Фармакологический профиль силодозина

01.04.2013
1008

Отделение урологии, Университет Вита-Салюте, госпиталь Сан-Рафаэль, Милан, Италия
Силодозин является высокоселективным антагонистом α1A-адренорецепторов, одобренным для лечения пациентов с нарушениями мочеиспускания, вызванными аденомой предстательной железы (АПЖ). Его фармакологический профиль имеет ряд преимуществ, включающих самую высокую на сегодняшний день уроселективность, возможность приема 1 раз в сутки стандартной дозы 8 мг, которая не требует коррекции в зависимости от возраста; возможность одновременного применения с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа и с антигипертензивными препаратами. В 3 двойных слепых рандомизированных исследованиях III фазы с режимом дозирования 8 мг 1 раз в день с участием более чем 800 пациентов было показано, что силодозин гораздо более эффективен по сравнению с плацебо (p<0,001) и не менее эффективен, чем тамсулозин (0,4 мг 1 раз в день), в отношении улучшения общего балла по шкале IPSS по симптомам как накопления, так и опорожнения мочевого пузыря. Силодозин эффективнее, чем тамсулозин, способствует одновременному облегчению таких тягостных симптомов, как чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание и, что особенно важно, ноктурии (p=0,03). Данные по безопасности, полученные по результатам длительного лечения 1581 пациента, принимавших силодозин в дозе 8 мг 1 раз в день, свидетельствуют о том, что силодозин безопасен и хорошо переносится. Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы были минимальными ввиду высокой уроселективности препарата. Наиболее частой нежелательной реакцией была “ретроградная эякуляция” (анэякуляция), послужившая причиной отмены препарата только для 3,9% пациентов. Редко отмечалась такая нежелательная реакция, характерная для препаратов данного класса, как синдром “дряблой” радужки, но его можно избежать, предупредив пациента, что ему необходимо сообщить своему офтальмологу о лечении α1-адреноблокаторами.

Введение. Силодозин является антагонистом α1A-адренорецепторов с различной селективностью в отношении подтипов α1-адренорецепторов (соотношение уровней связывания с подтипами адренорецепторов α1A и α1В составляет 162:1) [1]. Силодозин зарегистрирован для лечения аденомы предстательной железы (АПЖ) в Европе, США и Японии. Как и для многих других лекарственных препаратов, рекомендованные дозировки в Европе и США отличаются от таковых в Японии. В Европе и США препарат назначают в виде капсул 8 мг 1 раз в день (стартовая доза для пациентов с нарушением функции почек средней степени составляет 1 капсулу 4 мг); в Японии препарат назначают в виде капсул 2 или 4 мг 2 раза в день.

Клиническая фармакология

Значение селективности силодозина в отношении α1A-адренорецепторов
В функциональном отношении подтипы α1-адренорецепторов существенно отличаются: α1A-рецепторы играют главную роль в обеспечении сокращения предстательной железы (уретра человека содержит только α1A-адренорецепторы) [2, 3], в то время как α1B-адренорецепторами опосредована дилатация кровеносных сосудов [4]. Соответственно, высокая селективность силодозина в отношении рецепторов подтипа α1A обеспечивает лучшую его переносимость с точки зрения
нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы без потери эффективности в отношении облегчения расстройств мочеиспускания по сравнению с другими препаратами этой группы, обладающими меньшей селективностью к α1-адренорецепторам. Действительно, в моделях на животных и в исследованиях на здоровых добровольцах документально зафиксировано, что воздействие силодозина на сердечно-сосудистую систему весьма незначительно. В исследовании на собаках, которые получали силодозин внутрь однократно в дозе, в 200 раз превосходящейстандартную терапевтическую дозировку для человека, продемонстрировано умеренное влияние на уровень артериального давления и отсутствие влияния на реполяризацию сердца [5]. В исследовании на здоровых добровольцах, которые получали силодозин в дозе, в 3 раза
превышающей стандартную терапевтическую (24 мг/сут), не было отмечено влияния на частоту сердечных сокращений, пульс и длительность интервала QRS [6].

Фармакокинетика
Фармакокинетический профиль силодозина позволяет принимать его 1 раз в день. Корректировка стандартного режима дозирования требуется лишь пациентам с умеренным нарушением функции почек. Силодозин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пиковая концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой (AUC) зависимости концентрации в плазме от времени увеличиваются линейно с увеличение дозы [7]. Абсолютная биодоступность составляет около 32%
[8]. Прием пищи замедляет время достижения Cmax приблизительно на 1 ч, не влияя при этом на AUC. Эта особенность дает возможность рекомендовать прием силодозина вместе с пищей, оптимально – во время завтрака, что позволяет избегать пиковых значений концентрации в плазме, которые потенциально могут способствовать появлению нежелательных эффектов [7–9].

