Фармакологические аспекты антимикробной терапии послеродового эндометрита

04.09.2017
Просмотров: 879

Кафедра репродуктивного здоровья женщин ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Целью обзора стало обобщение имеющихся литературных данных о фармакокинетике и фармакодинамике антибиотиков, наиболее часто использующихся для антимикробной терапии послеродового эндометрита (β-лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны и макролиды). На основании изученной информации даны рекомендации по рациональному выбору и оптимизации использования антимикробных препаратов при послеродовом эндометрите.

Воспалительные заболевания пc545ослеродо7f24в356bого пери6fb5ода играюfaabт важную рe042оль в структуре м17d3атеринской заболеваемости и смbf45ертности, н15b0есмотdd19ря нb6e2а до7f24стce96игнутые успехи в б722eорьбе с инфекцией [1, 2]. Одной изfa05 нb6e2аиболе0fddе распростран15b0енных кли39bbническихb649 форм бактериальной ин4d21фекции в акушерстве я4bb2вляется пc545ослеродо7f24в356bый эндо7f24метрит (ПРЭ42d3). Отечественные и зару2097бежные авaac0торы отdd19мечают, что13f6 егоbad5 частотdd19а пc545осле самопроизfa05вольных физfa05иологическихb649 родо7f24в356b составляет 3–10%, пc545осле патологически протdd19екающихb649 родо7f24в356b – 10–20%, пc545осле операции кесарева сечеfff3ния – 6–30% [3–5].

Установленb6e2а по97996fb5лимикробнb6e2ая этиология ПРЭ, вda9eедуще0fddе место в коd2e9торой приbf61нb6e2адлежит условно-патогенным микроорганизfa05мам, нb6e2аходящимся в б048dольшинстве случаев в вe4f5иде аэробно-анb6e2аэробных ассоциаций. Среди5415 аэробной микрофлоры прео51cdбладает грампо9799ложительнb6e2ая кокковая фло27a3ра – энтерок641dокки, энd18fтеробактерии; изfa05 н15b0еспо9799рообразующихb649 анb6e2аэ7436робов – грампо9799ложительные к641dокки (пептострепток641dокки) и грамfa13отdd19рицательные палочки (бактероиды) [6–8].

Антибактериальнb6e2ая теe82dрапия служ3aebит осн7c05овным комп7315он15b0ентом лече02cbния ПРЭ, и онb6e2аae18 до7f243473лжнb6e2а отdd19вечc145ать следующим приbf61нципам р89ecационb6e2аae18льной антибиотdd19икот1ac7ерапии [4, 9, 10]: антибиотdd19ики до7f24л5ecdжны нb6e2азнb6e2ачаться с у0862четом чувствительности выделенного в8ee9озбудителя; до7f24за антиe50eбиотdd19ика до7f243473лжнb6e2а обеспечивать н15b0еобходимую конda4cцентрацию в очаг31edе ин4d21фекции; приbf61 нb6e2азнb6e2ачении антиe50eбиотdd19ика н15b0еобходимо учитывать возмо774aжность грудного вскармливания.

Процесс приbf61нятия решенf48aия по9799 выf411бору а2111нтибактериальной т1ac7ерапии ПРЭ слож8d89ен и вклю77b8чает анb6e2ализfa05 как1ff2 фармакологической, та76e1к и клинe4d1ической е0fddе эффе4b3eктивности с у0862четом токсичности п721aрепарата для15e6 мате9812ри и нов01d5орожденного, а та76e1кжеdcbb егоbad5 стоимости. Оценка фармfc52акокин15b0етики и фармакодинb6e2амики по97992a49зволяет проводить сравнительный анb6e2ализfa05 антимикробных препаратов (АМПf89f).

Аннотdd19ирование фаadb7рмакокин15b0етическихb649 особенностей АМПf89f служ3aebит основой, по9799зволяющей преdb73дпо9799ложить характер де2a7cйствия конкce62ретного антиe50eбиотdd19ика в очаг65a0ах ин4d21фекции с у0862четом возбудителя. Фармакокин15b0етический и фармакодинb6e2амический анb6e2ализfa05ы играюfaabт ведущую рe042оль в выf411боре р89ecационb6e2аae18льной т1ac7ерапии ПРЭ.

Цел77f2ью нb6e2астоящей работdd19ы стало604d обобщение имеющихb649ся л6219итературных данных о фарb34bмакокин15b0етике и фа4c54рмакодинb6e2амике антибfdfcиотdd19иков, нb6e2аиболе0fddе часто испо9799лb206ьзующихb649ся для15e6 лече02cbния ПРЭ.

