Фармакологические аспекты антимикробной терапии послеродового эндометрита

04.09.2017
Просмотров: 956

Кафедра репродуктивного здоровья женщин ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Целью обзора стало обобщение имеющихся литературных данных о фармакокинетике и фармакодинамике антибиотиков, наиболее часто использующихся для антимикробной терапии послеродового эндометрита (β-лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны и макролиды). На основании изученной информации даны рекомендации по рациональному выбору и оптимизации использования антимикробных препаратов при послеродовом эндометрите.

Воспалительные заболевания по72d3слеf2bfро4765дd931ового периоae16да играю373eт важную рол082cь в структуре мат06e4еринской заболеваемости и смер1e38тности, не4a2cсмот6b8eря наc459 дd931ости0224гнутые успехи в борa5a2ьбе с инфекцией [1, 2]. Одной из6494 наc459иболееba80 распростране4a2cнных клини6209ческих2ec4 форм бактериальной ин13efфекции в акушерстве являеb10aтся по72d3слеf2bfро4765дd931овый эндd931ометрит (ПРff96Э). Отечественные и за5044рубежные автор539bы от6b8eмечают, что24b0 егоcf87 частот6b8eа по72d3слеf2bf самопроиз6494вольных физ6494иологических2ec4 ро4765дd931ов составляет 3–10%, по72d3слеf2bf патологически прот6b8eекающих2ec4 ро4765дd931ов – 10–20%, по72d3слеf2bf операции кесарева сеченa095ия – 6–30% [3–5].

Установленаc459 п534aолимикробнаc459я этиология ПРЭ, веду885fщееba80 место в коdda6торой пр48a3инаc459длежит условно-патогенным микроорганиз6494мам, наc459ходящимся в больfd4fшинстве случаев в вид6abdе аэробно-анаc459эробных ассоциаций. Сbd6aреди аэробной микрофлоры пре8c4eобладает грампо72d3ложительнаc459я кокковая ф5197лора – энтерококки4efc, энтеabd2робактерии; из6494 не4a2cспо72d3рообразующих2ec4 анc651аэробов – грампо72d3ложительные кокки4efc (пептострептококки4efc) и гра65a7мот6b8eрицательные палочки (бактероиды) [6–8].

Антибактериальнаc459я терапbedaия слb948ужит осно98f5вным к8a4aомпо72d3не4a2cнтом л2e60ечения ПРЭ, и онаc4596b12 дd931о7be7лжнаc459 о0694твечать следующим пр48a3инципам рацe7a2ионаc4596b12льной антибиот6b8eикотерea38апии [4, 9, 10]: антибиот6b8eики д724fолжны наc459знаc459чаться с уч3c7dетом чувствительности выделенного возб83d4удителя; дd931оза аcd40нтибиот6b8eика дd931о7be7лжнаc459 обеспечивать не4a2cобходимую коd79bнцентрацию в оча4579ге ин13efфекции; пр48a3и наc459знаc459чении аcd40нтибиот6b8eика не4a2cобходимо учитывать возмо598dжность грудного вскармливания.

Процесс пр48a3инятия р82f9ешения по72d3 выб94d8ору антибc2d3актериальной терea38апии ПРЭ сло98fdже6b97н и включ97caает анаc459лиз6494 как7779 фармакологической, так91c4 и кл244aинической ееba80 э4bd3ффективности с уч3c7dетом токсичности преп49e7арата дл7dc2я матеc5b1ри и н882eоворожденного, а так91c4же6b97 егоcf87 стоимости. Оценка фарм4b9aакокине4a2cтики и фармакодинаc459мики по72d3зв70ebоляет проводить сравнительный анаc459лиз6494 антимикробных препаратов (АМПf94e).

Аннот6b8eирование фарм6570акокине4a2cтических2ec4 особенностей АМПf94e слb948ужит основой, по72d3зволяющей п8846редпо72d3ложить характер де4b4eйствия конкd6f4ретного аcd40нтибиот6b8eика в оч15d1агах ин13efфекции с уч3c7dетом возбудителя. Фармакокине4a2cтический и фармакодинаc459мический анаc459лиз6494ы играю373eт ведущую рол082cь в выб94d8оре рацe7a2ионаc4596b12льной терea38апии ПРЭ.

Цельce6eю наc459стоящей работ6b8eы сc9f4тало обобщение имеющих2ec4ся ли5784тературных данных о фа7065рмакокине4a2cтике и фармb594акодинаc459мике ант7e33ибиот6b8eиков, наc459иболееba80 часто исb416по72d3льзующих2ec4ся дл7dc2я л2e60ечения ПРЭ.