Силодозин метаболизируется глюкуронированием с помощью алкогольдегидрогеназы, альдегидегидрогеназы и окислительных путей с участием системы CYP3A4. Основным продуктом метаболизма в плазме является активный метаболит глюкуронидконъюгат, концентрация которого достигает значений, в 3–4 раза превышающих таковую исходного соединения. Периоды полувыведения силодозина и глюкуронидконъюгата составляют около 11 и 18 ч соответственно, что обеспечивает кратность приема 1 раз в сутки [8–10].

В исследованиях на популяциях пациентов установлено, что в зависимости от возраста фармакокинетический профиль силодозина существенно не меняется, клиренс силодозина не уменьшается (даже для пациентов старше 85 лет) [11]. В связи с этим стандартную дозу (1 капсула 8 мг) можно назначать даже пожилым пациентам, что является важным фактором, так как
распространенность АПЖ увеличивается с возрастом. Корректировка режима дозирования не является проблемой для пациентов с умеренным нарушением функции почек или незначительным и умеренным нарушением функции печени. Начальная доза для пациентов с умеренным нарушением функции почек составляет 1 капсулу 4 мг ежедневно, через неделю дозу можно повысить. Не рекомендуют назначать силодозин пациентам с выраженным нарушением функции почек или печени [8].

Фармакологическое взаимодействие
Силодозин можно назначать вместе с другими, обычно используемыми пациентами с АПЖ, лекарственными препаратами, например ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) и антигипертензивными препаратами, при условии, что у пациентов отслеживают появление нежелательных реакций [8]. В плацебоконтролируемом открытом перекрестном испытании на
22 здоровых добровольцах в возрасте 45–78 лет, которые принимали 8 мг силодозина в сутки на протяжении 21 дня, при ортостатическом тесте показано минимальное снижение систолического и/или диастолического давления после совместного назначения силодозина с ингибиторами ФДЭ-5 (силденафил 100 мг или тадалафил 20 мг) [12].

У 7 (1,4%) из 500 пациентов с артериальной гипертензией, участвовавших в клиническом исследовании III фазы, отмечены эпизоды ортостатической гипотензии. Они принимали различные антигипертензивные препараты: ингибиторы АПФ (24%), β-адреноблокаторы (13%), антагонисты кальция (8,7%) и диуретики (7,5%). Частота возникновения ортостатической гипотензии
была сопоставимой с таковой у 1081 пациента, не принимавшего гипотензивных препаратов, – 13 (1,2%). Не рекомендуют принимать силодозин пациентам, получающим ингибиторы CYP3A4, например кетоконазол и соединения анти-ВИЧ-протеаз, так как пути метаболизма этих препаратов задействованы в метаболизме силодозина [8].

Не рекомендуют принимать силодозин пациентам, получающим ингибиторы CYP3A4, например кетоконазол и соединения анти-ВИЧ-протеаз, так как пути метаболизма этих препаратов задействованы в метаболизме силодозина [8].

Эффективность

В плацебо-контролируемом 6-недельном исследовании, посвященном подбору дозы силодозина,
было показано, что прием 8 мг 1 раз в день способствовал более существенному улучшению состояния,
оцениваемому по шкале симптомов мочеиспускания Американской урологической ассоциации (-6,8±5,8
балла; n=90), чем прием 4 мг 1 раз в день (-5,7±5,5 балла; n=88) или плацебо (-4,0±5,5 балла; n=86)[1]. В последующем было проведено 3 больших двойных слепых рандомизированных клинических исследования III фазы с выбранным режимом дозирования (8 мг 1 раз в день) с участием более 800 пациентов [8]. Целью двух плацебо-контролируемых двойных слепых испытаний, проведенных в США, была демонстрация преимуществ силодозина по сравнению с плацебо. В европейском плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании демонстрировали преимущества по сравнению с плацебо и сопоставимую эффективность силодозина по сравнению с активным препаратом
сравнения (тамсулозин 0,4 мг 1 раз в день). Пациенты были рандомизированы в группы плацебо и активного 12-недельного лечения после 4-недельного вводного периода приема плацебо. Рандомизацию осуществляли в отношении 1:1 в США и 2:2:1 (1 – в группу плацебо) в европейском исследовании.