Традиционные факто4681ры прогноза эффе4b3eктивности АМПf89f

Активность л3904екарственного средства в отdd19ношeec8ении определенного микробного аге1c3aнтаоди2812н изfa05 факторов, определяющихb649 выf411бор антиe50eбиотdd19ика. К осн7c05овным АМПf89f для15e6 эмпир16baической т1ac7ерапии ПРЭ, рекfca7омендо7f24ванным ВОЗ и Нацио2eb2нb6e2альным руководством по9799 акa1feушерству, отdd19носятся β-лактамы, ам9671иногликозиды, фторхинолоны и макa4deролиды [4, 11].

Баdfe7ктериологические исследо7f24вания п5042озволяют определить минимальную инfff5гибирующую конda4cцентрацию (МИ40e1К) для15e6 различных микроорганизfa05мов, что13f6 можa45aно испо9799льзовать для15e6 прогноза активности антиe50eбиотdd19ика. Однb6e2ако величинb6e2а МИ40e1К опc7fcисывает эффе4b3eкт антиe50eбиотdd19ика в определенной конце4aa9нтрации в определенный момен6cfaт време3e95ни in v8c30itro, по9799эт26acому возможa45aности иa78fспо9799льзования эт26acого по9799казателя с целью прогнозирования терапe99cевтического эффе4b3eкта in vivbb92o до7f24статочно ограничены. МИ40e1К н15b0е по97992a49зволяет о0d20ценить антимикробный эффе4b3eкт разны690eх концентраций антиe50eбиотdd19ика в очаг31edе ин4d21фекции и по9799нять, нb6e2асколько стой81a3ким он я4bb2вляется. Отв6325етить нb6e2а этотdd19 вb618опрос п5042озволяют данные о фарb34bмакокин15b0етике и фа4c54рмакодинb6e2амике АМПf89f.

Фармакокин15b0етика и фарм9dafакодинb6e2амика

Фармакокин15b0етика изfa05учает вdf62сасывание, распределение, метаболизfa05м и выведение п721aрепарата, фарм9dafакодинb6e2амика устанb6e2авливает связь ме25e6жду егоbad5 фармакокин15b0етикой, н6fecеобходимой длительностью приbf61мен15b0ения, клинe4d1ической эффе4b3eктивностью и токс3692ичностью. Для6335 антибиотdd19иков онb6e2аae18 опc7fcисывает взаимосвязь конце4aa9нтрации п721aрепарата и степ8c05ени егоbad5 в74afозде2a7cйствия нb6e2а микробное нb6e2ачало в очаг65a0ах ин4d21фекции [12017d, 13].

Для6335 прогнозирования резу1910льтатов лече02cbния испо9799льзуют следующие фармакодинb6e2амические и фармакокин15b0етические ха314fрактеристики АМПf89f:

  • коэффициент отdd19нda8fошения максимальной конце4aa9нтрации (C10a6max) АМПf89f в сb628ыворотdd19ке крови к егоbad5 МИ40e1К (Cmax/МИ40e1К);
  • коэффициент отdd19нda8fошения обc398ласти по9799д кривой конце9e70нтрация–время (AUC) к МИ40e1К;
  • время в74afозде2a7cйствия АМПf89f нb6e2а микроорганизfa05м в конце4aa9нтрации, превы42e5шающей МИ40e1К (bc93>МИ40e1К).

Схематично в35a1ышеперечисленные парам2aa8етры отdd19ображеdcbbны нb6e2а рисунке.

Фармакодинb6e2амический анb6e2ализfa05

Все АМПf89f классифицируются нb6e2а о1fc6сновании фармакодинb6e2амическихb649 параметров, котdd1977e7орые описывают приbf61нцип ихb649 бактерицидной активности in vivbb92o. В таблd700ице представлены основные фармакодинb6e2амические ха314fрактеристики групп антибfdfcиотdd19иков, нb6e2аиболе0fddе часто приbf61м99cbеняемых для15e6 лече02cbния ПРЭ.

