, связанными с узким «терапевтическим окном», необходимостью регулярного контроля международного нормализованного отношения (МНО). Кроме того, варфарин взаимодействует со многими лекарственными препаратами и пищевыми продуктами, что требует особого внимания врача и пациента. Следствием этого являются кровотечения, частота которых при терапии варфарином составляет от 9,0 до 26,5% в год. ­

При этом крупные кровотечения встречаются с частотой ­0,3—4,2% в год, а наиболее часто на фоне терапии АВК отмечаются так называемые малые кровотечения. Наши предыдущие исследования показали, что у пациентов, длительно принимающих варфарин, доля рецидивирующих малых кровотечений при терапевтических значениях МНО составляет около 30%. Эти кровотечения, как правило, не связаны с известным источником кровотечения и возникают при терапевтическом уровне антикоагуляции. Нередко эти кровотечения служат причиной необоснованного прекращения терапии АВК. Причина их возникновения до сих пор не выявлена.

Варфарин не оказывает непосредственного фибринолитического действия, однако динамическое наблюдение за размерами тромбов в ушке левого предсердия у больных ФП [7]­ и у пациентов с ТГВ [8] продемонстрировало возможность лизиса тромбов на фоне терапии варфарином.

Механизм действия варфарина связан с подавлением синтеза четырех факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), что уменьшает образование тромбина. Снижение образования тромбина не только препятствует росту тромбов, но может также стимулировать эндогенный фибринолиз за счет снижения активации активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (АТИФ).

Целями нашего исследования были изучение у больных, длительно получающих варфарин, показателей, характеризующих фибринолиз, и оценка их значения в отношении риска развития рецидивирующих кровотечений при терапевтических значениях МНО.

Материал и методы

В настоящий проспективный анализ были включены 78 пациентов (40 мужчин и 38 женщин), средний возраст которых составил 64,3±12,2 года, и имеющих показания к длительному приему варфарина. Больные до включения в исследование не принимали варфарин. Длительность наблюдения за больными составила от 6 до 18 мес, в среднем 13,1±4,2 мес. В качестве АВК был использован варфарин, доза которого была подобрана под контролем МНО. Титрование терапевтической дозы варфарина проводили ­в соответствии с Российскими рекомендациями по анти­тромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза [9]. Начальная доза в большинстве случаев составляла 5 мг/сут. При назначении варфарина пожилым пациентам начальная доза препарата была уменьшена до 2,5 мг/сут. При подборе индивидуальной дозы варфарина контроль МНО проводили каждые 2—3 дня. ­

При достижении целевого МНО (2,0—3,0 для больных ФП и 2,5—3,5 для больных с искусственными клапанами сердца), после получения двух последовательных близких значений МНО в пределах терапевтического диапазона следующее определение МНО проводили через 4 нед, а затем ежемесячно или при необходимости. При длительном приеме варфарина важнейшим показателем эффективности проводимой терапии является время нахождения значений МНО в терапевтическом диапазоне (Time in Theraupeutical Range – TTR). Показатель TTR был рассчитан как средняя доля значений МНО (в процентах) для каждого больного, которые находились в пределах терапевтического диапазона.

Пациентов наблюдали амбулаторно. На ежемесячных визитах в клинику проводили осмотр больных с оценкой артериального давления, частоты сердечных сокращений, электрокардиограммы по необходимости, проводили коррекцию медикаментозной терапии. При наличии показаний больных госпитализировали. В период наблюдения больные имели возможность контакта с врачом по телефону.

Морева О.В., Кропачева Е.С., Добровольский А.Б., Титаева Е.В., Панченко Е.П.