Основные критерии включения во все эти исследования были одинаковыми: оценка по Международной
шкале симптомов заболеваний простаты IPSS 13 и более баллов, максимальная скорость потока мочи (Qmax) – 4–15 мл/с, минимальный объем остаточной мочи – 125 мл и более. Три клинических испытания имели общую конечную точку: изменение суммы баллов по шкале IPSS по сравнению с исходными значениями. В качестве вторичных конечных точек выступали изменения по вопросам шкалы IPSS, связанным с симптомами накопления и опорожнения, в дополнение к уровню ответа на лечение (который определяли только в европейском исследовании как число пациентов, достигших улучшения на 25% и более общей суммы баллов по шкале IPSS по сравнению с исходными значениями) и Qmax.
Во всех трех исследованиях силодозин существенно превосходил плацебо по своему влиянию на симптомы, оцениваемые по шкале IPSS (по всем симптомам p<0,001). Средняя разница суммы баллов по шкале IPSS по сравнению с плацебо всегда была клинически значимой с колебаниями от 2,3 до 2,9 балла (табл. 1) [8]. При анализе по симптомам накопления и опорожнения результаты тоже были одинаковыми, наблюдалась тенденция к большей эффективности в отношении симптомов опорожнения. Улучшение по сравнению с плацебо по вопросам, связанных с симптомами накопления, составило -0,9 (95% ДИ; -1,4; -0,4) и 1,0 (95% ДИ; -1,5; -0,6) в двух исследованиях в США (в обоих p<0,001) [13] и до -0,7 (95% ДИ; -1,1; -0,2) в европейском исследовании (p=0,002) [14]; улучшение по сравнению с плацебо по выраженности симптомов опорожнения было -1,9 (95% ДИ; -2,6; -1,2) и -1,8 (95% ДИ; -2,5; -1,1) в исследованиях в США и -1,7 (95% ДИ; -2,2; -1,1) в европейском исследовании (везде p<0,001). Уровень ответа в группах силодозина был существенно выше по сравнению с плацебо: 52,8 и 53,6% пациентов отвечали на лечение силодозином против 31,6 и 32,8% в группе
плацебо соответственно в двух исследованиях в США (по всем симптомам p<0,0001). В европейском исследовании уровень ответа был 68% в группе силодозина и 53% в группе плацебо (p<0,001) [14].

Таблица 1. Результаты оценки по шкале IPSS в двух основных клинических испытаниях III фазы.

В европейском исследовании силодозин оказался несколько эффективнее тамсулозина в отношении снижения общего балла по шкале IPSS за счет и подшкалы накопления (-0,7 против -0,6), и подшкалы опорожнения (-1,7 против -1,4) [14]. Следует принимать во внимание, что это исследование было разработано для демонстрации преимуществ по сравнению с плацебо и не меньшей эффективности по сравнению с тамсулозином; в отсутствие предварительного прямого сравнения выявление преимуществ над тамсулозином не было задачей исследования. Частота ответа на лечение составила 68% в группе силодозина и 65% в группе тамсулозина, что выше, чем 53% в группе плацебо (p<0,001 для силодозина и p=0,005 для тамсулозина) [14].

Измерение Qmax после приема первой дозы силодозина в исследованиях, проведенных в США, показало, что его действие наступает уже через 2–6 ч, а определение суммы баллов по шкале IPSS во время первой недели после начала лечения продемонстрировало, что изменение общего показателя IPSS по сравнению с исходным наступает через 3–4 дня [13]. Всего 661 пациент в США и 500 – в Европе продолжили участие в открытом долговременном исследовании на протяжении 12 мес.
Пациенты, получавшие ранее плацебо, отметили большее снижение общего балла по шкале IPSS (-4,5; -6,7) по сравнению с пациентами, получавшими силодозин, у которых сохранялась прежняя динамика улучшения (-1,6; -6,0) [15].

Были проведены эксплоративные post-hoc-анализы для оценки эффективности силодозина в зависимости от выраженности симптомов (“средние” или “выраженные” соответственно при оценке по шкале IPSS менее 20 или 20 и более баллов) и ноктурии (в свете потенциальных осложнений этого симптома, например обморока). В дополнение оценивали число пациентов (в процентах), отметивших сравнительное улучшение по трем наиболее беспокоящим симптомам: неполное опорожнение мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание, ноктурия. Эти симптомы в действительности можно рассматривать как взаимосвязанные. Ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря указывает на то, что выделено малое количество мочи, соответственно, пациент вынужден мочиться чаще, чтобы опорожнить свой мочевой пузырь (учащенное мочеиспускание) и вставать для этого ночью (ноктурия).