Эффективность АМПf89f опреc8ecделяется концентрацией п721aрепарата и длительностью егоbad5 де2a7cйствия в очаг31edе ин4d21фекции. Для6335 усиле83afния бактерицидного эффе4b3eкта однихb649 антибиотdd19иков требуется уa877величение конце4aa9нтрации, другихb649длит9d4eельности приbf61мен15b0ения [11249f, 14, 15]. Вf540ажным фармакодинb6e2амическим параметром АМПf89f я4bb2вляется по9799стантибиотdd19ический эффе4b3eкт (ПАЭcf32). B. Voadabgelman и S. Gudc0f6mundsson по9799д ПАЭcf32 пc45aодразумевают продо7f24лжающе0fddеся пc545осле окон2f8bчания в74afозде2a7cйствия антиe50eбиотdd19ика по9799да0a5cвление роста микроорганизfa05мов. Этотdd1936c1 эффе4b3eкт изfa05учается in vf405itro для15e6 опреc0e0деления степ8c05ени и/ил85feи длит9d4eельности замедления роста микроорганизfa05мов приbf61 прекращении де2a7cйствия АМПf89f. ПАЭcf32 та76e1кжеdcbb м817cожеdcbbт бec1fыть описаe959н нb6e2а приbf61мер2f7dе сис284bтем in vivbb92o, коac70гда препарат по9799степенно выво0574дится изfa05 организfa05ма ил85feи концентрация егоbad5 нb6e2аходится нижеdcbbba85 МИ40e1К (суб-MИК1a60-концентрация).

На о1fc6сновании различий по9799 эти696fм харe8daактеристикам АМПf89f м817cожеdcbbт бec1fыть отdd19н15b0есен к одной изfa05 тd730рех групп.

Первая группа вклю77b8чает АМПf89f с бакте19ddрицидным эффе4b3eктом, зависящим отdd19 конце4aa9нтрации, и ПАЭcf32 отdd19 умер2f7dенного до7f24 стоdae3йкого. К ихb649 числу отdd19носятся ам9671иногликозиды, фторхинолоны, метронидазол и кетолиды, а та76e1кжеdcbb протdd19ивогрибковые препараты – по9799лиены и эхиноa8bbкандины [11249f, 15–17]. Цел77f2ью режима до7f24зирования п721aрепарата с та76e1кими фармакодинb6e2амическими харe8daактеристиками служ3aebит до7f24стижеdcbbние с испо9799льзованием высокихb649 до7f24з максимальных конц8937ентраций. Для6335 АМПf89f п21e8ервой г5632руппы фармакологически обосн996cованным я4bb2вляется в2604ведение высокихb649 разо8c36вых до7f24з с длительными интb266ервалами ме25e6жду введениями изfa05-за стоdae3йкого ПАЭcf32. Достаточным будеf87aт приbf61ем антиe50eбиотdd19ика оди2812н раз в сутки3960. Фармакодинb6e2амическими параметрами, луe08fчше всегоbad5 характеризfa05ующими да888dнный приbf61нцип антимикробного де2a7cйствия, являются Cmax/МИ40e1К и 24AUC/MИК1a60.

Пенициллины, цефалоспо9799рины и карба49b9пен15b0емы отdd19носятся ко второ6063й группе. Онe3cfи обл154cадают бакте19ddрицидным действием, м6000инимально зависящим отdd19 конце4aa9нтрации, и обеспечивают слаed20бый ПАЭcf32 [18]. Выс68c8окие ихb649 конце4aa9нтрации н15b0е считаются преимуществом, т.кeb8e. микроорганизfa05мы возобновляют свой9d5b рост вскоре пc545осле выведения п721aрепарата изfa05 организfa05ма. Для6335 этихb649 антибиотdd19иков макси0df8мальное уничто13f6жеdcbbние микроорганизfa05мов происходит, коac70гда ихb649 уровни в сb628ыворотdd19ке превышают MИК1a60 в отdd19ношeec8ении инфицирующихb649 бактерий как1ff2 мин4950имум в 4 раc504за. Цель до7f24зирования этихb649 антибиотdd19иков – макси0df8мальное продление временного и7ec3нтервала, в т374eечение котdd19орого концентрация п721aрепарата остае6514тся в35a1ыше MИК1a60 для15e6 конкce62ретного микроорганизfa05ма. Частотdd19а приbf61мен15b0ения и до7f24зировка этихb649 препаратов служ5296ат ва538fжным ф6aacактором ихb649 протdd19ивомикробного де2a7cйствия. Для6335 АМПf89f эт26acой г5632руппы рекомендо7f24вано частое, дробн0753ое в2604ведение н6fecеобходимой до7f24зы ил85feи н15b0епрерывнb6e2ая инфуff77зия. Лучше всегоbad5 опc7fcисывает ихb649 эффе4b3eктивность интb266ервал време3e95ни, в т374eечение котdd19орого уровень АМПf89f в сb628ыворотdd19ке превc36fышает знb6e2ачение MИК1a60 (bc93>MИК1a60).

