Фармакологические аспекты антимикробной терапии послеродового эндометрита

04.09.2017
Просмотров: 1014

Кафедра репродуктивного здоровья женщин ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Целью обзора стало обобщение имеющихся литературных данных о фармакокинетике и фармакодинамике антибиотиков, наиболее часто использующихся для антимикробной терапии послеродового эндометрита (β-лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны и макролиды). На основании изученной информации даны рекомендации по рациональному выбору и оптимизации использования антимикробных препаратов при послеродовом эндометрите.

Воспалительные заболевания по1e56слc18dеродb089ового периоdda1да и774aграют важную р7509оль в структуре матер54b3инской заболеваемости и сf0ffмертности, н9d89есмотb229ря наb331 до8230с0235тигнутые успехи в б5794орьбе с инфекцией [1, 2]. Одной из65e2 наb331иболееb50f распростран9d89енных клиниa4c0ческих8a7a форм бактериальной инf139фекции в акушерстве являе7b80тся по1e56слc18dеродb089овый эндо8230метрит (5419ПРЭ). Отечественные и з3f20арубежные авто961dры отb229мечают, чтaa20о егоb74b частотb229а по1e56слc18dе самопроиз65e2вольных физ65e2иологических8a7a родb089ов составляет 3–10%, по1e56слc18dе патологически протb229екающих8a7a родb089ов – 10–20%, по1e56слc18dе операции кесарева сеченb0d7ия – 6–30% [3–5].

Установленаb331 по1e564c90лимикробнаb331я этиология ПРЭ, в719eедущееb50f место в к8b72отb229орой при36b2наb331длежит условно-патогенным микроорганиз65e2мам, наb331ходящимся в бa291ольшинстве случаев в виде1f53 аэробно-анаb331эробных ассоциаций. Среди3509 аэробной микрофлоры п1684реобладает грампо1e56ложительнаb331я кокковая флора533e – энтерокок287fки, энтер972aобактерии; из65e2 н9d89еспо1e56рообразующих8a7a анаb33193f1эробов – грампо1e56ложительные кок287fки (пептострептокок287fки) и гра7947мотb229рицательные палочки (бактероиды) [6–8].

Антибактериальнаb331я тер387fапия с86b2лужит основa215ным ко8857мпо1e56н9d89ентом лc3eaечения ПРЭ, и онаb3319a3c до8230лж96b9наb331 отb229веч09adать следующим при36b2нципам рац6dc8ионаb3319a3cльной антибиотb229икотера1436пии [4, 9, 10]: антибиотb229ики до8230лжн9087ы наb331знаb331чаться с у2c23четом чувствительности выделенного воcd5dзбудителя; до8230за ан7dedтибиотb229ика до8230лж96b9наb331 обеспечивать н9d89еобходимую конце1542нтрацию в оча4b64ге инf139фекции; при36b2 наb331знаb331чении ан7dedтибиотb229ика н9d89еобходимо учитывать возм0449ожность грудного вскармливания.

Процесс при36b2нятия решен5502ия по1e56 в4fa9ыбору ан6cd3тибактериальной тера1436пии ПРЭ с14a8ложе99f1н и включ5271ает анаb331лиз65e2 ка890bк фармакологической, та4d20к и кл714aинической ееb50f эфbd8aфективности с у2c23четом токсичности пр0772епарата для1c1b ма8746тери и ново1e20рожденного, а та4d20кже99f1 егоb74b стоимости. Оценка фарd294макокин9d89етики и фармакодинаb331мики по1e56зв860dоляет проводить сравнительный анаb331лиз65e2 антимикробных препаратов (АМПd8fe).

Аннотb229ирование фf0ecармакокин9d89етических8a7a особенностей АМПd8fe с86b2лужит основой, по1e56зволяющей пр22adедпо1e56ложить характер дейс14cfтвия к052aонкретного ан7dedтибиотb229ика в оча5ad0гах инf139фекции с у2c23четом возбудителя. Фармакокин9d89етический и фармакодинаb331мический анаb331лиз65e2ы и774aграют ведущую р7509оль в в4fa9ыборе рац6dc8ионаb3319a3cльной тера1436пии ПРЭ.

Цеe714лью наb331стоящей работb229ы с5646тало обобщение имеющих8a7aся литеef2bратурных данных о фармf361акокин9d89етике и фарма0d65кодинаb331мике анab2cтибиотb229иков, наb331иболееb50f часто испо1e56b392льзующих8a7aся для1c1b лc3eaечения ПРЭ.

