Фармакологический профиль силодозина

Силодозин является высокоселективным антагонистом α1A-адренорецепторов, одобренным для лечения пациентов с нарушениями мочеиспускания, вызванными аденомой предстательной железы (АПЖ). Его фармакологический профиль имеет ряд преимуществ, включающих самую высокую на сегодняшний день уроселективность, возможность приема 1 раз в сутки стандартной дозы 8 мг, которая не требует коррекции в зависимости от возраста; возможность одновременного применения с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа и с антигипертензивными препаратами. В 3 двойных слепых рандомизированных исследованиях III фазы с режимом дозирования 8 мг 1 раз в день с участием более чем 800 пациентов было показано, что силодозин гораздо более эффективен по сравнению с плацебо (p<0,001) и не менее эффективен, чем тамсулозин (0,4 мг 1 раз в день), в отношении улучшения общего балла по шкале IPSS по симптомам как накопления, так и опорожнения мочевого пузыря. Силодозин эффективнее, чем тамсулозин, способствует одновременному облегчению таких тягостных симптомов, как чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание и, что особенно важно, ноктурии (p=0,03). Данные по безопасности, полученные по результатам длительного лечения 1581 пациента, принимавших силодозин в дозе 8 мг 1 раз в день, свидетельствуют о том, что силодозин безопасен и хорошо переносится. Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы были минимальными ввиду высокой уроселективности препарата. Наиболее частой нежелательной реакцией была “ретроградная эякуляция” (анэякуляция), послужившая причиной отмены препарата только для 3,9% пациентов. Редко отмечалась такая нежелательная реакция, характерная для препаратов данного класса, как синдром “дряблой” радужки, но его можно избежать, предупредив пациента, что ему необходимо сообщить своему офтальмологу о лечении α1-адреноблокаторами.

Введение. Силодозин является антагонистом α1A-адренорецепторов с различной селективностью в отношении подтипов α1-адренорецепторов (соотношение уровней связывания с подтипами адренорецепторов α1A и α1В составляет 162:1) [1]. Силодозин зарегистрирован для лечения аденомы предстательной железы (АПЖ) в Европе, США и Японии. Как и для многих других лекарственных препаратов, рекомендованные дозировки в Европе и США отличаются от таковых в Японии. В Европе и США препарат назначают в виде капсул 8 мг 1 раз в день (стартовая доза для пациентов с нарушением функции почек средней степени составляет 1 капсулу 4 мг); в Японии препарат назначают в виде капсул 2 или 4 мг 2 раза в день.

Клиническая фармакология

Значение селективности силодозина в отношении α1A-адренорецепторов
В функциональном отношении подтипы α1-адренорецепторов существенно отличаются: α1A-рецепторы играют главную роль в обеспечении сокращения предстательной железы (уретра человека содержит только α1A-адренорецепторы) [2, 3], в то время как α1B-адренорецепторами опосредована дилатация кровеносных сосудов [4]. Соответственно, высокая селективность силодозина в отношении рецепторов подтипа α1A обеспечивает лучшую его переносимость с точки зрения
нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы без потери эффективности в отношении облегчения расстройств мочеиспускания по сравнению с другими препаратами этой группы, обладающими меньшей селективностью к α1-адренорецепторам. Действительно, в моделях на животных и в исследованиях на здоровых добровольцах документально зафиксировано, что воздействие силодозина на сердечно-сосудистую систему весьма незначительно. В исследовании на собаках, которые получали силодозин внутрь однократно в дозе, в 200 раз превосходящейстандартную терапевтическую дозировку для человека, продемонстрировано умеренное влияние на уровень артериального давления и отсутствие влияния на реполяризацию сердца [5]. В исследовании на здоровых добровольцах, которые получали силодозин в дозе, в 3 раза
превышающей стандартную терапевтическую (24 мг/сут), не было отмечено влияния на частоту сердечных сокращений, пульс и длительность интервала QRS [6].

Фармакокинетика
Фармакокинетический профиль силодозина позволяет принимать его 1 раз в день. Корректировка стандартного режима дозирования требуется лишь пациентам с умеренным нарушением функции почек. Силодозин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пиковая концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой (AUC) зависимости концентрации в плазме от времени увеличиваются линейно с увеличение дозы [7]. Абсолютная биодоступность составляет около 32%
[8]. Прием пищи замедляет время достижения Cmax приблизительно на 1 ч, не влияя при этом на AUC. Эта особенность дает возможность рекомендовать прием силодозина вместе с пищей, оптимально – во время завтрака, что позволяет избегать пиковых значений концентрации в плазме, которые потенциально могут способствовать появлению нежелательных эффектов [7–9].

Силодозин метаболизируется глюкуронированием с помощью алкогольдегидрогеназы, альдегидегидрогеназы и окислительных путей с участием системы CYP3A4. Основным продуктом метаболизма в плазме является активный метаболит глюкуронидконъюгат, концентрация которого достигает значений, в 3–4 раза превышающих таковую исходного соединения. Периоды полувыведения силодозина и глюкуронидконъюгата составляют около 11 и 18 ч соответственно, что обеспечивает кратность приема 1 раз в сутки [8–10].

В исследованиях на популяциях пациентов установлено, что в зависимости от возраста фармакокинетический профиль силодозина существенно не меняется, клиренс силодозина не уменьшается (даже для пациентов старше 85 лет) [11]. В связи с этим стандартную дозу (1 капсула 8 мг) можно назначать даже пожилым пациентам, что является важным фактором, так как
распространенность АПЖ увеличивается с возрастом. Корректировка режима дозирования не является проблемой для пациентов с умеренным нарушением функции почек или незначительным и умеренным нарушением функции печени. Начальная доза для пациентов с умеренным нарушением функции почек составляет 1 капсулу 4 мг ежедневно, через неделю дозу можно повысить. Не рекомендуют назначать силодозин пациентам с выраженным нарушением функции почек или пе...

Ф. Монторси.