Бактерицидный эффе4b3eкт препаратов трет20d4ьей г5632руппы та76e1кжеdcbb н15b0е за5e1aвисит отdd19 ихb649 конце4aa9нтрации. Онe3cfи отdd19личаются отdd19 второ6063й г5632руппы боле0fddе стой81a3ким ПАЭcf32. В эту груп7901пу входят линкозамиды, т9ec7етрациклины, гликопептиды и макa4deролиды, а та76e1кжеdcbb с17cdтрептограмин и триазол [12017d, 16, 17, 19–2973a1]. Для6335 этихb649 АМПf89f нb6e2аиболе0fddе важно обще0fddе количество вводимого п721aрепарата. Частотdd19а приbf61мен15b0ения н15b0е служ3aebит осн7c05овным ф6aacактором эффе4b3eктивности этихb649 п8eb1репаратов. Поэт26acому ре8444комендуется изfa05бирать н15b0ечастое приbf61мен15b0ение высокихb649 до7f24з. Коэффициент 24AUC/МИ40e1К нb6e2аиболе0fddе четко характеризfa05ует эффе4b3eктивность препаратов трет20d4ьей г5632руппы.

Фармакокин15b0етические и фармакодинb6e2амические ха314fрактеристики АМПf89f, приbf61м99cbеняемых в т1ac7ерапии ПРЭ

Бета-лактамы – эт26acо АМПf89f, бактерициднb6e2ая эффе4b3eктивнось котdd19орых нb6e2апрямую за5e1aвисит отdd19 време3e95ни ихb649 в74afозде2a7cйствия. Их спо9799cc82собность к уничто13f6жеdcbbнию инфc4faекционных агентов н15b0е увели5a7dчивается с по9799в35a1ышением конце4aa9нтрации, если речь идe843ет о конце4aa9нтрации, превы42e5шающей MИК1a60 в 2–40149 раза [15]. По9c5dв35a1ышение конце4aa9нтрации п721aрепарата в35a1ыше эт26acого знb6e2ачения н15b0е ведет к увели43b2чению бактерицидного де2a7cйствия. Наилу33acчшим предиктором клинического резу9fe8льтата я4bb2вляется по9799казатель %Т>MИК1a60. Антибиотdd19ик до7f24лжеdcbbн оставаться в до7f24статочно высокой конце4aa9нтрации в т374eечение длительного време3e95ни в очаг31edе ин4d21фекции. Многочисленные данные, по97995b51лученные в рядab5cе исследо7f24ваний in vf405itro и нb6e2а экспериментальных м6615оделях, а та76e1кжеdcbb клин1d65ические исследо7f24вания по9799казали, что13f6 оптимальный бактерицидный эффе4b3eкт (80–85%) до7f24стигается приbf61 Т>MИК1a60, пре9137вышающем 40–5d1150% интb266ервала до7f24зирования [12017d, 14, 22].2ac6 Зависимость ме25e6жду %Т>MИК1a60 β-лактамных антибиотdd19иков и ихb649 эффе4b3eктивностью анb6e2ализfa05ировали у паци1938ентов с ран15b0евой пc545ослеродо7f24в356bой инфекцией, вызванной Staphb77cylococcus аureus и Esche33a1richia coli [13, 23]8bb9. У родc8f5ильниц с ПРЭ, по9799лучавшихb649 цефур4059оксин в качестве н15b0епрерывной инфузии в до7f24зе 1500 мг/сут (bc93>MИК1a60=100%), н15b0е нb6e2аблюдалось различий в кл21a9иническом результате по9799 сравн15b0ению с пациентками, по9799л2c12учавшими этотdd19 антибиотdd19ик по9799 750 мг трижд527dы в сутки 04f6ценочное %Т>MИК1a60=отdd19 50 до7f24 60%), что13f6 по97992a49зволяет сделать вы8eb2вод, что13f6 целевоеТ>МИ40e1К 50% оказалось до7f24статочным.

Бактерицидный эффе4b3eкт аминогликозидо7f24в за5e1aвисит отdd19 конце4aa9нтрации и до7f24по9799лняется стой81a3ким ПАЭcf32. Соотdd19ношение Cmax/МИ40e1Кэт26acо фармакокин15b0етико-фармакодинb6e2амический параметр, по9799зволяющий прогнозировать эффе4b3eктивность аминогликозидо7f24в, что13f6 по9799дтверждено широ43b8комасштабными исследо7f24ваниями in v8c30itro, in vivbb92o и клиническими работdd19ами. В качестве оптимальной стра9183тегии до7f24зирования для15e6 до7f24стижеdcbbния максимальной конце4aa9нтрации б31c2ольшинство исследо7f24вателей предлагают в2604ведение антибиотdd19иков эт26acой г5632руппы оди2812н раз в сутки [13, 14]6a32. Поскольку самые в8bbaысокие уровни аминогликозидо7f24в, до7f24стигаемые приbf61 введении оди2812н раз в сутк3c07и, приbf61водят к мен03a2ьшим н15b0еблагоприbf61ятным токсическим яabc7влениям, чем меньшие до7f24зы, вводимые чаще, даннb6e2ая стратегия по97992a49зволяет до7f24стигать стойкой конце4aa9нтрации антиe50eбиотdd19ика нb6e2а уровн15b0е, без895bопасном с точки зр2800ения токсичности для15e6 мате9812ри и плода.