Традиционные факто2dfdры прогноза эфbd8aфективности АМПd8fe

Активность ле1699карственного средства в о7b6cтношении определенного микробного агент8759аоди4f46н из65e2 факторов, определяющих8a7a в4fa9ыбор ан7dedтибиотb229ика. К основa215ным АМПd8fe для1c1b эмп16e5ирической тера1436пии ПРЭ, ре5a51комендо8230ванным ВОЗ и На3fe9ционаb3319a3cльным руководством по1e56 акуff6bшерству, отb229носятся β-лактамы, амиecbcногликозиды, фторхинолоны и мак9afdролиды [4, 11].

Ба50bbктериологические исследо8230вания п1dddозволяют определить минимальную и8e35нгибирующую конце1542нтрацию (МИК7447) для1c1b различных микроорганиз65e2мов, чтaa20о можн25b9о испо1e56льзовать для1c1b прогноза активности ан7dedтибиотb229ика. Однаb331ко величинаb331 МИК7447 описыf4f4вает эфbd8aфект ан7dedтибиотb229ика в определенной концf6f3ентрации в определенный моменe1baт вреde93мени in vitr18e7o, по1e56э0acaтому возможн25b9ости ис0835по1e56льзования э0acaтого по1e56казателя с целью прогнозирования тер7893апевтического эфbd8aфекта in vivoa029 до8230статочно ограничены. МИК7447 н9d89е по1e56зв860dоляет оц555aенить антимикробный эфbd8aфект разны279cх концентраций ан7dedтибиотb229ика в оча4b64ге инf139фекции и по1e56нять, наb331сколько стойк6502им он являе7b80тся. Отвеa1c6тить наb331 этотb229 вe8a5опрос п1dddозволяют данные о фармf361акокин9d89етике и фарма0d65кодинаb331мике АМПd8fe.

Фармакокин9d89етика и фарма9808кодинаb331мика

Фармакокин9d89етика из65e2учает всасы0ec4вание, распределение, метаболиз65e2м и выведение пр0772епарата, фарма9808кодинаb331мика устанаb331вливает связь мfeb4ежду егоb74b фармакокин9d89етикой, н42afеобходимой длительностью при36b2мен9d89ения, кл714aинической эфbd8aфективностью и токс5858ичностью. Дe2b6ля антибиотb229иков онаb3319a3c описыf4f4вает взаимосвязь концf6f3ентрации пр0772епарата и стb48eепени егоb74b воз4175дейс14cfтвия наb331 микробное наb331чало в оча5ad0гах инf139фекции [dde612, 13].

Дe2b6ля прогнозирования р1b91езультатов лc3eaечения испо1e56льзуют следующие фармакодинаb331мические и фармакокин9d89етические ха8c34рактеристики АМПd8fe:

  • коэффициент отb229нe3caошения максимальной концf6f3ентрации (Cmaxc499) АМПd8fe в сывdc91оротb229ке крови к егоb74b МИК7447 (Cmax/МИК7447);
  • коэффициент отb229нe3caошения обла5284сти по1e56д кривой конe724центрация–время (AUC) к МИК7447;
  • время воз4175дейс14cfтвия АМПd8fe наb331 микроорганиз65e2м в концf6f3ентрации, превы8313шающей МИК7447 (e3fb >МИК7447).

Схематично в6801ышеперечисленные па051eраметры отb229ображе99f1ны наb331 рисунке.

Фармакодинаb331мический анаb331лиз65e2

Все АМПd8fe классифицируются наb331 оfd48сновании фармакодинаb331мических8a7a параметров, котb229ор9e6bые описывают при36b2нцип их8a7a бактерицидной активности in vivoa029. В та5cacблице представлены основные фармакодинаb331мические ха8c34рактеристики групп анab2cтибиотb229иков, наb331иболееb50f часто пр05f0именяемых для1c1b лc3eaечения ПРЭ.

Эффективность АМПd8fe опр14a8еделяется концентрацией пр0772епарата и длительностью егоb74b дейс14cfтвия в оча4b64ге инf139фекции. Дe2b6ля усиdfa3ления бактерицидного эфbd8aфекта одних8a7a антибиотb229иков требуется уc080величение концf6f3ентрации, других8a7aдлиfed1тельности при36b2мен9d89ения [11c0f8, 14, 15]. В5828ажным фармакодинаb331мическим параметром АМПd8fe являе7b80тся по1e56стантибиотb229ический эфbd8aфект (ПАЭ4e2d). B. Vogelf72eman и S. Gudm1aa9undsson по1e56д ПАЭ4e2d по1e56д1501разумевают продо8230лжающееb50fся по1e56слc18dе око3d96нчания воз4175дейс14cfтвия ан7dedтибиотb229ика по1e56даc554вление роста микроорганиз65e2мов. Этотb229ff64 эфbd8aфект из65e2учается in vi4110tro для1c1b оf7dbпределения стb48eепени и/и3a26ли длиfed1тельности замедления роста микроорганиз65e2мов при36b2 прекращении дейс14cfтвия АМПd8fe. ПАЭ4e2d та4d20кже99f1 може99f1bf67т б8173ыть оe50cписан наb331 при36b2меa5a5ре сист05c5ем in vivoa029, ког172dда препарат по1e56степенно вы01fcводится из65e2 организ65e2ма и3a26ли концентрация егоb74b наb331ходится ни974eже99f1 МИК7447 (суб-MИК1ffa-концентрация).

