Фармакогенетический подход при профилактике фолатного дефицита. L-5-метилтетрагидрофолат или фолиевая кислота?

Цель исследования. Провести анализ данных о влиянии однонуклеотидных генных полиморфизмов (SNP) на особенности метаболизма различных биохимических форм фолатов, применяемых в клинической практике. Оценить эффективность и безопасность применения фолат-содержащих препаратов с позиции фармакогенетики.
Материал и методы. Проведен поиск публикаций в базе данных NSBI PubMed за последние 20 лет о влияния полиморфизма различных генов ферментов фолатного цикла на эффективность и безопасность применения L-метилфолата и фолиевой кислоты.
Результаты. Описаны особенности применения фолат-содержащих препаратов и изложены данные о влиянии полиморфизма ключевых генов (MTHFR, MTR, MTRR, SLC19A1, MTHFD1, SHMT1, DHFR) на особенности обмена L-метилфолата и фолиевой кислоты. Убедительно доказан высокий защитный потенциал мультивитаминных препаратов, содержащих 800 мкг фолиевой кислоты, в отношении профилактики врожденных пороков развития.
Заключение. Использование альтернативных источников фолатов по сравнению с традиционно используемой фолиевой кислотой не продемонстрировало однозначных преимуществ, но может быть потенциально перспективным направлением дальнейшего научного поиска.

Несмотря на длительную историю и колоссальное практическое значение изучения обмена фолатов, до сих пор в этом вопросе остается много неясностей. В то же время вовлеченность фолатного обмена в огромное количество ключевых биохимических процессов в организме обусловливает непреходящий интерес к этой теме. Фолаты участвуют в метаболизме аминокислот, влияя на синтез белков, обеспечивают синтез пуриновых и пиримидиновых оснований, что является ключевым для образования ДНК и РНК [1], предоставляют метильную группу для ряда метилтрансфераз, присутствующих во всех клетках. Метилтрансферазы метилируют широкий спектр разнообразных субстратов: гормоны, липиды и белки. Таким образом, нарушение фолатного статуса является системным и приводит к широкому спектру заболеваний.

Биохимия фолатов

Фолаты – производные фолиевой кислоты – являются донорами или акцепторами одноуглеродной группы, поэтому совокупность этих реакций в клетке обычно называют метаболизмом одноуглеродных фрагментов (one carbon metabolism) [2]. Основной задачей фолатного обмена является генерация и передача одноуглеродных остатков, которые необходимы для метилирования и репарации ДНК, синтеза нуклеотидных оснований, белков, фосфолипидов, нейротрансмиттеров [3].

Важно отметить, что сама фолиевая кислота отличается от природных фолатов, поскольку находится в окисленном состоянии и содержит только один глутаматный остаток [2]. Поэтому фолиевая кислота должна пройти серию окислительных реакций и реакций метилирования, катализируемых различными фолат-зависимыми ферментами, для включения в циркулирующий пул биодоступных фолатов. Несмотря на это, биологическая доступность синтетической фолиевой кислоты выше, чем фолатов, встречающихся в натуральных продуктах питания. В кровяном русле более 80% фолатов содержатся в эритроцитах, остальная часть – в сыворотке крови. Депонирование и метаболизм фолиевой кислоты осуществляется в печени.

Проблема дефицита фолатов

Млекопитающие неспособны синтезировать фолаты и находятся в жесткой зависимости от поступления соответствующих соединений извне. Часть фолатов поступает в организм с пищей (зеленые овощи, бобовые, мука грубого помола), некоторое количество витамина синтезируется микрофлорой кишечника. Соответственно, недостаточное поступление с пищей, повышенная потребность или нарушение всасывания фолатов в кишечнике могут привести к дефициту этих соединений. По оценкам экспертов, распространенность фолатного дефицита достигает 96% в отдельных группах [4]. При тепловой обработке разрушается до 90% фолиевой кислоты, содержащейся в сырой пище, а бесконтрольное использование антибактериальных препаратов приводит к нарушению состава микрофлоры кишечника и снижению ее способности синтезировать фолиевую кислоту.

Нарушение всасывания фолатов в кишечнике наблюдается при синдроме мальабсорбции, энтерите, при приеме алкоголя, антацидов, сульфаниламидов, противоэпилептических средств. Несмотря на то что основным природным источником фолатов являются продукты растительного происхождения, вегетарианская диета без приема дополнительных витаминных препаратов часто сопровождается дефицитом витамина B12, что также затрудняет усвоение фолатов [5]. Прием различных фармакологических препаратов (аспирина, нитрофуранов, оральных контрацептивов, кортикостероидных гормонов) снижает концентрацию фолатов в крови.

Фолатный дефицит является фактром риска развития острого лимфолейкоза у взрослых [6]. Существуют эпидемиологические доказательства, что достаточное содержание фолатов в диете уменьшает риск развития определенных опухолей [7]. Показана связь мигрени с фолатным дефицитом, при этом прием фолиевой кислоты в сочетании с витаминами В6 и В12 снижает частоту приступов мигрени у детей более чем на 50% [8].

Во время беременности потребность в фолатах резко увеличивается. В случае дефицита фолатов во время беременности повышается риск различных пороков развития плода: пороки нервной трубки (spina Bifida, анэнцефалия и др.), расщепленное нёбо («волчья пасть»), пороки сердечно-сосудистой системы [9, 10].

Также характерно тяжелое течение беременности (преэклампсия, повторяющийся ранний выкидыш, задержка развития плода) [11]. Показано, что следствием фолатного дефицита может быть нерасхождение хромосом в мейозе [12], что, в частности, приводит к синдрому Дауна [13]. При этом, поскольку закладка пула фоликулов в яичнике происходит на стадии эмбриогенеза в утробе матери, недостаток фолатов в материнском организме будет приводить к ошибкам мейоза в примордиальных фоликулах плода, что, в свою очередь, проявится повышением риска синдрома Дауна у внуков [14].

Таким образом, профилактика фолатного дефицита крайне важна не только для сохранения здоровья населения, но и в первую очередь для предотвращения рождения детей с врожденными пороками развития и поддержания репродуктивного здоровья следующего поколения.

Восполнение дефицита фолатов

Исходя из вышесказанного, на сегодня практически нет разногласий в том, что ...

Донников А.Е.