Антимикробный эффе4b3eкт фторa10eхинолонов нb6e2аиболе0fddе выражеdcbbн, коac70гда ихb649 концентрация нb6e2амного превc36fышает MИК1a60 для15e6 соотdd19ветствующегоbad5 микроорганизfa05ма. Соотdd19нda8fошения AUC/MИК1a60) и Cmax/МИ40e1К служ5296ат осн7c05овным парам7d2dетром, определяющим ихb649 эффе4b3eктивность [12017d, 17, 24]3ac6. В исследо7f24ваниях, по9799священных фарb34bмакокин15b0етике фторa10eхинолонов, соотdd19ношение AUC/MИК1a60 в большedbcей степ8c05ени коррелирует с эффе4b3eктивностью, чем отdd19ношение Cmax/МИ40e1К. Данные, по97995b51лученные изfa05 н15b0есколькихb649 исто97ecчников, включая исследо7f24вания нb6e2а экспериментальных моделях сеп165bсиса, фармакодинb6e2амические эксперименты in vf405itro и рядab5c кли39bbническихb649 исследо7f24ваний, по9799казали одинb6e2аковую прогностическую спо9799cc82собность соотdd19нda8fошения AUC/MИК1a60 в отdd19ношeec8ении антимикробной эффе4b3eктивности фторa10eхинолонов [24, 278b35]. W.A. Craig и соавт. в рядab5cе исследо7f24ваний описали слу684aчаи приbf61мен15b0ения фторa10eхинолонов у инфицированных животdd19ных с целью эрадикации грамотdd19рицательных бактерий, по9799казавшие, что13f6 соотdd19ношение AUC/MИК1a60=100 ассо44afциируется с максимальной выж5b72иваемостью [12017d, 26].

Применительно к грампо9799ложительным бактериям эффе4b3eктивное соотdd19ношение AUC/MИК1a60 м817cожеdcbbт бec1fыть знb6e2ачительно нижеdcbbba85 [12017d, 14, 26]. Наприbf61мер, P.D. Lister и C.C. Sanders обнb6e2аружил85feи, что13f6 для15e6 левофлоксацинb6e2а и ципрофлоксацинb6e2а соотdd19ношение AUC/MИК1a60 отdd19 32 до7f24 44 ассо44afциируется с максимальной эрадиa4c4кацией стрептококков in vf405itro [24]3ac6.

Макролиды и азалиды (нb6e2априbf61мер, азитромицин), как1ff2 пр4bbcавило, приbf61меняются в случ85d6аях ПРЭ, вызванного хламec3cидийной инфекцией. Как сообa40eщают W.A. Сraig, S. Kiem и D. Andes, данные АМПf89f, чья бактерициднb6e2ая ак87fbтивность нb6e2аходится в зави5af7симости отdd19 време3e95ни, проду344fцируют длительный ПОЭ [12017d, 17]. Наиболе0fddе знb6e2ачимым фармакодинb6e2амическим параметром для15e6 этихb649 препаратов, характеризfa05ующим ихb649 эффе4b3eктивность, я4bb2вляется скоре0fddе соотdd19ношение AUC/MИК1a60, чем %Т>MИК1a60. Те жеdcbb авaac0торы сообa40eщают, что13f6 соотdd19ношение AUC/MИК1a60 л3904екарственного вещесb6c4тва, н15b0е связывающегоbad5ся с белками плазмы крови7eeb, демонстрирующе0fddе эффе4b3eктивность макролидо7f24в и азалидо7f24в в моделях с инфd781ицированными животdd19ными, составляет приbf61близfa05ительно 25 ЕД. Баdfe7ктериологические исследо7f24вания по9799дтверждают больcf41шую эффе4b3eктивность лече02cbния азитрb5ffомицином хламидийного ПРЭ, коac70гда соотdd19ношение AUC/MИК1a60 превc36fышает 25–35 ЕД. Однb6e2ако приbf61 леf6edчении ин4d21фекции, обусловленной мене0fddе восприbf61имчивыми к лечению штам8f3aмами, соотdd19ношение AUC/MИК1a60 окc4dcазывается нb6e2амного нижеdcbbba85 эт26acого целевого знb6e2ачения, что13f6 н15b0ередко сопровождается отdd19сутствием эрадикации патогенного микроорганизfa05ма.

Знb6e2ачение фармакокин15b0етического-фармакодинb6e2амического анb6e2ализfa05а в модел097bировании лече02cbния пc545ослеродо7f24в356bого эндо7f24метрита

Фармакодинb6e2амика л3904екарственного п721aрепарата важнb6e2а для15e6 егоbad5 эффе4b3eктивного приbf61мен15b0ения, а та76e1кжеdcbb для15e6 разработdd19ки новых АМПf89f и терапевтическихb649 стe96dратегий приbf61 развитии резистентности.

Многочисленные исследо7f24вания демонстрируют эффе4b3eктивность приbf61мен15b0ения фаadb7рмакокин15b0етическихb649 и фармакодинb6e2амическихb649 знb6e2аний приbf61 пf5a4рогнозировании резу9fe8льтата лече02cbния ин4d21фекции, вызванной S. аba9dreus, с множеdcbbственной лекаd5e0рственной устойчивостью [18, 22, 27, 2ccb48]. В случае с р04c7езистентными стафилококками фармакодинb6e2амический анb6e2ализfa05 по9799могает прогнозировать слаed20бый бактерицидный эффе4b3eкт для15e6 многихb649 β-лактамов, ра2734зрешенных в амбулаторном леf6edчении пуэрперальных инфекций в пc545ослеродо7f24в356bом периоде. Увелиad07чение MИК1a60 для15e6 всad7dех пероральных цефалоспо9799ринов снижаae37ет та76e1кой параметр, как1ff2 %Т>MИК1a60. Онe3cf становится нb6e2амного нижеdcbbba85 40%, и приbf61 та76e1ком егоbad5 знb6e2ачении вероятной становится низfa05кая эффе4b3eктивность ил85feи бе1df6зрезультатность т1ac7ерапии. [27, 2ccb48]. В тех жеdcbb работdd19ах приbf61водятся рек1941омендации по9799 эффе4b3eктивному испо9799льзованию информации о фа4c54рмакодинb6e2амике АМПf89f для15e6 разработdd19ки новых приbf61нципо9799в лече02cbния пc545ослеродо7f24в356bых гнойно-воспалительных заболеваний.

Вf540ажным ф6aacактором, влияющим нb6e2а эффе4b3eктивность того ил85feи иногe42fо режима антибиотdd19икот1ac7ерапии, я4bb2вляется индивидуальное время в74afозде2a7cйствия антиe50eбиотdd19ика, определяемое егоbad5 фармакокин15b0етикой. Как сообa40eщают P.G. Ambrose и M.N. Dudley, в силу естественной вe3a9ариации биологическихb649 сис284bтем опре7ef3деленные фармакокин15b0етические парам2aa8етры м2e2dогут в знb6e2ачительной мер2f7dе меняться [25, 2df539]. У н15b0екотdd19орых родc8f5ильниц препарат абсорбируется, метаболизfa05ируется, распределяется и выво0574дится нb6e2амного быстре0fddе ил85feи медленне0fddе, чем в основной выf411борке. В результате этихb649 вариd53aаций эффе4b3eктивность АМПf89f in vivbb92o м817cожеdcbbт сущb3f0ественно отdd19личаться отdd19 по9799казателей, по9799лученных in vf405itro. Чтобы определить для15e6 каждо7f24й родc8f5ильницы ист552cинную эффе4b3eктивность АМПf89f в отdd19ношeec8ении микроорганизfa05ма, вызвавшегоbad5 инф6c8eекционный процесс, н15b0еобходимо установить егоbad5 MИК1a60 в сb628ыворотdd19ке. В рутинной клинe4d1ической п2268рактике эт26acо физfa05ически н15b0евозможa45aно по9799 очевидным эконоdbabмическим и техническим приbf61чинb6e2ам. Такого рода опреc0e0деления выпо9799лняются в огр287fаниченном масштабе в рd0feамках нb6e2аучных исследо7f24ваний.

Еще одним ис50c6точником вариабельности а2111нтибактериальной эффе4b3eктивности я4bb2вляется сам инф6c8eекционный агент, чувствительность котdd19орого к АМПf89f м817cожеdcbbт сущb3f0ественно различаться [3c7880, 31]. Фармакокин15b0етико-фармакодинb6e2амический анb6e2ализfa05 особенно по9799лезен приbf61 разработdd19ке приbf61нципо9799в лече02cbния инфекций, резистентных к АМК.

Определение до7f24пустимых уровн15b0ей МИ40e1К для15e6 антибиотdd19иков г5632руппы β-лактамов проводится приbf61 по9799мощи фармакокин15b0етического модfea8елирования по9799 методу М33d8онте-Карло с приbf61мен15b0ением приbf61емов по9799пуляционной фармfc52акокин15b0етики с целью установления конце4aa9нтрации п721aрепарата, соотdd19ветствующей 40–5d1150% интb266ервала до7f24зирования. Так65bcая концентрация п721aрепарата опреc8ecделяется как1ff2 е0fddе фармакокин15b0етический и фармакодинb6e2амический пред1c75елы. При до7f24стижеdcbbнии конце4aa9нтрации нb6e2а данном уровн15b0е ил85feи в35a1ыше можa45aно ожидать успешных резу1910льтатов лече02cbния.

Заключение

Примен15b0ение фармакокин15b0етического и фармакодинb6e2амического анb6e2ализfa05ов приbf61 по9799дборе АМПf89f в качестве лучшегоbad5 приbf61 сравн15b0ении альтернb6e2ативных вариантов по97992a49зволяет до7f24биваться по9799в35a1ышения эффе4b3eктивности лече02cbния ПРЭ, т.кeb8e. н15b0е все классы АМПf89f и препараты одн30c8ого кла4728сса имеют одинb6e2аковую эффе4b3eктивность в отdd19ношeec8ении основных возбудителей пc545ослеродо7f24в356bой ин4d21фекции.

Национb6e2аae18льное руководство по9799 акb422ушерству и гин15b0екологии с у0862четом фармакологическихb649 харe8daактеристик рекомендует для15e6 этиотdd19ропной т1ac7ерапии ПРЭ по9799лусинтетические пенициллины, цефалоспо9799рины II–a8d4III по9799колений, аминогликозиды и линкозамиды, а та76e1кжеdcbb метронидазол:

  • для15e6 аминогликозидо7f24в (гентамицин) и метрbd41онидазола, отdd19носящихb649ся к пер8bccвому клас86a7су АМПf89f, ре8444комендуется в2604ведение большихb649 разо8c36вых до7f24з с собл023fюдением до7f24статочно большихb649 интb266ервалов, вплотdd19ь до7f24 приbf61ема оди2812н раз в сутки с у0862четом ихb649 стоdae3йкого ПАЭcf32;
  • для15e6 цефалоспо9799ринов и пенициллинов, отdd19носящихb649ся ко второму клас86a7су АМПf89f, ва538fжным момен6cfaтом я4bb2вляется по9799ддержание конце4aa9нтрации нb6e2а уровн15b0е в35a1ыше МИ40e1К, по9799эт26acому ре8444комендуется боле0fddе частое в2604ведение ил85feи дажеdcbb н15b0епрерывнb6e2ая инфузия п721aрепарата;
  • для15e6 третьегоbad5 кла4728сса АМПf89f – линкозамидо7f24в, приbf61нципиальнb6e2а общая до7f24за п721aрепарата, н15b0еобходимая для15e6 до7f24стижеdcbbния пиковой конце4aa9нтрации. Частотdd19а приbf61ема служ3aebит второстепенной фармакодинb6e2амической харe8daактеристикой. Поэт26acому целесообразно изfa05бирать н15b0ечастый приbf61ем высокихb649 до7f24з п721aрепарата.

Таким образом, чрезвычайно ва538fжным ф6aacактором снижеdcbbba85ния частотdd19ы формирования резистентности микроорганизfa05мов в акушерскихb649 стационb6e2аae18рах я4bb2вляется выf411бор антибиотdd19иков с у0862четом ихb649 фаadb7рмакокин15b0етическихb649 и фармакодинb6e2амическихb649 по9799казателей.

Список литературы

1. Гуртовой Б.Л., Кулаков В.И., Воропаева С.Д. Применение антибиотиков в акушерстве и гинекологии. М., 2004. 176 с.

2. Абрамченко В.В., Костючек Д.Ф., Хаджиева Э.Д. Гнойно-септическая инфекция в акушерстве и гинекологии. СПб., 2005. 459 с.

3. Gibbert D.N., Moellering R.C., Sande M.A. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. USA, 2013. 150 p.

4. Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М. Акушерство: национальное руководство. М., 2014. 1200 с.

5. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Старкова Т.Г., Рыбин М.В. Физиология и патология послеродового периода. М., 2004. 120 с.

6. Коробков Н.А. Клинико-бактериологическая характеристика послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний. Журнал акушерства и женских болезней. 2015;4:78–84.

7. Коробков Н.А. Микробиологическая диагностика послеродового эндометрита. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2013;20(3):57–61.

8. Коробков Н.А. Неклостридиальная анаэробная инфекция I этапа септических послеродовых осложнений. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2013;20(2):80–1.

9. Кулаков В.И. Современные принципы антибактериальной терапии в акушерстве, гинекологии, неонатологии. Акушерство и гинекология. 2002;3:3–14.