Результаты были одинаковыми, несмотря на разную выраженность симптомов. Силодозин оказался гораздо эффективнее плацебо в снижении как умеренных, так и выраженных симптомов АПЖ, что было продемонстрировано во всех трех исследованиях (p<0,001). Тамсулозин также был эффективнее, чем плацебо (p<0,01), в обеих подгруппах наблюдали небольшое превосходство силодозина по сравнению с тамсулозином (среднее различие изменений общего балла по шкале IPSS против плацебо: умеренные симптомы – -0,4; выраженные симптомы – -0,3). После объединения баз данных трех исследований было выявлено, что среднее количество эпизодов ноктурии значимо снижалось на 0,2 за ночь (95% ДИ; -0,3, -0,1; p<0,001); также доля пациентов, которые отметили улучшение, была значимо выше в группе силодозина (53,4 против 42,8%; p<0,001). Эти данные были одинаковыми в подгруппе пациентов, которые отмечали 2 и более эпизодов ноктурии при определении исходных
параметров: среднее различие в баллах между видами лечения было -0,2 (95% ДИ; -0,3; 0,1; p<0,001), коэффициент улучшения составил 60,6% в группе силодозина против 48,7% в группе плацебо (p<0,0001). В европейском исследовании доля пациентов, включенных в исследование и отметивших уменьшение количества эпизодов ноктурии в среднем минимум на 1 по сравнению с исходными значениями, была существенно выше в группе силодозина, чем в группе плацебо (59 против 45%; p=0,01), в то время как различия между группами тамсулозина и плацебо были не так существенны (54 и 45% соответственно). В подгруппе пациентов, отметивших минимум 2 эпизода мочеиспускания ночью, наблюдали сходные результаты (силодозин – 67%, тамсулозин – 63%, плацебо – 55%; p<0,05 только для силодозина против плацебо; рис. 1).

Доля ациентов со снижением частоты ноктурии как минимум на один эпизод

Доля пациентов с одновременным улучшением неполного опорожнения мочевого пузыря, учащенного мочеиспускания и ноктурии

В объединенной базе данных доля пациентов с улучшением в отношении трех наиболее беспокоящих симптомов нарушенного мочеиспускания (неполное опорожнение мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание и ноктурия) была гораздо выше в группе силодозина по сравнению с плацебо (30,5 против 20,2%; p<0,0001) и в подгруппе пациентов, которые изначально отмечали 2 и более эпизодов мочеиспускания за ночь (34,9 против 23,2%; p<0,0001).

В европейском исследовании доля таких пациентов была значимо выше в группе силодозина по сравнению с тамсулозином (p=0,03) и плацебо (p=0,02; рис. 2) [1].

Безопасность

Всего 1581 пациент длительное время получал силодозин в дозе 8 мг 1 раз в день. Из них 961 (62,4%) принимал препарат в течение 6 мес и 384 (24,9%) – на протяжении 12 мес [8]. В плацебо-контролируемых исследованиях нежелательные реакции, связанные с приемом препарата, отметили 28,8% пациентов, которые получали силодозин, и 9% пациентов группы плацебо. В целом одно или несколько нежелательных реакций отметили 31,8% пациентов, принимавших силодозин (табл. 2).

Таблица 2. Профиль безопасности силодозина.

Существуют отдельные сообщения об интраоперационном синдроме “дряблой” радужки (ИСДР), который заключается в сокращении зрачка, дряблости и деформации стромы радужки с тенденцией к пролапсу радужки во время оперативного вмешательства по поводу катаракты, но этот синдром характерен для всех α-адреноблокаторов, особенно для тамсулозина. Указанный синдром связан с расслаблением мышцы – дилататора зрачка [20]. Несколько случаев ИСДР наблюдали в Японии, один случай имел место в открытом исследовании в США до того, как исследователь был предупрежден о риске такой нежелательной реакции. После того как пациентов стали предупреждать о возможности
развития ИСДР, в Европе он зарегистрирован не был.

Выводы

Силодозин – это новейший α1-адреноблокатор, высокоселективный в отношении α1A-адренорецепторов, которые отвечают за сократимость мышечных структур простаты и уретры. Режим дозирования 8 мг 1 раз в день более эффективен по сравнению с плацебо в контролировании расстройств мочеиспускания и не менее эффективен по сравнению с тамсулозином. Кроме того,
силодозин существенно более эффективен в отношении одновременного улучшения наиболее часто беспокоящих симптомов (неполного опорожнения мочевого пузыря, учащенного мочеиспускания, ноктурии). При длительном применении (на протяжении 1 года) силодозин безопасен и хорошо переносится больными. Уроселективность силодозина обеспечивает минимальное количество нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Наиболее частым побочным
эффектом силодозина является анэякуляция, которая, однако, для подавляющего большинства пациентов не служит причиной отказа от приема препарата. ИСДР, характерный для препаратов этого класса, встречается редко и его можно избежать, предупредив пациента, чтобы он сообщил о лечении α1-адреноблокаторами своему офтальмологу.