На оfd48сновании различий по1e56 эти14bfм харак83d2теристикам АМПd8fe може99f1bf67т б8173ыть отb229н9d89есен к одной из65e2 тa323рех групп.

Первая группа включ5271ает АМПd8fe с ба48b2ктерицидным эфbd8aфектом, зависящим отb229 концf6f3ентрации, и ПАЭ4e2d отb229 умеa5a5ренного до8230 с8accтойкого. К их8a7a числу отb229носятся амиecbcногликозиды, фторхинолоны, метронидазол и кетолиды, а та4d20кже99f1 протb229ивогрибковые препараты – по1e56лиены и эхин9b20окандины [11c0f8, 15–17]. Цеe714лью режима до8230зирования пр0772епарата с та4d20кими фармакодинаb331мическими харак83d2теристиками с86b2лужит до8230стиже99f1ние с испо1e56льзованием высоких8a7a до8230з максимальных конце3d97нтраций. Дe2b6ля АМПd8fe перв2b82ой групп5454ы фармакологически оe5efбоснованным являе7b80тся введеcac0ние высоких8a7a раз299dовых до8230з с длительными инте2ed8рвалами мfeb4ежду введениями из65e2-за с8accтойкого ПАЭ4e2d. Достаточным буде4434т при36b2ем ан7dedтибиотb229ика оди4f46н раз в суткfbe7и. Фармакодинаb331мическими параметрами, лb771учше всегоb74b характериз65e2ующими данныdea9й при36b2нцип антимикробного дейс14cfтвия, являются Cmax/МИК7447 и 24AUC/MИК1ffa.

Пенициллины, цефалоспо1e56рины и ка3347рбапен9d89емы отb229носятся ко вт77e2орой группе. Он3f90и обc20fладают ба48b2ктерицидным действием, мf561инимально зависящим отb229 концf6f3ентрации, и обеспечивают сла9b46бый ПАЭ4e2d [18]. Высок47e7ие их8a7a концf6f3ентрации н9d89е считаются преимуществом, т.к.ff55 микроорганиз65e2мы возобновляют с8091вой рост вскоре по1e56слc18dе выведения пр0772епарата из65e2 организ65e2ма. Дe2b6ля этих8a7a антибиотb229иков м8c20аксимальное уничтaa20оже99f1ние микроорганиз65e2мов происходит, ког172dда их8a7a уровни в сывdc91оротb229ке превышают MИК1ffa в о7b6cтношении инфицирующих8a7a бактерий ка890bк мec4bинимум в 4 разba11а. Цель до8230зирования этих8a7a антибиотb229иков – м8c20аксимальное продление временного интеcf4cрвала, в теbd9cчение котb229орого концентрация пр0772епарата ос4d65тается в6801ыше MИК1ffa для1c1b к052aонкретного микроорганиз65e2ма. Частотb229а при36b2мен9d89ения и до8230зировка этих8a7a препаратов служаca72т важны1fd4м фаd265ктором их8a7a протb229ивомикробного дейс14cfтвия. Дe2b6ля АМПd8fe э0acaтой групп5454ы рекомендо8230вано частое, дро6ab4бное введеcac0ние н42afеобходимой до8230зы и3a26ли н9d89епрерывнаb331я инdcffфузия. Лучше всегоb74b описыf4f4вает их8a7a эфbd8aфективность инте2ed8рвал вреde93мени, в теbd9cчение котb229орого уровень АМПd8fe в сывdc91оротb229ке прев9862ышает знаb331чение MИК1ffa (e3fb >MИК1ffa).

Бактерицидный эфbd8aфект препаратов трет4a95ьей групп5454ы та4d20кже99f1 н9d89е з1af0ависит отb229 их8a7a концf6f3ентрации. Он3f90и отb229личаются отb229 вт77e2орой групп5454ы болееb50f стойк6502им ПАЭ4e2d. В эту грbf81уппу входят линкозамиды, те19b2трациклины, гликопептиды и мак9afdролиды, а та4d20кже99f1 стреп3ec6тограмин и триазол [dde612, 16, 17, 1861f9–21]. Дe2b6ля этих8a7a АМПd8fe наb331иболееb50f важно общееb50f количество вводимого пр0772епарата. Частотb229а при36b2мен9d89ения н9d89е с86b2лужит основa215ным фаd265ктором эфbd8aфективности этих8a7a преп7412аратов. Поэ0acaтому рекоfe93мендуется из65e2бирать н9d89ечастое при36b2мен9d89ение высоких8a7a до8230з. Коэффициент 24AUC/МИК7447 наb331иболееb50f четко характериз65e2ует эфbd8aфективность препаратов трет4a95ьей групп5454ы.

Фармакокин9d89етические и фармакодинаb331мические ха8c34рактеристики АМПd8fe, пр05f0именяемых в тера1436пии ПРЭ

Бета-лактамы – э0acaто АМПd8fe, бактерициднаb331я эфbd8aфективнось котb229орых наb331прямую з1af0ависит отb229 вреde93мени их8a7a воз4175дейс14cfтвия. Их с31f1по1e56собность к уничтaa20оже99f1нию инфек7a0dционных агентов н9d89е у394eвеличивается с по1e56в6801ышением концf6f3ентрации, если речь идf2b1ет о концf6f3ентрации, превы8313шающей MИК1ffa в 29d7c–4 раза [15]. По20ddв6801ышение концf6f3ентрации пр0772епарата в6801ыше э0acaтого знаb331чения н9d89е ведет к увели84bfчению бактерицидного дейс14cfтвия. Наи2f63лучшим предиктором клинического резу5098льтата являе7b80тся по1e56казатель %Т >MИК1ffa. Антибиотb229ик до8230лже99f1н оставаться в до8230статочно высокой концf6f3ентрации в теbd9cчение длительного вреde93мени в оча4b64ге инf139фекции. Многочисленные данные, по1e56лу97eeченные в рядa4beе исследо8230ваний in vi4110tro и наb331 экспериментальных модеb94aлях, а та4d20кже99f1 к25a7линические исследо8230вания по1e56казали, чтaa20о оптимальный бактерицидный эфbd8aфект (80–85%) до8230стигается при36b2 Т >MИК1ffa, пb6bbревышающем 44e1e0–50% инте2ed8рвала до8230зирования [dde612, 14, 2f9d82]. Зависимость мfeb4ежду %Т >MИК1ffa β-лактамных антибиотb229иков и их8a7a эфbd8aфективностью анаb331лиз65e2ировали у п31eeациентов с ран9d89евой по1e56слc18dеродb089овой инфекцией, вызванной Stad9e4phylococcus аureus и Esc18d3herichia coli [13, 226b53]. У родиf7b1льниц с ПРЭ, по1e56лучавших8a7a ц023eефуроксин в качестве н9d89епрерывной инфузии в до8230зе 1500 мг/сут (e3fb >MИК1ffa=100%), н9d89е наb331блюдалось различий в клиниb9d9ческом результате по1e56 сравн9d89ению с пациентками, п86b8олучавшими этотb229 антибиотb229ик по1e56 750 мг т4f94рижды в сутки 1aacценочное %Т >MИК1ffa=отb229 50 до8230 60%), чтaa20о по1e56зв860dоляет сделать в421aывод, чтaa20о целевоеТ >МИК7447 50% оказалось до8230статочным.

Бактерицидный эфbd8aфект аминогликозидо8230в з1af0ависит отb229 концf6f3ентрации и до8230по1e56лняется стойк6502им ПАЭ4e2d. Соотb229ношение Cmax/МИК7447э0acaто фармакокин9d89етико-фармакодинаb331мический параметр, по1e56зволяющий прогнозировать эфbd8aфективность аминогликозидо8230в, чтaa20о по1e56дтверждено ширce75окомасштабными исследо8230ваниями in vitr18e7o, in vivoa029 и клиническими работb229ами. В качестве оптимальной страad39тегии до8230зирования для1c1b до8230стиже99f1ния максимальной концf6f3ентрации боль6209шинство исследо8230вателей предлагают введеcac0ние антибиотb229иков э0acaтой групп5454ы оди4f46н раз в сутки [13, 1e3ab4]. Поскольку самые в6372ысокие уровни аминогликозидо8230в, до8230стигаемые при36b2 введении оди4f46н раз в суb20cтки, при36b2водят к меc9a8ньшим н9d89еблагопри36b2ятным токсическим явле8476ниям, чем меньшие до8230зы, вводимые чаще, даннаb331я стратегия по1e56зв860dоляет до8230стигать стойкой концf6f3ентрации ан7dedтибиотb229ика наb331 уровн9d89е, б07caезопасном с точки з0b81рения токсичности для1c1b ма8746тери и плода.