Традиционные фак00a1торы прогноза э4bd3ффективности АМПf94e

Активность лекар9f43ственного средства в от6b8eно5674шении определенного микробного агент397fаодинdae3 из6494 факторов, определяющих2ec4 выб94d8ор аcd40нтибиот6b8eика. К осно98f5вным АМПf94e дл7dc2я э34f5мпирической терea38апии ПРЭ, рекомd8a8ендd931ованным ВОЗ и Наecd9ционаc4596b12льным руководством по72d3 акушеb54eрству, от6b8eносятся β-лактамы, аe287миногликозиды, фторхинолоны и макрc267олиды [4, 11].

Бакт8129ериологические исследd931ования по72d3зво961eляют определить минимальную ингибde62ирующую коd79bнцентрацию (Мdcf4ИК) дл7dc2я различных микроорганиз6494мов, что24b0 можa901но испо72d3льзовать дл7dc2я прогноза активности аcd40нтибиот6b8eика. Однаc459ко величинаc459 Мdcf4ИК описыad3dвает э4bd3ффект аcd40нтибиот6b8eика в определенной конea2dцентрации в определенный момен5f82т време8304ни in v9af9itro, по72d3это40e0му возможa901ности испо72d38ba2льзования это40e0го по72d3казателя с целью прогнозирования тера836dпевтического э4bd3ффекта in vivo59fd дd931остаточно ограничены. Мdcf4ИК не4a2c по72d3зв70ebоляет оцени72abть антимикробный э4bd3ффект р1798азных концентраций аcd40нтибиот6b8eика в оча4579ге ин13efфекции и по72d3нять, наc459сколько стойкf2dcим он являеb10aтся. Ответa333ить наc459 этот6b8e вce04опрос по72d3зво961eляют данные о фа7065рмакокине4a2cтике и фармb594акодинаc459мике АМПf94e.

Фармакокине4a2cтика и фа63dfрмакодинаc459мика

Фармакокине4a2cтика из6494учает вс0612асывание, распределение, метаболиз6494м и выведение преп49e7арата, фа63dfрмакодинаc459мика устанаc459вливает связь межд9806у егоcf87 фармакокине4a2cтикой, не4a2ca2a2обходимой длительностью пр48a3имене4a2cния, кл244aинической э4bd3ффективностью и тоa418ксичностью. Дляd06f антибиот6b8eиков онаc4596b12 описыad3dвает взаимосвязь конea2dцентрации преп49e7арата и степе1f9aни егоcf87 во3ab4зде4b4eйствия наc459 микробное наc459чало в оч15d1агах ин13efфекции [12,06eb 13].

Дляd06f прогнозирования рез22c2ультатов л2e60ечения испо72d3льзуют следующие фармакодинаc459мические и фармакокине4a2cтические харак7534теристики АМПf94e:

  • коэффициент от6b8eн251cошения максимальной конea2dцентрации (C2573max) АМПf94e в сы9c3bворот6b8eке крови к егоcf87 Мdcf4ИК (Cmax/Мdcf4ИК);
  • коэффициент от6b8eн251cошения облаd879сти по72d3д кривой к0b5eонцентрация–время (AUC) к Мdcf4ИК;
  • время во3ab4зде4b4eйствия АМПf94e наc459 микроорганиз6494м в конea2dцентрации, прd4b5евышающей Мdcf4ИК (%Тb75f >Мdcf4ИК).

Схематично в3034ышеперечисленные пар9e13аметры от6b8eображе6b97ны наc459 рисунке.

Фармакодинаc459мический анаc459лиз6494

Все АМПf94e классифицируются наc459 основ1dd7ании фармакодинаc459мических2ec4 параметров, кот6b8e07d3орые описывают пр48a3инцип их2ec4 бактерицидной активности in vivo59fd. В тd9d4аблице представлены основные фармакодинаc459мические харак7534теристики групп ант7e33ибиот6b8eиков, наc459иболееba80 часто пр48a3и9a1cменяемых дл7dc2я л2e60ечения ПРЭ.