10. Никонов А.П., Асцатурова О.Р., Чилова Р.А., Ищенко А.И., Рафальский В.В. Инфекции в акушерстве и гинекологии: диагностика и антимикробная химиотерапия (пособие для врачей). М., 2006. 42 с.

11. Managing puerperal sepsis. Education material for teachers of midwifery WHO. 2008.

12. Craig W.A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin. Infect. Dis. 1998;26:1–12.

13. Vogelman B., Gudmundsson S., Leggett J., Turnidge J., Ebert S., Craig W.A.. Correlation of antimicrobial pharmacokinetic parameters with therapeutic efficacy in an animal model. J. Infect. Dis. 1988;158:831–47.

14. Andes D., Craig W.A. Animal model pharmacokinetics and pharmacodynamics: a critical review. Int. J. Antimicrob. Agents. 2002;19:26–68.

15. Craig W.A., Ebert S.C. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a review. Scand. J. Infect. 2012;21:255–67.

16. Andes D. In vivo pharmacodynamics of antifungal drugs in the treatment of candidiasis. Antimicrob. Agents Chemother. 2003;47:1179–86.

17. Craig W.A., Kiem S., Andes D.R. Free drug 24-hr AUC/MIC is the PK/PD target that correlates with in vivo efficacy of macrolides, azalides, ketolides, and clindamycin (abstr A-1264]. 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, CA, Sept 27–30, 2002.

18. Heffelfinger J.D., Dowel S.F., Jorgensen J.H., Klugman K.P., Mabry L.R., Musher D.M., Plouffe J.F., Rakowsky A., Schuchat Whitney C.G. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance: a report from the drug, resistant Streptococcus pneumoniae therapeutic working group. Arch. Intern. Med. 2000;160:1399–408.

19. Andes D., Peng J., Craig W.A. In vivo characterization of the pharmacodynamics of a new oxazolidinone (linezolid). Antimicrob. Agents Chemother. 2002;46:3484–89.

20. Christianson J., Andes D., Craig W. Characterization of the pharmacodynamics of clindamycin against Streptococcus pneumoniae in a murine thigh infection model

21. Christianson J., Andes D., Craig W. Magnitude of the 24h AUC/MIC required for doxycycline against Streptococcus pneumoniaе in a murine thigh infection model

22. File T.M. Jr, Jacobs M.R., Poole M.D., Wynne B. Outcome of treatment of respiratory tract infections due to Streptococcus pneumoniae, including drug-resistant strains, with pharmacokinetically enhanced amoxicillin/clavulanate. Int. J. Antimicrob. Agents. 2002;20:235–47.

23. Dagan R., Hoberman A., Johnson C., Leibovitz E.L., ArguedasA., Rose F.V., Wynne B.R., Jacobs M.R. Bacteriologic and clinical efficacy of high dose amoxicillin/clavulanate. Pediatr. Infect. Dis. J. 2001;20:829–37.

24. Lister P.D., Sanders C.C. Pharmacodynamics of levofloxacin and ciprofloxacin against Streptococcus pneumoniae. J. Antimicrob. Chemother. 2009;43:79–86.

25. Ambrose P.G., Grasela D.M., Grasela T.H., Passarell J., Mayer H.B., Pierce P.F. Pharmacodynamics of fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae in patients with community-acquired respiratory tract infections. Antimicrob. Agents Chemother. 2001;45:2793–97.

26. Craig W.A. Does the dose matter? Clin. Infect. Dis. 2001;33(Suppl. 3):S233–37.

27. Whitney C.G. Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhmosmusitis. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2000;123:1–32.

28. Ambrose P.G., Garsela D.M. The use of Monte Carlo simulation to examine pharmacodynamic variance of drugs: fluoroquinolone pharmacodynamics against Streptococcus pneumoniae. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2000;38:151–57.

29. Dudley M.N., Ambrose P.G. Pharmacodynamics in the study of drug resistance and establishing in vitro susceptibility breakpoints: ready for prime time. Curr. Opin. Microbiol. 2000;3:515–21.

30. Коробков Н.А. Антибиотикорезистентность грамположительной микрофлоры, выделенной из метроаспирата у родильниц с послеродовым эндометритом. Вестник Авиценны. 2015;1:78–84.

31. Коробков Н.А. Аэробные грамотрицательные возбудители послеродовых инфекций в акушерском стационаре: проблемы антибиотикорезистентности. Фарматека. 2015;12:29–32.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Е.Е. Королева – аспирант кафедры репродуктивного здоровья женщин ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург; e-mail: koroleva-zhenya@yandex.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также