Фармакогенетический контроль полиморфизма I/D гена ангиотензинпревращающего фермента – доминирующего фактора риска развития хронической сердечной недостаточности и мишени для лечения эналаприлом

Цель исследования — изучить влияние полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в качестве доминирующего фактора риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и мишени для эффективной терапии ингибитором АПФ эналаприлом у больных ишемической болезнью сердца. В группу наблюдения включены 226 пациентов с ХСН, находящихся на постоянной базовой терапии, которая включает β-адреноблокатор, диуретик, антагонист альдостерона, дигоксин, а также ингибитор АПФ; 78 пациентов получали эналаприл (в начальной дозе 2,5 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией дозы до 10—20 мг 2 раза в сутки). Группу контроля составили 136 человек без признаков сердечно-сосудистых нарушений. Аллель D полиморфного локуса I/D гена АПФ в гомозиготном состоянии ассоциирован с высоким риском развития, тяжестью клинических проявлений ХСН. У больных с генотипом D/D гена АПФ на фоне терапии эналаприлом отмечены более выраженное снижение функционального класса ХСН и увеличение фракции выброса левого желудочка по сравнению с больными, имевшими генотипы I/I и I/D. Выявлены ассоциативные взаимосвязи полиморфизма гена АПФ (полиморфный локус I/D) с развитием и тяжестью течения ХСН, а также с эффективностью терапии ингибитором АПФ эналаприлом.

В последние два десятилетия высокий, непрерывно воз­растающий уровень распространенности хронической сер­дечной недостаточности (ХСН) в экономически развитых странах и в России позволяет констатировать надвигаю­щуюся «эпидемию ХСН» [1, 2]. Развитие недостаточнос­ти кровообращения — один из наиболее частых исходов сердечно-сосудистых заболеваний. Известно, что 5-летняя смертность, ассоциируемая с застойной сердечной недо­статочностью, сравнима с таковой при некоторых наиболее злокачественных формах рака. В связи с этим возрастает потребность в фундаментальных и прикладных исследованиях, направленных на своевременное предупреждение развития кардиологических заболеваний путем раннего и достоверного определения возможных факторов риска воз­никновения патологических изменений миокарда.

Уже более 10 лет существует такое направление, как генетическая кардиология, которая интегрирует концеп­ции и технологии молекулярной генетики для позна­ния этиологии, патогенеза и механизмов клинического полиморфизма сердечно-сосудистых заболеваний чело­века [3—6]. В последние годы в кардиологии проведен ряд научных исследований, посвященных оценке вклада генетических факторов в развитие недостаточности кро­вообращения [7—11]. Благодаря исследованиям генома человека, идентификации его генов, мутации в которых приводят к наследственным болезням либо предраспола­гают к наиболее частым полигенным (мультифакторным) заболеваниям, впервые появилась реальная возможность не только проводить точную молекулярную диагностику, но и прогнозировать предрасположенность человека к тому или иному заболеванию [12].

В 80-х — начале 90-х годов ХХ века сформировалась нейрормональная теория патогенеза ХСН, в соответствии с которой в качестве ведущего механизма, ответственного за ее развитие, рассматривают хроническую избыточную активацию нейрогуморальных систем. В настоящее время доказано негативное влияние стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на миокард, что подтверждено клинически применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), снижающих активность РААС и улучшающих сократимость миокарда [13—15]. Применение данных препаратов не только улучша­ет клиническое состояние больных с ХСН, но и замедляет (останавливает) прогрессирование болезни. Ингибиторы АПФ могут применяться не только в качестве основного средства лечения любых стадий ХСН, но и в качестве про­филактической меры, направленной на предотвращение декомпенсации деятельности сердца. Учитывая современ­ные достижения в изучении патогенеза ХСН, можно пред­положить влияние полиморфизмов генов РААС, в частнос­ти АПФ, на развитие и прогрессирование ХСН.

Достижения медицинской науки и внедрение огромного количества новых лекарственных средств (ЛС) не снижают актуальность проблем эффективной и безопасной фармако­терапии. Очевидно, что одним из путей повышения эффек­тивности и безопасности фармакотерапии является внед­рение в клиническую практику технологий так называемой персонифицированной медицины. В основе этих техноло­гий — индивидуальный подход к выбору ЛС и его режима дозирования с учетом факторов, влияющих на фармаколо­гический ответ, которые имеются у конкретного пациен­та. Поэтому клиническая фармакогенетика представляет возможность индивидуализации выбора ЛС и режимов их дозирования на основании изучения генотипа конкретного пациента [17—20]. Исходя из современных представлений о патогенезе и лечении ХСН, можно предположить, что поли­морфизм гена АПФ способен идентифицировать потенци­альную эффективность применения ингибиторов АПФ в тех или иных специфических когортах больных ишемической болезнью сердца (ИБС) на фоне прогрессирования коро­нарной и сердечной недостаточности.

Цель исследования — изучить влияние полиморфизма гена АПФ в качестве доминирующего фактора риска раз­вития ХСН и мишени для эффективной терапии ингиби­тором АПФ эналаприлом у больных ИБС.

Материал и методы

В исследование были включены 226 больных ИБС (149 мужчин и 77 женщин) в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 55,9±5,8 года) с ХСН I—IV функцио­нального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA). Группу контроля составили 136 человек (63 мужчины и 73 женщины) в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 53,6±4,8 года) без клинических проявлений ИБС и ХСН (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика обследованных групп.

Примечание. В табл. 1—5 данные представлены в виде среднего значения и стандартной ошибки (M+m) или абсолютных и относительных частот — n (%). ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ФК — функциональный класс; ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ОХС — общий холестерин; ЛЖ — левый желудочек; ИМ — инфаркт миокарда; АГ — артериальная гипертензия; АКШ — аортокоронарное шунтирование;...

Тепляков А.Т., Шилов С.Н., Березикова Е.Н., Ефремов А.В., Сафронов И.Д., Пустоветова М.Г., Маянская С.Д., Торим Ю.Ю., Карпов Р.С.