Эффективность АМПf94e оe09bпределяется концентрацией преп49e7арата и длительностью егоcf87 де4b4eйствия в оча4579ге ин13efфекции. Дляd06f усил4b38ения бактерицидного э4bd3ффекта одних2ec4 антибиот6b8eиков требуется увеbefdличение конea2dцентрации, других2ec4длите9e00льности пр48a3имене4a2cния [120611, 14, 15]. Важ25bbным фармакодинаc459мическим параметром АМПf94e являеb10aтся по72d3стантибиот6b8eический э4bd3ффект (ПАЭ0d80). B. Vogelf733man и S. Gf9e0udmundsson по72d3д ПАЭ0d80 по72d3дра1605зумевают продd931олжающееba80ся по72d3слеf2bf окон048dчания во3ab4зде4b4eйствия аcd40нтибиот6b8eика по72d3давc045ление роста микроорганиз6494мов. Это3602т э4bd3ффект из6494учается in vd6d3itro дл7dc2я опр88fdеделения степе1f9aни и/ил60beи длите9e00льности замедления роста микроорганиз6494мов пр48a3и прекращении де4b4eйствия АМПf94e. ПАЭ0d80 так91c4же6b97 може6b9715caт б90deыть опиb445сан наc459 пр48a3имеb7e7ре сис4da0тем in vivo59fd, коf9d8гда препарат по72d3степенно выbb81водится из6494 организ6494ма ил60beи концентрация егоcf87 наc459ходится ниже6b97835e Мdcf4ИК (суб-MИК221f-концентрация).

На основ1dd7ании различий по72d3 эти3fb7м ха6600рактеристикам АМПf94e може6b9715caт б90deыть от6b8eне4a2cсен к одной из6494 трех530f групп.

Первая группа включ97caает АМПf94e с бактc41aерицидным э4bd3ффектом, зависящим от6b8e конea2dцентрации, и ПАЭ0d80 от6b8e умеb7e7ренного дd931о стойк947eого. К их2ec4 числу от6b8eносятся аe287миногликозиды, фторхинолоны, метронидазол и кетолиды, а так91c4же6b97 прот6b8eивогрибковые препараты – по72d3лиены и эхи3532нокандины [120611, 15–17]. Цельce6eю режима дd931озирования преп49e7арата с так91c4ими фармакодинаc459мическими ха6600рактеристиками слb948ужит дd931остиже6b97ние с испо72d3льзованием высоких2ec4 дd931оз максимальных конff3eцентраций. Дляd06f АМПf94e перво7170й грb11fуппы фармакологически о487fбоснованным являеb10aтся введе99a0ние высоких2ec4 ра65f9зовых дd931оз с длительными инd36bтервалами межд9806у введениями из6494-за стойк947eого ПАЭ0d80. Достаточным буде4844т пр48a3ием аcd40нтибиот6b8eика одинdae3 раз в с308eутки. Фармакодинаc459мическими параметрами, лучd299ше всегоcf87 характериз6494ующими данd7a7ный пр48a3инцип антимикробного де4b4eйствия, являются Cmax/Мdcf4ИК и 24AUC/MИК221f.

Пенициллины, цефалоспо72d3рины и кd6f9арбапене4a2cмы от6b8eносятся ко вторd7cdой группе. Онcacbи об2198ладают бактc41aерицидным действием, миним20a9ально зависящим от6b8e конea2dцентрации, и обеспечивают слабы9633й ПАЭ0d80 [18]. Выс3645окие их2ec4 конea2dцентрации не4a2c считаются преимуществом, т.к.2ddc микроорганиз6494мы возобновляют свой026e рост вскоре по72d3слеf2bf выведения преп49e7арата из6494 организ6494ма. Дляd06f этих2ec4 антибиот6b8eиков мак9ca2симальное уничто24b0же6b97ние микроорганиз6494мов происходит, коf9d8гда их2ec4 уровни в сы9c3bворот6b8eке превышают MИК221f в от6b8eно5674шении инфицирующих2ec4 бактерий как7779 мини105bмум в 4 раb811за. Цель дd931озирования этих2ec4 антибиот6b8eиков – мак9ca2симальное продление временного ин3eebтервала, в теченe2c5ие кот6b8eорого концентрация преп49e7арата остdba8ается в3034ыше MИК221f дл7dc2я конкd6f4ретного микроорганиз6494ма. Частот6b8eа пр48a3имене4a2cния и дd931озировка этих2ec4 препаратов сe470лужат важнa214ым факт0cc4ором их2ec4 прот6b8eивомикробного де4b4eйствия. Дляd06f АМПf94e это40e0й грb11fуппы рекомендd931овано частое, дробc502ное введе99a0ние не4a2ca2a2обходимой дd931озы ил60beи не4a2cпрерывнаc459я инbefcфузия. Лучше всегоcf87 описыad3dвает их2ec4 э4bd3ффективность инd36bтервал време8304ни, в теченe2c5ие кот6b8eорого уровень АМПf94e в сы9c3bворот6b8eке п179bревышает знаc459чение MИК221f (%Тb75f >MИК221f).

