Фарматека №14 (91) / 2004
Фармакологические свойства амлодипина – антагониста кальция последнего поколения
Рассматриваются особенности фармакологического действия амлодипина - антагониста кальция III поколения. От препаратов I и II поколений он отличается сочетанием благоприятных фармакологических и фармакокинетических свойств, в т. ч. высокой избирательностью в отношении сосудов, медленно прогрессирующей фиксацией на кальциевых каналах типа L, длительным периодом полувыведения (35-50 часов) и большой продолжительностью действия (72 часа), что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием, замедляет агрегацию тромбоцитов, положительно влияет на метаболические процессы и улучшает коронарный кровоток при ИБС. Большое клиническое значение имеет способность амлодипина улучшать течение сердечной недостаточности. Высококачественным генерическим препаратом амлодипина является Кардиолопин, биоэквилентность которого оригинальному препарату продемонстрирована в исследовании на 22 добровольцах.
В рандомизированном исследовании, включавшем 30 пациентов с АГ, была также установлена терапевтическая эквивалентность Норваску.
Антагонисты кальция относятся к числу наиболее широко применяемых лекарственных средств. Начиная с 1988 г., когда Объединенный национальный комитет США по выявлению, оценке и лечению повышенного артериального давления (АД; Joint National Committee on the Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure – JNC IV) рекомендовал рассматривать антагонисты кальция в качестве препаратов первого ряда для лечения артериальной гипертензии (АГ), потребление этих препаратов резко возросло. Так, в США в период с 1992 по 1995 г. нифедипин лидировал среди антигипертензивных препаратов, а по частоте выписывания врачами занимал 6–7 место среди всех лекарственных средств.
Однако появившиеся позднее данные об осложнениях, которые ассоциировались с применением антагонистов кальция, вызвали озабоченность по поводу их безопасности. В частности, были выдвинуты предположения об ухудшении при лечении антагонистами кальция исходов коронарной болезни [1–5], повышении риска геморрагий [6–8] и рака у пожилых пациентов [9, 10], а также неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных сахарным диабетом [9, 10]. Это послужило основанием для более тщательного сравнительного изучения эффективности и безопасности отдельных представителей данной фармакологической группы.
Действительно, несмотря на общность основного механизма действия, группа антагонистов кальция включает химически неоднородные соединения, связывающиеся с разными рецепторами на клеточных мембранах [11] и существенно различающиеся по фармакокинетическим параметрам и фармакологическим свойствам.
Toyo-Oka T. и Nayler W. (1996) предложили классифицировать антагонисты кальция по поколениям [12]. Каждое последующее поколение превосходит предыдущее по эффективности, безопасности и фармакокинетическим параметрам. Дополненная классификация по Toyo-Oka T. и Nayler W. представлена в табл. 1, сравнительная характеристика отдельных препаратов – в табл. 2.
Антагонисты кальция I поколения постепенно утрачивают свое клиническое значение в связи с непродолжительностью действия и неблагоприятным профилем побочных эффектов. Так, дигидропиридины короткого действия вызывают чрезмерную активацию симпатической системы, а фенилалкиалмины и бензотиазепины – отрицательные ино- и хронотропные эффекты [15]. Кроме того, результаты ретроспективных исследований и мета-анализ проспективных исследований показали, что при применении нифедипина короткого действия наблюдается дозозависимое повышение смертности [3, 5]. Другие серьезные побочные эффекты, о которых упоминалось выше, также отмечались преимущественно при лечении блокаторами кальциевых каналов I поколения.
Антагонисты кальция II поколения отличаются от препаратов I поколения улучшенными фармакокинетическими свойствами и большей безопасностью, однако они также не лишены существенных “минусов”, к числу которых относятся недостаточная предсказуемость эффекта, значительные колебания концентраций в плазме крови в “междозовый” интервал и внезапное прекращение действия, приводящее к неблагоприятным клиническим последствиям [16].
Представитель III поколения антагонистов кальция амлодипин выгодно выделяется среди других препаратов по ряду параметров (табл. 2). От препаратов I и II поколений он отличается сочетанием благоприятных фармакологических и фармакокинетических свойств, в т. ч. высокой избирательностью в отношении сосудов, медленно прогрессирующей фиксацией на кальциевых каналах типа L, длительным периодом полувыведения (35–50 часов) и большой продолжительностью действия (72 часа), что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Последнее обстоятельство является важным фактором, определяющим приверженность пациентов лечению.
Как и все препараты данной фармакологической группы, амлодипин угнетает движение ионов кальция через клеточные мембраны. Прежде всего, он ингибирует вход кальция в гладкую мускулатуру сосудов и в меньшей степени в сердечную мышцу. Действие на сосуды в 80 раз превышает таковое в отношении кардиомиоцитов, что обусловливает снижение общего периферического сосудистого сопротивления без уменьшения сердечного выброса [16].
Уникальными свойствами амлодипина являются способность ингибировать пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов в концентрациях, меньше тех, которые необходимы для блокады кальциевых каналов, и мощная антиоксидантная активность. Предполагают, что угнетающее действие на гладкомышечные клетки лежит в основе антисклеротического действия препарата, а антиоксидантная активность способствует ингибированию миоцитарного апоптоза при сердечной недостаточности. Антисклеротический эффект амлодипина, продемонстрированный в опытах in vitro, экспериментах на животных и клинических исследованиях, не выявлен ни у одного другого дигидропиридинового антагонист...
!-->