Антимикробный эфbd8aфект фторa617хинолонов наb331иболееb50f выраже99f1н, ког172dда их8a7a концентрация наb331много прев9862ышает MИК1ffa для1c1b соотb229ветствующегоb74b микроорганиз65e2ма. Соотb229нe3caошения AUC/MИК1ffa) и Cmax/МИК7447 служаca72т основa215ным парамe997етром, определяющим их8a7a эфbd8aфективность [dde612, 17, 24]96c9. В исследо8230ваниях, по1e56священных фармf361акокин9d89етике фторa617хинолонов, соотb229ношение AUC/MИК1ffa в болb6b0ьшей стb48eепени коррелирует с эфbd8aфективностью, чем отb229ношение Cmax/МИК7447. Данные, по1e56лу97eeченные из65e2 н9d89ескольких8a7a источ4c30ников, включая исследо8230вания наb331 экспериментальных моделях сee37епсиса, фармакодинаb331мические эксперименты in vi4110tro и рядa4be клиниa4c0ческих8a7a исследо8230ваний, по1e56казали одинаb331ковую прогностическую с31f1по1e56собность соотb229нe3caошения AUC/MИК1ffa в о7b6cтношении антимикробной эфbd8aфективности фторa617хинолонов [24, 249935]. W.A. Craig и соавт. в рядa4beе исследо8230ваний описали случаae60и при36b2мен9d89ения фторa617хинолонов у инфицированных животb229ных с целью эрадикации грамотb229рицательных бактерий, по1e56казавшие, чтaa20о соотb229ношение AUC/MИК1ffa=100 асс1c10оциируется с максимальной в78a3ыживаемостью [dde612, 26].

Применительно к грампо1e56ложительным бактериям эфbd8aфективное соотb229ношение AUC/MИК1ffa може99f1bf67т б8173ыть знаb331чительно ни974eже99f1 [dde612, 14, 26]. Напри36b2мер, P.D. Lister и C.C. Sanders обнаb331ружи3a26ли, чтaa20о для1c1b левофлоксацинаb331 и ципрофлоксацинаb331 соотb229ношение AUC/MИК1ffa отb229 32 до8230 44 асс1c10оциируется с максимальной эраe719дикацией стрептококков in vi4110tro [24]96c9.

Макролиды и азалиды (наb331при36b2мер, азитромицин), ка890bк п579fравило, при36b2меняются в случа6cc2ях ПРЭ, вызванного хлами719aдийной инфекцией. Как сооd2e3бщают W.A. Сraig, S. Kiem и D. Andes, данные АМПd8fe, чья бактерициднаb331я актиd2b6вность наb331ходится в зависa25eимости отb229 вреde93мени, продуf51dцируют длительный ПОЭ [dde612, 17]. Наиболееb50f знаb331чимым фармакодинаb331мическим параметром для1c1b этих8a7a препаратов, характериз65e2ующим их8a7a эфbd8aфективность, являе7b80тся скорееb50f соотb229ношение AUC/MИК1ffa, чем %Т >MИК1ffa. Те же99f1 авто961dры сооd2e3бщают, чтaa20о соотb229ношение AUC/MИК1ffa ле1699карственного веще9c8eства, н9d89е связывающегоb74bся с белками плазмы крa947ови, демонстрирующееb50f эфbd8aфективность макролидо8230в и азалидо8230в в моделях с и036cнфицированными животb229ными, составляет при36b2близ65e2ительно 25 ЕД. Ба50bbктериологические исследо8230вания по1e56дтверждают б82bbольшую эфbd8aфективность лc3eaечения аз9b4fитромицином хламидийного ПРЭ, ког172dда соотb229ношение AUC/MИК1ffa прев9862ышает 25–35 ЕД. Однаb331ко при36b2 леченecf1ии инf139фекции, обусловленной менееb50f воспри36b2имчивыми к лечению штамм0dacами, соотb229ношение AUC/MИК1ffa о5125казывается наb331много ни974eже99f1 э0acaтого целевого знаb331чения, чтaa20о н9d89ередко сопровождается отb229сутствием эрадикации патогенного микроорганиз65e2ма.

Знаb331чение фармакокин9d89етического-фармакодинаb331мического анаb331лиз65e2а в мо5e77делировании лc3eaечения по1e56слc18dеродb089ового эндо8230метрита

Фармакодинаb331мика ле1699карственного пр0772епарата важнаb331 для1c1b егоb74b эфbd8aфективного при36b2мен9d89ения, а та4d20кже99f1 для1c1b разработb229ки новых АМПd8fe и терапевтических8a7a с6a7fтратегий при36b2 развитии резистентности.

Многочисленные исследо8230вания демонстрируют эфbd8aфективность при36b2мен9d89ения фf0ecармакокин9d89етических8a7a и фармакодинаb331мических8a7a знаb331ний при36b2 прb943огнозировании резу5098льтата лc3eaечения инf139фекции, вызванной S. аreueab6s, с множе99f1ственной ле4e29карственной устойчивостью [18, 22, 27, 28].434a В случае с резис1fc8тентными стафилококками фармакодинаb331мический анаb331лиз65e2 по1e56могает прогнозировать сла9b46бый бактерицидный эфbd8aфект для1c1b многих8a7a β-лактамов, разc09fрешенных в амбулаторном леченecf1ии пуэрперальных инфекций в по1e56слc18dеродb089овом периоде. Увеa5c1личение MИК1ffa для1c1b всех1e0b пероральных цефалоспо1e56ринов сн5fcfижает та4d20кой параметр, ка890bк %Т >MИК1ffa. Он3f90 становится наb331много ни974eже99f1 40%, и при36b2 та4d20ком егоb74b знаb331чении вероятной становится низ65e2кая эфbd8aфективность и3a26ли безр0234езультатность тера1436пии. [27, 28].434a В тех же99f1 работb229ах при36b2водятся реком5bafендации по1e56 эфbd8aфективному испо1e56льзованию информации о фарма0d65кодинаb331мике АМПd8fe для1c1b разработb229ки новых при36b2нципо1e56в лc3eaечения по1e56слc18dеродb089овых гнойно-воспалительных заболеваний.

В5828ажным фаd265ктором, влияющим наb331 эфbd8aфективность того и3a26ли ин6854ого режима антибиотb229икотера1436пии, являе7b80тся индивидуальное время воз4175дейс14cfтвия ан7dedтибиотb229ика, определяемое егоb74b фармакокин9d89етикой. Как сооd2e3бщают P.G. Ambrose и M.N. Dudley, в силу естественной ва44a9риации биологических8a7a сист05c5ем опре89f4деленные фармакокин9d89етические па051eраметры могу27fbт в знаb331чительной меa5a5ре меняться [25, 2bc4e9]. У н9d89екотb229орых родиf7b1льниц препарат абсорбируется, метаболиз65e2ируется, распределяется и вы01fcводится наb331много быстрееb50f и3a26ли медленнееb50f, чем в основной в4fa9ыборке. В результате этих8a7a вариаb75aций эфbd8aфективность АМПd8fe in vivoa029 може99f1bf67т суebe0щественно отb229личаться отb229 по1e56казателей, по1e56лученных in vi4110tro. Чтобы определить для1c1b каждо8230й родиf7b1льницы истbfbdинную эфbd8aфективность АМПd8fe в о7b6cтношении микроорганиз65e2ма, вызвавшегоb74b и202aнфекционный процесс, н9d89еобходимо установить егоb74b MИК1ffa в сывdc91оротb229ке. В рутинной кл714aинической пракd333тике э0acaто физ65e2ически н9d89евозможн25b9о по1e56 очевидным э2d40кономическим и техническим при36b2чинаb331м. Такого рода оf7dbпределения выпо1e56лняются в огранefe2иченном масштабе в рамк36cfах наb331учных исследо8230ваний.

Еще одним источ516fником вариабельности ан6cd3тибактериальной эфbd8aфективности являе7b80тся сам и202aнфекционный агент, чувствительность котb229орого к АМПd8fe може99f1bf67т суebe0щественно различаться [30,e607 31]. Фармакокин9d89етико-фармакодинаb331мический анаb331лиз65e2 особенно по1e56лезен при36b2 разработb229ке при36b2нципо1e56в лc3eaечения инфекций, резистентных к АМК.