Бактерицидный э4bd3ффект препаратов третeca2ьей грb11fуппы так91c4же6b97 не4a2c зав9a29исит от6b8e их2ec4 конea2dцентрации. Онcacbи от6b8eличаются от6b8e вторd7cdой грb11fуппы болееba80 стойкf2dcим ПАЭ0d80. В эту гр08fdуппу входят линкозамиды, тетра0c92циклины, гликопептиды и макрc267олиды, а так91c4же6b97 стреe51cптограмин и триазол [12,06eb 16, 17, 19–c99e21]. Дляd06f этих2ec4 АМПf94e наc459иболееba80 важно общееba80 количество вводимого преп49e7арата. Частот6b8eа пр48a3имене4a2cния не4a2c слb948ужит осно98f5вным факт0cc4ором э4bd3ффективности этих2ec4 преbd7eпаратов. Поэто40e0му рекbeecомендуется из6494бирать не4a2cчастое пр48a3имене4a2cние высоких2ec4 дd931оз. Коэффициент 24AUC/Мdcf4ИК наc459иболееba80 четко характериз6494ует э4bd3ффективность препаратов третeca2ьей грb11fуппы.

Фармакокине4a2cтические и фармакодинаc459мические харак7534теристики АМПf94e, пр48a3и9a1cменяемых в терea38апии ПРЭ

Бета-лактамы – это40e0 АМПf94e, бактерициднаc459я э4bd3ффективнось кот6b8eорых наc459прямую зав9a29исит от6b8e време8304ни их2ec4 во3ab4зде4b4eйствия. Их спо72d3со1325бность к уничто24b0же6b97нию инфеc8f9кционных агентов не4a2c ув47adеличивается с по72d3в3034ышением конea2dцентрации, если речь и67f4дет о конea2dцентрации, прd4b5евышающей MИК221f в 2–443b8 раза [15]. Повы3f09шение конea2dцентрации преп49e7арата в3034ыше это40e0го знаc459чения не4a2c ведет к ув3e18еличению бактерицидного де4b4eйствия. Наил1494учшим предиктором клинического резуc52cльтата являеb10aтся по72d3казатель %Т >MИК221f. Антибиот6b8eик дd931олже6b97н оставаться в дd931остаточно высокой конea2dцентрации в теченe2c5ие длительного време8304ни в оча4579ге ин13efфекции. Многочисленные данные, по72d3луч505dенные в ряд2cbfе исследd931ований in vd6d3itro и наc459 экспериментальных моdcf8делях, а так91c4же6b97 клинa883ические исследd931ования по72d3казали, что24b0 оптимальный бактерицидный э4bd3ффект (80–85%) дd931остигается пр48a3и Т >MИК221f, п0b52ревышающем 40–54ade0% инd36bтервала дd931озирования [12,06eb 14, 22].ace5 Зависимость межд9806у %Т >MИК221f β-лактамных антибиот6b8eиков и их2ec4 э4bd3ффективностью анаc459лиз6494ировали у па4154циентов с ране4a2cвой по72d3слеf2bfро4765дd931овой инфекцией, вызванной Staphcd9cylococcus аureus и E9d79scherichia coli [13, 2344ff]. У роди7610льниц с ПРЭ, по72d3лучавших2ec4 цеф9ba0уроксин в качестве не4a2cпрерывной инфузии в дd931озе 1500 мг/сут (%Тb75f >MИК221f=100%), не4a2c наc459блюдалось различий в клинc8ddическом результате по72d3 сравне4a2cнию с пациентками, по72d3луч5aacавшими этот6b8e антибиот6b8eик по72d3 750 мг тр2015ижды в сутки ebd0ценочное %Т >MИК221f=от6b8e 50 дd931о 60%), что24b0 по72d3зв70ebоляет сделать выdcddвод, что24b0 целевоеТ >Мdcf4ИК 50% оказалось дd931остаточным.

Бактерицидный э4bd3ффект аминогликозидd931ов зав9a29исит от6b8e конea2dцентрации и дd931опо72d3лняется стойкf2dcим ПАЭ0d80. Соот6b8eношение Cmax/Мdcf4ИКэто40e0 фармакокине4a2cтико-фармакодинаc459мический параметр, по72d3зволяющий прогнозировать э4bd3ффективность аминогликозидd931ов, что24b0 по72d3дтверждено шa17eирокомасштабными исследd931ованиями in v9af9itro, in vivo59fd и клиническими работ6b8eами. В качестве оптимальной стратda1aегии дd931озирования дл7dc2я дd931остиже6b97ния максимальной конea2dцентрации боль2ac1шинство исследd931ователей предлагают введе99a0ние антибиот6b8eиков это40e0й грb11fуппы одинdae3 раз в сутки [13, 14cf9d]. Поскольку самые высо41dfкие уровни аминогликозидd931ов, дd931остигаемые пр48a3и введении одинdae3 раз в сутк2c64и, пр48a3иводят к ме33a3ньшим не4a2cблагопр48a3иятным токсическим яв017eлениям, чем меньшие дd931озы, вводимые чаще, даннаc459я стратегия по72d3зв70ebоляет дd931остигать стойкой конea2dцентрации аcd40нтибиот6b8eика наc459 уровне4a2c, бе9491зопасном с точки з5e9eрения токсичности дл7dc2я матеc5b1ри и плода.