2010 Европейская ассоциация урологов. Опубликовано Elsevier B.V. Все права защищены.

Список литературы

1. Unpubl. data, Recordati SpA, Milano, Italy. Summary of Safety (September 2008), Common Technical Documents on fi le, Recordati, Milano, Italy.
2. Michel MC, Vrydag W. Alpha1-, alpha2- and beta-adrenoceptors in the urinary bladder, urethra and prostate. Br. J. Pharmacol. 2006; 147: S88–119.
3. Roehrborn C.G. Effi cacy of a-adrenergic receptor blockers in the treatment of male lower urinary tract symptoms. Rev. Urol. 2009; 11(Suppl 1): S1–8.
4. Guimaraes S., Moura D. Vascular adrenoceptors: an update. Pharmacol. Rev. 2001;53:319–356.
5. Tatemichi S., Kiguchi S., Kobayashi M. et al. Cardiovascular effects of the selective alpha1A-adrenoceptor antagonist silodosin (KMD-3213), a drug for the treatment of voiding dysfunction. Arzneimittelforschung. 2006; 56: 682–687.
6. Morganroth J., Lepor H., Hill L.A. et al. Effects of the selective alpha(1A)-adrenoceptor antagonist silodosin on ECGs of healthy men in a randomized, double-blind, placebo- and moxifl oxacin­controlled study. Clin. Pharmacol. Ther. 2010;87:609–613.
7. Yoshida M., Homma Y., Kawabe K. Silodosin. A novel selective adrenoceptor selective antagonist for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Exp. Opin. Invest. Drugs. 2007;16:1955–1965.
8. EPARs for authorised medicinal products for human use: Urorec. European Medicines Agency Web site. http://www.ema.europa.eu/ humandocs/Humans/ EPAR/urorec/urorec.htm.
9. Guay D.R.P. Silodosin: an orally active selective a1-adrenoceptor antagonist for benign prostatic hyperplasia. Aging Health 2009; 5: 459–473.
10. Matsubara Y., Kanazawa T., Kojima Y. et al. Pharmacokinetics and disposition of silodosin (KMD-3213). Yakugaku Zasshi. 2006;126:237–245.
11. Jacobsen S.J., Jacobson D.J., Girman C.J. et al. Natural history of prostatism: risk factors for acute urinary retention. J. Urol. 1997;158:481–487.
12. Macdiarmid S.A., Hill L.A., Volinn W. et al. Lack of pharmacodyna­mic interaction of silodosin, a highly selective alpha1A-adrenoceptor antagonist, with the phosphodiesterase-5 inhibitors sildenafi l and tadalafi l in healthy men. Urology. 2010;75:520–525.
13. Marks L, Gittelmann MC, Hill LA, Volinn W, Hoel G. Rapid effi cacy of the highly selective alpha1A-adrenoceptor antagonists silodosin in men with signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: pooled results of 2 phase 3 studies. J Urol 2009; 181: 2634–2640.
14. Chapple C. Eur Urol. In press.
15. Marks L., Gittelmann M.C., Hill L.A. et al. Silodosin in the treatment of the signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: a 9-month, open-label extension study. Urology. 2009;74:1318–1324.
16. Rosen R., Altwein J., Boyle P. et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the Multinational Survey of the Aging Male (MSAM-7). Eur. Urol. 2003;44:637–649.
17. Michel M.C. A1-adrenoceptors and ejaculatory function. Br. J. Pharmacol. 2007;152:289–290.
18. Kobayashi K., Masumori N., Hisasue S. et al. Inhibition of seminal emission is the main cause of anejaculation induced by a new highly selective -blocker in normal volunteers. J. Sex. Med. 2008;5:2185–2190.
19. Kobayashi K., Masumori N., Kato R. et al. Orgasm is preserved regardless of ejaculatory dysfunction with selective alpha1A-blocker administration. Int. J. Impot. Res. 2009;21:306–310.
20. Avisar R., Weinberger D. Intraoperative fl oppy iris syndrome: possible relationship with alpha-1 adrenergic receptor antagonists. IMAJ. 2009;11:42–44.

Об авторах / Для корреспонденции

Ф. Монторси – тел. +39 22 643 7286, факс +39 22 643 7298, e-mail: montorsi.francesco@hsr.it

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь