Акушерство и Гинекология №2 / 2011
Фармакологическая коррекция ADMA-eNOS-ассоциированных мишеней при преэклампсии
ГОУ ВПО Курский государственный медицинский университет; ГОУ ВПО Белгородский государственный университет
Метилированные аналоги L-аргинина – асимметричный диметиларгинин (ADMA) и монометиларгинин (L-NMMA) – являются эндогенными ингибиторами эндотелиальной окиси азота (e-NOS). В последние годы установлено, что концентрации ADMA в материнской плазме гораздо выше у женщин с преэклампсией и повышенные концентрации ADMA являются одним из предикторов преэклампсии. Проведенные ранее исследования показали, что L-аргинин на ADMA-подобной модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции эффективно увеличивал активность эндотелиальной NO-синтазы и продукцию оксида азота. Эффективными на данной модели оказались активатор eNOS – резвератрол, антиоксиданты, потенцированные поликлональные антитела к eNOS и др. Определенное развитие получили исследования эндотелиопротективной активности на других ADMA-eNOS-ассоциированных экспериментальных моделях метаболического Х-синдрома, гомоцистеининдуцированной, гипоэстрогениндуцированной, сепсисиндуцированной эндотелиальной дисфункции и эндотелиальной дисфункции при реактивном поствакцинальном васкулите.
Несмотря на то, что в патогенезе преэклампсии обнаружено множество факторов, в последние годы наибольшее внимание уделяется эндотелиальной дисфункции [10,11, 19, 27]. Плацентарная ишемия приводит к высвобождению многочисленных плацентарных факторов, которые оказывают существенное влияние на кровоток и регуляцию сосудистого русла [6, 7, 20]. Эти факторы включают в себя рецептор-1 растворимого фактора роста эндотелия сосудов (sFlt-1), аутоантитела рецептора ангиотензина II (тип 1) (AT1-AA) и цитокины (фактор некроза опухоли α — TNF-α) [13–15, 28, 29], которые последовательно формируют масштабную дисфункцию эндотелия материнских сосудов. Эта дисфункция проявляется в качестве усиленного образования таких факторов, как эндотелин, активные формы кислорода (ROS), тромбоксан, 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (20-HETE), и повышенной чувствительности к ангиотензину II [6, 7, 14]. Кроме того, преэклампсия также связана с уменьшенным формированием сосудорасширяющих факторов (окись азота — NO и простациклин) [3]. Эти изменения в функции сосудов ведут не только к гипертензии, но и к дисфункции многих органов, особенно у женщин с ранним проявлением преэклампсии [10, 11].
Метилированные аналоги L-аргинина — асимметричный диметиларгинин (ADMA) и монометиларгинин (L-NMMA) — являются эндогенными ингибиторами эндотелиальной окиси азота (еNOS) [3, 8, 17].
В последние годы обнаружено, что концентрации ADMA в материнской плазме гораздо выше у женщин с преэклампсией и повышенные концентрации ADMA являются одним из предикторов преэклампсии [8, 21, 24].
Таким образом, сформировалась фармакологическая мишень ADMA–еNOS, которая явилась объектом настоящего исследования при преэклампсии.
В проведенных ранее исследованиях нами установлено, что L-аргинин как в виде монотерапии, так и в сочетании с антигипертензивными средствами на ADMA-подобной модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции эффективно увеличивал активность эндотелиальной NO-синтазы и продукцию оксида азота и предотвращал развитие эндотелиальной дисфункции у крыс-самцов [3, 4]. Эффективными на данной модели оказались активатор еNOS — резвератрол, антиоксиданты, потенцированные поликлональные антитела к еNOS и др. [1]. Более того, определенное развитие получили исследования эндотелиопротективной активности на других ADMA-еNOS-ассоциированных экспериментальных моделях метаболического Х-синдрома, гомоцистеининдуцированной, гипоэстрогениндуцированной, сепсисиндуцированной эндотелиальной дисфункции и эндотелиальной дисфункции при реактивном поствакцинальном васкулите.
В связи с вышеизложенным целью настоящего обзора явилось освещение и обобщение данных литературы о фармакологических мишенях коррекции преэклампсии.
Прежде всего следует обратить внимание на то, что эндотелиальная дисфункция может стать результатом снижения выработки эндотелием NO. Повышенные концентрации ADMA действуют как эндогенный ингибитор NOS, что способствует развитию зависящей от эндотелия дисфункции сосудов при диабете, гипертензии, гиперхолестеринемии и ожирении [7, 16, 26]. Мы считаем, есть все основания полагать, что первой и наиболее важной мишенью является ADMA-еNOS.
ADMA не только препятствует синтезу NO посредством конкурентного ингибирования NOS, но и может способствовать разрыву ферментативной активности NOS и преобразовывать NOS в генератор супероксида [8]. Предполагается, что такая разрывающая активность ADMA в дальнейшем способствует дисфункции сосудов и может играть значимую роль в патогенезе преэклампсии, выступая в качестве источника окислительного стресса сосудов [8]. Следовательно, вероятной мишенью 2 может являться ADMA – окислительный стресс.
В последнее время повысился интерес к роли ангиогенных факторов роста, таких как эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF) и плацентарный фактор роста (PIGF), и их рецепторов (sFIt-1, антиангиогенный) в патогенезе преэклампсии [15, 27]. ADMA является другой важной молекулой, способной оказывать негативное влияние на развитие кровеносных сосудов (ангиогенез) при беременности и преэклампсии. В частности, негативное влияние на развитие кровеносных сосудов оказывают высокие концентрации ADMA [9, 21] и ангиогенная активность факторов роста (VEGF, PIGF и основной фактор роста фибробластов — bFGF) опосредуе...