Антимикробный э4bd3ффект фторх1a77инолонов наc459иболееba80 выраже6b97н, коf9d8гда их2ec4 концентрация наc459много п179bревышает MИК221f дл7dc2я соот6b8eветствующегоcf87 микроорганиз6494ма. Соот6b8eн251cошения AUC/MИК221f) и Cmax/Мdcf4ИК сe470лужат осно98f5вным пара9c85метром, определяющим их2ec4 э4bd3ффективность [12,06eb 17, 24].a771 В исследd931ованиях, по72d3священных фа7065рмакокине4a2cтике фторх1a77инолонов, соот6b8eношение AUC/MИК221f в б1df3ольшей степе1f9aни коррелирует с э4bd3ффективностью, чем от6b8eношение Cmax/Мdcf4ИК. Данные, по72d3луч505dенные из6494 не4a2cскольких2ec4 исто7aabчников, включая исследd931ования наc459 экспериментальных моделях сепсe33eиса, фармакодинаc459мические эксперименты in vd6d3itro и ряд2cbf клини6209ческих2ec4 исследd931ований, по72d3казали одинаc459ковую прогностическую спо72d3со1325бность соот6b8eн251cошения AUC/MИК221f в от6b8eно5674шении антимикробной э4bd3ффективности фторх1a77инолонов [24, 25e8b5]. W.A. Craig и соавт. в ряд2cbfе исследd931ований описали случа0eccи пр48a3имене4a2cния фторх1a77инолонов у инфицированных живот6b8eных с целью эрадикации грамот6b8eрицательных бактерий, по72d3казавшие, что24b0 соот6b8eношение AUC/MИК221f=100 асс3190оциируется с максимальной вы30e1живаемостью [12,06eb 26].

Применительно к грампо72d3ложительным бактериям э4bd3ффективное соот6b8eношение AUC/MИК221f може6b9715caт б90deыть знаc459чительно ниже6b97835e [12,06eb 14, 26]. Напр48a3имер, P.D. Lister и C.C. Sanders обнаc459ружил60beи, что24b0 дл7dc2я левофлоксацинаc459 и ципрофлоксацинаc459 соот6b8eношение AUC/MИК221f от6b8e 32 дd931о 44 асс3190оциируется с максимальной эра97a0дикацией стрептококков in vd6d3itro [24].a771

Макролиды и азалиды (наc459пр48a3имер, азитромицин), как7779 прd568авило, пр48a3именяются в случаeb6bях ПРЭ, вызванного хc459ламидийной инфекцией. Как соо445bбщают W.A. Сraig, S. Kiem и D. Andes, данные АМПf94e, чья бактерициднаc459я актcb17ивность наc459ходится в з0b25ависимости от6b8e време8304ни, пc58eродуцируют длительный ПОЭ [12,06eb 17]. Наиболееba80 знаc459чимым фармакодинаc459мическим параметром дл7dc2я этих2ec4 препаратов, характериз6494ующим их2ec4 э4bd3ффективность, являеb10aтся скорееba80 соот6b8eношение AUC/MИК221f, чем %Т >MИК221f. Те же6b97 автор539bы соо445bбщают, что24b0 соот6b8eношение AUC/MИК221f лекар9f43ственного вc337ещества, не4a2c связывающегоcf87ся с белками плазмы крfb62ови, демонстрирующееba80 э4bd3ффективность макролидd931ов и азалидd931ов в моделях с инфицf006ированными живот6b8eными, составляет пр48a3иблиз6494ительно 25 ЕД. Бакт8129ериологические исследd931ования по72d3дтверждают больш522bую э4bd3ффективность л2e60ечения ази416cтромицином хламидийного ПРЭ, коf9d8гда соот6b8eношение AUC/MИК221f п179bревышает 25–35 ЕД. Однаc459ко пр48a3и лечен4fa9ии ин13efфекции, обусловленной менееba80 воспр48a3иимчивыми к лечению штаммb052ами, соот6b8eношение AUC/MИК221f окd141азывается наc459много ниже6b97835e это40e0го целевого знаc459чения, что24b0 не4a2cредко сопровождается от6b8eсутствием эрадикации патогенного микроорганиз6494ма.

Знаc459чение фармакокине4a2cтического-фармакодинаc459мического анаc459лиз6494а в моде5e15лировании л2e60ечения по72d3слеf2bfро4765дd931ового эндd931ометрита

Фармакодинаc459мика лекар9f43ственного преп49e7арата важнаc459 дл7dc2я егоcf87 э4bd3ффективного пр48a3имене4a2cния, а так91c4же6b97 дл7dc2я разработ6b8eки новых АМПf94e и терапевтических2ec4 стр77d7атегий пр48a3и развитии резистентности.

Многочисленные исследd931ования демонстрируют э4bd3ффективность пр48a3имене4a2cния фарм6570акокине4a2cтических2ec4 и фармакодинаc459мических2ec4 знаc459ний пр48a3и про8085гнозировании резуc52cльтата л2e60ечения ин13efфекции, вызванной S. аreus7354, с множе6b97ственной ле4671карственной устойчивостью [18, 22, 27, 28].e408 В случае с рез18adистентными стафилококками фармакодинаc459мический анаc459лиз6494 по72d3могает прогнозировать слабы9633й бактерицидный э4bd3ффект дл7dc2я многих2ec4 β-лактамов, разре4fb0шенных в амбулаторном лечен4fa9ии пуэрперальных инфекций в по72d3слеf2bfро4765дd931овом периоде. Уве8347личение MИК221f дл7dc2я всех58e2 пероральных цефалоспо72d3ринов сниж7c94ает так91c4ой параметр, как7779 %Т >MИК221f. Онcacb становится наc459много ниже6b97835e 40%, и пр48a3и так91c4ом егоcf87 знаc459чении вероятной становится низ6494кая э4bd3ффективность ил60beи безр3796езультатность терea38апии. [27, 28].e408 В тех же6b97 работ6b8eах пр48a3иводятся рекfe60омендации по72d3 э4bd3ффективному испо72d3льзованию информации о фармb594акодинаc459мике АМПf94e дл7dc2я разработ6b8eки новых пр48a3инципо72d3в л2e60ечения по72d3слеf2bfро4765дd931овых гнойно-воспалительных заболеваний.

Важ25bbным факт0cc4ором, влияющим наc459 э4bd3ффективность того ил60beи иного7e7c режима антибиот6b8eикотерea38апии, являеb10aтся индивидуальное время во3ab4зде4b4eйствия аcd40нтибиот6b8eика, определяемое егоcf87 фармакокине4a2cтикой. Как соо445bбщают P.G. Ambrose и M.N. Dudley, в силу естественной ва4edfриации биологических2ec4 сис4da0тем опр67f4еделенные фармакокине4a2cтические пар9e13аметры могу60a1т в знаc459чительной меb7e7ре меняться [25, 209799]. У не4a2cкот6b8eорых роди7610льниц препарат абсорбируется, метаболиз6494ируется, распределяется и выbb81водится наc459много быстрееba80 ил60beи медленнееba80, чем в основной выб94d8орке. В результате этих2ec4 ва59c6риаций э4bd3ффективность АМПf94e in vivo59fd може6b9715caт сущ1bdbественно от6b8eличаться от6b8e по72d3казателей, по72d3лученных in vd6d3itro. Чтобы определить дл7dc2я каждd931ой роди7610льницы исти713fнную э4bd3ффективность АМПf94e в от6b8eно5674шении микроорганиз6494ма, вызвавшегоcf87 инфек0d02ционный процесс, не4a2cобходимо установить егоcf87 MИК221f в сы9c3bворот6b8eке. В рутинной кл244aинической пр50b6актике это40e0 физ6494ически не4a2cвозможa901но по72d3 очевидным эк8d12ономическим и техническим пр48a3ичинаc459м. Такого рода опр88fdеделения выпо72d3лняются в ог1baeраниченном масштабе в рамb9f7ках наc459учных исследd931ований.

Еще одним источ0f45ником вариабельности антибc2d3актериальной э4bd3ффективности являеb10aтся сам инфек0d02ционный агент, чувствительность кот6b8eорого к АМПf94e може6b9715caт сущ1bdbественно различаться [30b96a, 31]. Фармакокине4a2cтико-фармакодинаc459мический анаc459лиз6494 особенно по72d3лезен пр48a3и разработ6b8eке пр48a3инципо72d3в л2e60ечения инфекций, резистентных к АМК.

Определение дd931опустимых уровне4a2cй Мdcf4ИК дл7dc2я антибиот6b8eиков грb11fуппы β-лактамов проводится пр48a3и по72d3мощи фармакокине4a2cтического мо136bделирования по72d3 методу Мо2c6aнте-Карло с пр48a3имене4a2cнием пр48a3иемов по72d3пуляционной фарм4b9aакокине4a2cтики с целью установления конea2dцентрации преп49e7арата, соот6b8eветствующей 40–54ade0% инd36bтервала дd931озирования. Т6052акая концентрация преп49e7арата оe09bпределяется как7779 ееba80 фармакокине4a2cтический и фармакодинаc459мический предеf310лы. При дd931остиже6b97нии конea2dцентрации наc459 данном уровне4a2c ил60beи в3034ыше можa901но ожидать успешных рез22c2ультатов л2e60ечения.

Заключение

Примене4a2cние фармакокине4a2cтического и фармакодинаc459мического анаc459лиз6494ов пр48a3и по72d3дборе АМПf94e в качестве лучшегоcf87 пр48a3и сравне4a2cнии альтернаc459тивных вариантов по72d3зв70ebоляет дd931обиваться по72d3в3034ышения э4bd3ффективности л2e60ечения ПРЭ, т.к.2ddc не4a2c все классы АМПf94e и препараты одa985ного кла7c5bсса имеют одинаc459ковую э4bd3ффективность в от6b8eно5674шении основных возбудителей по72d3слеf2bfро4765дd931овой ин13efфекции.

Национаc4596b12льное руководство по72d3 акуше1c60рству и гине4a2cкологии с уч3c7dетом фармакологических2ec4 ха6600рактеристик рекомендует дл7dc2я этиот6b8eропной терea38апии ПРЭ по72d3лусинтетические пенициллины, цефалоспо72d3рины I5b41I–III по72d3колений, аминогликозиды и линкозамиды, а так91c4же6b97 метронидазол:

  • дл7dc2я аминогликозидd931ов (гентамицин) и мет2609ронидазола, от6b8eносящих2ec4ся к перв1c8dому кла6383ссу АМПf94e, рекbeecомендуется введе99a0ние больших2ec4 ра65f9зовых дd931оз с со9e88блюдением дd931остаточно больших2ec4 инd36bтервалов, вплот6b8eь дd931о пр48a3иема одинdae3 раз в сутки с уч3c7dетом их2ec4 стойк947eого ПАЭ0d80;
  • дл7dc2я цефалоспо72d3ринов и пенициллинов, от6b8eносящих2ec4ся ко второму кла6383ссу АМПf94e, важнa214ым момен5f82том являеb10aтся по72d3ддержание конea2dцентрации наc459 уровне4a2c в3034ыше Мdcf4ИК, по72d3это40e0му рекbeecомендуется болееba80 частое введе99a0ние ил60beи даже6b97 не4a2cпрерывнаc459я инфузия преп49e7арата;
  • дл7dc2я третьегоcf87 кла7c5bсса АМПf94e – линкозамидd931ов, пр48a3инципиальнаc459 общая дd931оза преп49e7арата, не4a2cобходимая дл7dc2я дd931остиже6b97ния пиковой конea2dцентрации. Частот6b8eа пр48a3иема слb948ужит второстепенной фармакодинаc459мической ха6600рактеристикой. Поэто40e0му целесообразно из6494бирать не4a2cчастый пр48a3ием высоких2ec4 дd931оз преп49e7арата.

Таким образом, чрезвычайно важнa214ым факт0cc4ором сниже6b97835eния частот6b8eы формирования резистентности микроорганиз6494мов в акушерских2ec4 стационаc4596b12рах являеb10aтся выб94d8ор антибиот6b8eиков с уч3c7dетом их2ec4 фарм6570акокине4a2cтических2ec4 и фармакодинаc459мических2ec4 по72d3казателей.

Список литературы

1. Гуртовой Б.Л., Кулаков В.И., Воропаева С.Д. Применение антибиотиков в акушерстве и гинекологии. М., 2004. 176 с.

2. Абрамченко В.В., Костючек Д.Ф., Хаджиева Э.Д. Гнойно-септическая инфекция в акушерстве и гинекологии. СПб., 2005. 459 с.

3. Gibbert D.N., Moellering R.C., Sande M.A. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. USA, 2013. 150 p.

4. Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М. Акушерство: национальное руководство. М., 2014. 1200 с.

5. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Старкова Т.Г., Рыбин М.В. Физиология и патология послеродового периода. М., 2004. 120 с.

6. Коробков Н.А. Клинико-бактериологическая характеристика послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний. Журнал акушерства и женских болезней. 2015;4:78–84.

7. Коробков Н.А. Микробиологическая диагностика послеродового эндометрита. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2013;20(3):57–61.

8. Коробков Н.А. Неклостридиальная анаэробная инфекция I этапа септических послеродовых осложнений. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2013;20(2):80–1.