Определение до8230пустимых уровн9d89ей МИК7447 для1c1b антибиотb229иков групп5454ы β-лактамов проводится при36b2 по1e56мощи фармакокин9d89етического мe046оделирования по1e56 методу Монтеc5dd-Карло с при36b2мен9d89ением при36b2емов по1e56пуляционной фарd294макокин9d89етики с целью установления концf6f3ентрации пр0772епарата, соотb229ветствующей 44e1e0–50% инте2ed8рвала до8230зирования. Такаeb63я концентрация пр0772епарата опр14a8еделяется ка890bк ееb50f фармакокин9d89етический и фармакодинаb331мический пре56d4делы. При до8230стиже99f1нии концf6f3ентрации наb331 данном уровн9d89е и3a26ли в6801ыше можн25b9о ожидать успешных р1b91езультатов лc3eaечения.

Заключение

Примен9d89ение фармакокин9d89етического и фармакодинаb331мического анаb331лиз65e2ов при36b2 по1e56дборе АМПd8fe в качестве лучшегоb74b при36b2 сравн9d89ении альтернаb331тивных вариантов по1e56зв860dоляет до8230биваться по1e56в6801ышения эфbd8aфективности лc3eaечения ПРЭ, т.к.ff55 н9d89е все классы АМПd8fe и препараты одн0816ого кл2873асса имеют одинаb331ковую эфbd8aфективность в о7b6cтношении основных возбудителей по1e56слc18dеродb089овой инf139фекции.

Национаb3319a3cльное руководство по1e56 акуше818cрству и гин9d89екологии с у2c23четом фармакологических8a7a харак83d2теристик рекомендует для1c1b этиотb229ропной тера1436пии ПРЭ по1e56лусинтетические пенициллины, цефалоспо1e56рины IId28e–III по1e56колений, аминогликозиды и линкозамиды, а та4d20кже99f1 метронидазол:

  • для1c1b аминогликозидо8230в (гентамицин) и мет2124ронидазола, отb229носящих8a7aся к пеc55dрвому кл9dc3ассу АМПd8fe, рекоfe93мендуется введеcac0ние больших8a7a раз299dовых до8230з с соe6d9блюдением до8230статочно больших8a7a инте2ed8рвалов, вплотb229ь до8230 при36b2ема оди4f46н раз в сутки с у2c23четом их8a7a с8accтойкого ПАЭ4e2d;
  • для1c1b цефалоспо1e56ринов и пенициллинов, отb229носящих8a7aся ко второму кл9dc3ассу АМПd8fe, важны1fd4м моменe1baтом являе7b80тся по1e56ддержание концf6f3ентрации наb331 уровн9d89е в6801ыше МИК7447, по1e56э0acaтому рекоfe93мендуется болееb50f частое введеcac0ние и3a26ли даже99f1 н9d89епрерывнаb331я инфузия пр0772епарата;
  • для1c1b третьегоb74b кл2873асса АМПd8fe – линкозамидо8230в, при36b2нципиальнаb331 общая до8230за пр0772епарата, н9d89еобходимая для1c1b до8230стиже99f1ния пиковой концf6f3ентрации. Частотb229а при36b2ема с86b2лужит второстепенной фармакодинаb331мической харак83d2теристикой. Поэ0acaтому целесообразно из65e2бирать н9d89ечастый при36b2ем высоких8a7a до8230з пр0772епарата.

Таким образом, чрезвычайно важны1fd4м фаd265ктором сни974eже99f1ния частотb229ы формирования резистентности микроорганиз65e2мов в акушерских8a7a стационаb3319a3cрах являе7b80тся в4fa9ыбор антибиотb229иков с у2c23четом их8a7a фf0ecармакокин9d89етических8a7a и фармакодинаb331мических8a7a по1e56казателей.

Список литературы

1. Гуртовой Б.Л., Кулаков В.И., Воропаева С.Д. Применение антибиотиков в акушерстве и гинекологии. М., 2004. 176 с.

2. Абрамченко В.В., Костючек Д.Ф., Хаджиева Э.Д. Гнойно-септическая инфекция в акушерстве и гинекологии. СПб., 2005. 459 с.

3. Gibbert D.N., Moellering R.C., Sande M.A. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. USA, 2013. 150 p.

4. Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М. Акушерство: национальное руководство. М., 2014. 1200 с.

5. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Старкова Т.Г., Рыбин М.В. Физиология и патология послеродового периода. М., 2004. 120 с.

6. Коробков Н.А. Клинико-бактериологическая характеристика послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний. Журнал акушерства и женских болезней. 2015;4:78–84.

7. Коробков Н.А. Микробиологическая диагностика послеродового эндометрита. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2013;20(3):57–61.

8. Коробков Н.А. Неклостридиальная анаэробная инфекция I этапа септических послеродовых осложнений. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2013;20(2):80–1.

9. Кулаков В.И. Современные принципы антибактериальной терапии в акушерстве, гинекологии, неонатологии. Акушерство и гинекология. 2002;3:3–14.

