Фарматека №7 (70) / 2003
Фармакогенетика ингибиторов протонной помпы
Рассматривается влияние генетического полиморфизма на эффективность и безопасность применения ингибиторов протонной помпы. Анализируются клинические исследования, посвященные этому вопросу. Обсуждаются дальнейшие направления исследований в данной области и перспективы внедрения фармакогенетического анализа в широкую медицинскую практику. Высказывается предположение, что проведение фармакогенетического анализа перед назначением ингибиторов протонной помпы может оказаться затратно-эффективной процедурой.
Фармакогенетика – относительно новая наука, которая в настоящее время рассматривается в качестве практического инструмента, позволяющего предсказать эффект лекарственного средства у конкретного пациента и подобрать индивидуальную эффективную и безопасную дозу препарата. Впервые энзиматические отличия, приводящие к развитию нежелательных и неблагоприятных эффектов при применении некоторых лекарственных средств, были обнаружены в 1950 году. В частности, во время Корейской войны было установлено, что примерно у 10% военнослужащих африканского происхождения наблюдалась анемия на фоне приема определенных противомалярийных препаратов, тогда как у белых солдат этот побочный эффект практически отсутствовал [1]. Исследования показали, что анемия являлась следствием генетически детерминированной недостаточности фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Впоследствии генный полиморфизм был выявлен и для ряда других ферментов, включая изоферменты системы цитохрома P450 [2,3]. Так, была показана разная скорость сероселективного гидроксилирования S-мефенитоина, проходящего с участием CYP2C19. В зависимости от скорости метаболизма были выделены 2 основные группы населения: быстрые (интенсивные) инактиваторы и медленные (слабые) инактиваторы. Медленные инактиваторы, в свою очередь, cоотносятся с тремя различными генотипами (m1/m1, m2/m2 или m1/m2), а быстрые инактиваторы быть либо гомозиготными либо гетерозиготными [4]. Иногда гетерозиготных инактиваторов выделяют в отдельную группу и называют промежуточными инактиваторами [5].
CYP2C19 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме ингибиторов протонной помпы (ИПП), в связи с чем изучение его генного полиморфизма привлекло внимание исследователей в плане эффективности и безопасности применения данной фармакологической группы и разработки практических рекомендаций по выбору конкретного препарата для конкретного больного.
ИПП – самые мощные антисекреторные средства, широко используемые для эрадикационной антихеликобактерной терапии, лечения язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), синдромов Берретта (пептическая язва нижней трети пищевода) и Золингер-Эллисона. Первый препарат этой фармакологической группы – омепразол, появился на фармацевтическом рынке около двух десятилетий назад. Вслед за ним в медицинскую практику были внедрены лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол. Все ИПП являются производными бензимидазола и обладают сходными фармакологическими свойствами. Особенности фармакокинетики, в т.ч. метаболизма, обусловлены химическими отличиями в боковых цепях.
Все ИПП подвергаются интенсивному метаболизму в печени преимущественно под влиянием изофермента CYP2C19 [6]. Наряду с CYP2C19, в их метаболизме принимают участие и другие изоферменты, в частности, CYP3A4 [7,8]. Сродство омепразола к CYP3A4 в 10 раз ниже, чем к CYP2C19, поэтому биотрансформацию под влиянием CYP3A4 рассматривают в качестве альтернативного метаболического пути, приобретающего практическое значение при создании высоких концентраций ИПП в организме [7,8]. Меньшее сродство к CYP2C19 и CYP3A4 по сравнению с другими ИПП, имеет пантопразол. Он трансформируется, в основном, под влиянием сульфотрансферазы – фермента, не относящегося к системе цитохрома Р450 [7, 9]. Недавно выявлено участие и других изоферментов в метаболизме ИПП. Например, показано, что омепразол является слабым, а лансопразол сильным ингибитором CYP2D6 [10]. Оба препарата также взаимодействуют с CYP2C9 [10].
Знание путей метаболического превращения различных ингибиторов ИПП крайне важно с точки зрения лекарственных взаимодействий. Конкуренция за изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболических превращениях лекарственных средств разных фармакологических групп, может приводить к ослаблению или усилению действия ИПП и являться причиной неэффективности лечения или проявления токсических реакций. Эпидемиологические исследования показывают, что пациенты, принимающие ИПП, часто страдают сопутствующими заболеваниями и получают сопутствующую фармакотерапию, поэтому вероятность клинически значимых лекарственных взаимодействий ИПП весьма высока. Так, в эпидемиологическом исследовании, охватившем 360 лечебных учреждений Великобритании, среди 5453 пациентов, получающих лекарственные средства для лечения ГЭРБ, 20,1% страдали артериальной гипертензией, 16,8% - артритом, 13,6% - ИБС, 10% - хроническим обструктивным заболеванием легких и 8,8% - психическими расстройствами [11]. В германском эпидемиологическом исследовании на 1,44 млн. пациентов, страдающих ГЭРБ, приходилось 18,8 млн. лекарственных назначений [11].
Наиболь...
!-->