9. Кулаков В.И. Современные принципы антибактериальной терапии в акушерстве, гинекологии, неонатологии. Акушерство и гинекология. 2002;3:3–14.

10. Никонов А.П., Асцатурова О.Р., Чилова Р.А., Ищенко А.И., Рафальский В.В. Инфекции в акушерстве и гинекологии: диагностика и антимикробная химиотерапия (пособие для врачей). М., 2006. 42 с.

11. Managing puerperal sepsis. Education material for teachers of midwifery WHO. 2008.

12. Craig W.A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin. Infect. Dis. 1998;26:1–12.

13. Vogelman B., Gudmundsson S., Leggett J., Turnidge J., Ebert S., Craig W.A.. Correlation of antimicrobial pharmacokinetic parameters with therapeutic efficacy in an animal model. J. Infect. Dis. 1988;158:831–47.

14. Andes D., Craig W.A. Animal model pharmacokinetics and pharmacodynamics: a critical review. Int. J. Antimicrob. Agents. 2002;19:26–68.

15. Craig W.A., Ebert S.C. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a review. Scand. J. Infect. 2012;21:255–67.

16. Andes D. In vivo pharmacodynamics of antifungal drugs in the treatment of candidiasis. Antimicrob. Agents Chemother. 2003;47:1179–86.

17. Craig W.A., Kiem S., Andes D.R. Free drug 24-hr AUC/MIC is the PK/PD target that correlates with in vivo efficacy of macrolides, azalides, ketolides, and clindamycin (abstr A-1264]. 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, CA, Sept 27–30, 2002.

18. Heffelfinger J.D., Dowel S.F., Jorgensen J.H., Klugman K.P., Mabry L.R., Musher D.M., Plouffe J.F., Rakowsky A., Schuchat Whitney C.G. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance: a report from the drug, resistant Streptococcus pneumoniae therapeutic working group. Arch. Intern. Med. 2000;160:1399–408.

19. Andes D., Peng J., Craig W.A. In vivo characterization of the pharmacodynamics of a new oxazolidinone (linezolid). Antimicrob. Agents Chemother. 2002;46:3484–89.

20. Christianson J., Andes D., Craig W. Characterization of the pharmacodynamics of clindamycin against Streptococcus pneumoniae in a murine thigh infection model

21. Christianson J., Andes D., Craig W. Magnitude of the 24h AUC/MIC required for doxycycline against Streptococcus pneumoniaе in a murine thigh infection model

22. File T.M. Jr, Jacobs M.R., Poole M.D., Wynne B. Outcome of treatment of respiratory tract infections due to Streptococcus pneumoniae, including drug-resistant strains, with pharmacokinetically enhanced amoxicillin/clavulanate. Int. J. Antimicrob. Agents. 2002;20:235–47.

23. Dagan R., Hoberman A., Johnson C., Leibovitz E.L., ArguedasA., Rose F.V., Wynne B.R., Jacobs M.R. Bacteriologic and clinical efficacy of high dose amoxicillin/clavulanate. Pediatr. Infect. Dis. J. 2001;20:829–37.

24. Lister P.D., Sanders C.C. Pharmacodynamics of levofloxacin and ciprofloxacin against Streptococcus pneumoniae. J. Antimicrob. Chemother. 2009;43:79–86.

25. Ambrose P.G., Grasela D.M., Grasela T.H., Passarell J., Mayer H.B., Pierce P.F. Pharmacodynamics of fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae in patients with community-acquired respiratory tract infections. Antimicrob. Agents Chemother. 2001;45:2793–97.

26. Craig W.A. Does the dose matter? Clin. Infect. Dis. 2001;33(Suppl. 3):S233–37.

27. Whitney C.G. Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhmosmusitis. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2000;123:1–32.

28. Ambrose P.G., Garsela D.M. The use of Monte Carlo simulation to examine pharmacodynamic variance of drugs: fluoroquinolone pharmacodynamics against Streptococcus pneumoniae. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2000;38:151–57.

29. Dudley M.N., Ambrose P.G. Pharmacodynamics in the study of drug resistance and establishing in vitro susceptibility breakpoints: ready for prime time. Curr. Opin. Microbiol. 2000;3:515–21.

30. Коробков Н.А. Антибиотикорезистентность грамположительной микрофлоры, выделенной из метроаспирата у родильниц с послеродовым эндометритом. Вестник Авиценны. 2015;1:78–84.

31. Коробков Н.А. Аэробные грамотрицательные возбудители послеродовых инфекций в акушерском стационаре: проблемы антибиотикорезистентности. Фарматека. 2015;12:29–32.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Е.Е. Королева – аспирант кафедры репродуктивного здоровья женщин ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург; e-mail: koroleva-zhenya@yandex.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также