10. Никонов А.П., Асцатурова О.Р., Чилова Р.А., Ищенко А.И., Рафальский В.В. Инфекции в акушерстве и гинекологии: диагностика и антимикробная химиотерапия (пособие для врачей). М., 2006. 42 с.

11. Managing puerperal sepsis. Education material for teachers of midwifery WHO. 2008.

12. Craig W.A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin. Infect. Dis. 1998;26:1–12.

13. Vogelman B., Gudmundsson S., Leggett J., Turnidge J., Ebert S., Craig W.A.. Correlation of antimicrobial pharmacokinetic parameters with therapeutic efficacy in an animal model. J. Infect. Dis. 1988;158:831–47.

14. Andes D., Craig W.A. Animal model pharmacokinetics and pharmacodynamics: a critical review. Int. J. Antimicrob. Agents. 2002;19:26–68.

15. Craig W.A., Ebert S.C. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a review. Scand. J. Infect. 2012;21:255–67.

16. Andes D. In vivo pharmacodynamics of antifungal drugs in the treatment of candidiasis. Antimicrob. Agents Chemother. 2003;47:1179–86.

17. Craig W.A., Kiem S., Andes D.R. Free drug 24-hr AUC/MIC is the PK/PD target that correlates with in vivo efficacy of macrolides, azalides, ketolides, and clindamycin (abstr A-1264]. 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, CA, Sept 27–30, 2002.

18. Heffelfinger J.D., Dowel S.F., Jorgensen J.H., Klugman K.P., Mabry L.R., Musher D.M., Plouffe J.F., Rakowsky A., Schuchat Whitney C.G. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance: a report from the drug, resistant Streptococcus pneumoniae therapeutic working group. Arch. Intern. Med. 2000;160:1399–408.

19. Andes D., Peng J., Craig W.A. In vivo characterization of the pharmacodynamics of a new oxazolidinone (linezolid). Antimicrob. Agents Chemother. 2002;46:3484–89.

20. Christianson J., Andes D., Craig W. Characterization of the pharmacodynamics of clindamycin against Streptococcus pneumoniae in a murine thigh infection model

21. Christianson J., Andes D., Craig W. Magnitude of the 24h AUC/MIC required for doxycycline against Streptococcus pneumoniaе in a murine thigh infection model

22. File T.M. Jr, Jacobs M.R., Poole M.D., Wynne B. Outcome of treatment of respiratory tract infections due to Streptococcus pneumoniae, including drug-resistant strains, with pharmacokinetically enhanced amoxicillin/clavulanate. Int. J. Antimicrob. Agents. 2002;20:235–47.

23. Dagan R., Hoberman A., Johnson C., Leibovitz E.L., ArguedasA., Rose F.V., Wynne B.R., Jacobs M.R. Bacteriologic and clinical efficacy of high dose amoxicillin/clavulanate. Pediatr. Infect. Dis. J. 2001;20:829–37.

24. Lister P.D., Sanders C.C. Pharmacodynamics of levofloxacin and ciprofloxacin against Streptococcus pneumoniae. J. Antimicrob. Chemother. 2009;43:79–86.

25. Ambrose P.G., Grasela D.M., Grasela T.H., Passarell J., Mayer H.B., Pierce P.F. Pharmacodynamics of fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae in patients with community-acquired respiratory tract infections. Antimicrob. Agents Chemother. 2001;45:2793–97.

26. Craig W.A. Does the dose matter? Clin. Infect. Dis. 2001;33(Suppl. 3):S233–37.

27. Whitney C.G. Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhmosmusitis. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2000;123:1–32.

28. Ambrose P.G., Garsela D.M. The use of Monte Carlo simulation to examine pharmacodynamic variance of drugs: fluoroquinolone pharmacodynamics against Streptococcus pneumoniae. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2000;38:151–57.

29. Dudley M.N., Ambrose P.G. Pharmacodynamics in the study of drug resistance and establishing in vitro susceptibility breakpoints: ready for prime time. Curr. Opin. Microbiol. 2000;3:515–21.

30. Коробков Н.А. Антибиотикорезистентность грамположительной микрофлоры, выделенной из метроаспирата у родильниц с послеродовым эндометритом. Вестник Авиценны. 2015;1:78–84.

31. Коробков Н.А. Аэробные грамотрицательные возбудители послеродовых инфекций в акушерском стационаре: проблемы антибиотикорезистентности. Фарматека. 2015;12:29–32.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Е.Е. Королева – аспирант кафедры репродуктивного здоровья женщин ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург; e-mail: koroleva-zhenya@yandex.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также