Фармакотерапевтические аспекты гестационного сахарного диабета на фоне нарушения материнского иммунитета

В этой статье рассмотрен иммунный статус матери при гестационном сахарном диабете (ГСД). Нормальная беременность представляет собой контролируемое состояние иммунной системы на ранней стадии беременности. Различные иммунологические медиаторы адаптируются к состоянию беременности, все это влияет на здоровье матери и плода. ГСД, определяемый как нарушение толерантности к глюкозе любой степени во время беременности, представляет собой серьезное акушерское осложнение, поражающее примерно 5–10% беременных во всем мире. Гипергликемия вызывает иммунную дисфункцию, отрицательно влияя на хемотаксис нейтрофилов, функцию макрофагов и фагоцитарные реакции, делая пациентов с диабетом более восприимчивыми к инфекциям и связанным с ними сопутствующими заболеваниями. Состояние беременности наряду с иммунологическими изменениями, дисбаланс врожденных и адаптивных клеточных реакций представляют дополнительные риски для здоровья. Инсулин играет незаменимую роль в лечении гипергликемии, возникающей в различных условиях, в т.ч. при диабете I и II типов, инсулин оказывает антиапоптотическое действие и снижает экспрессию провоспалительных цитокинов в эндотоксемических макрофагах человека. Метформин или производные сульфонилмочевины также могут быть рассмотрены для лечения ГСД. Метформин подавляет иммунные ответы в основном за счет своего прямого влияния на клеточные функции различных типов иммунных клеток. Глибурид усиливает противовоспалительный ответ и синергизирует с ретиноевой кислотой. Лучшее понимание того, как возникают иммунные дисфункции во время гипергликемии, может привести к новым методам лечения и профилактики инфекционных заболеваний и сопутствующих заболеваний СД2, тем самым улучшая результаты лечения инфекционных заболеваний у пациентов с СД2. Эти результаты требуют дальнейшего изучения роли таких препаратов, как инсулин, метформин и глибурид, в иммунорегуляции патофизиологии ГСД.

Введение

Беременность и плод представляют собой серьезную проблему для иммунной системы матери. От I триместра до успешных родов плода ключевые иммунологические медиаторы матери, такие как макрофаги, естественные клетки-киллеры (NK) и регуляторные Т-клетки (Treg), должны быть тщательно сбалансированы иммунной системой, чтобы избежать неблагоприятных осложнений беременности [1]. Для нормальной беременности на ранней стадии характерно контролируемое состояние иммунной системы. Иммунные взаимодействия в децидуальной оболочке происходят между плацентарным трофобластом и материнскими NK-клетками, как известно, дисфункциональная активация NK-клеток может привести к материнскому синдрому преэклампсии [2].

В зависимости от того, как различные иммунологические медиаторы адаптируются к состоянию беременности, это будет влиять на здоровье матери и плода. Материнский иммунитет реагирует на плод как на «чужеродное» тело, т.к. плод является внутриутробным аллотрансплантатом для иммунологически и генетически чужеродной самки-хозяина [3]. Физиологически «чужеродные» антигены от развивающегося плода могут стимулировать пролиферацию лимфоцитов, таких как материнские CD8+-цитотоксические Т-клетки, также NK, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), G-CSF (Granulocyte colony-stimulating factor), интерлейкин-15 (ИЛ-15). Материнские иммунологические гомеостатические процессы определяют выживаемость плода [4].

Гестационный сахарный диабет

Гестационный сахарный диабет (ГСД), определяемый как нарушение толерантности к глюкозе любой степени во время беременности, представляет собой серьезное акушерское осложнение, поражающее примерно 5–10% беременных во всем мире, характеризуется недостаточной реакцией инсулина для компенсации инсулиновой недостаточности – резистентного состояния беременности. Женщины с избыточной массой тела и ожирением имеют повышенный риск развития ГСД, приводящего к осложнениям во время беременности, родов и в неонатальном периоде. Кроме того, растущая тенденция к ожирению и диабету может увеличить распространенность ГСД [5]

Данные последних лет показывают, что гипергликемия вызывает иммунную дисфункцию, отрицательно влияя на хемотаксис нейтрофилов, функцию макрофагов и фагоцитарные реакции, делая пациентов с диабетом более восприимчивыми к инфекциям и связанным с ними сопутствующими заболеваниями [6]. Состояние беременности наряду с иммунологическими изменениями, дисбаланс врожденных и адаптивных клеточных реакций будут представлять дополнительные риски для здоровья, что проявляется в повышенном риске гипертонии и преэклампсии, макросомии, преждевременных родов и мертворождений, ГСД.

G. Tessaro et al. для определения влияния дефицита инсулина на иммунный ответ продемонстрировали, что введение инсулина в макрофаги костного мозга, выделенные от мышей с диабетом, значительно увеличивало продукцию ФНО-α и ИЛ-6 [7]. Было показано, что повышенные уровни ФНО-α в жировой ткани мышей с ожирением связаны с инсулинорезистентностью у этих мышей [8]. Кроме того, в плазме мышей с ожирением были повышены уровни ИЛ-6, С-реактивного белка, ингибитора активатора плазминогена и других медиаторов воспаления [9].

Другое исследование на крысах показало, что недостаток инсулина приводил к нарушению фагоцитоза альвеолярных макрофагов, а также к высвобождению цитокинов, которые восстанавливались после введения инсулина [10]. Поскольку ФНО-α и ИЛ-6 играют роль в функции лейкоцитов против патогенов, этот результат указывает на то, что введение экзогенного инсулина при диабете может усиливать активность иммунных клеток для защиты от патогенов. На фоне ГСД увеличиваются число NK-клеток, ответ на Th1 и Th17, число цитотоксических Т-, В-клеток, тромбоцитов, активируются моноциты, инфильтрация макрофагов, нейтрофилы.

ГСД связан с неблагоприятными исходами для плода, такими как гиперинсулинемия плода, макросомия и повышенный долгосрочный риск развития СД и ожирения [11]. Заболеваемость ГСД растет отчасти из-за скрытого роста эпидемии диабета. В настоящее время 1–14% всех беременностей осложняются ГСД в зависимости от изучаемой популяции и диагностических тестов, используемых для его определения [12].

В настоящее время становится все более очевидным, что ГСД связан с несколькими неблагоприятными исходами для матери и новорожденного. ГСД может обусловить повышенный риск преэклампсии, более высокую частоту кесарева сечения и развитие СД 2 типа (СД2) после беременности у матерей. Может вызывать более высокую неонатальную смертность, мертворождение, врожденные дефекты, макросомию, дистоцию плеча и гипогликемию у новорожденных. Австралийское рандомизированное контролируемое исследование непереносимости углеводов у беременных женщин (n=1000) убедительно показало, что лечение ГСД может значительно снижать серьезную перинатальную заболеваемость и повышать качество жизни беременных женщин [13]. Неонатальная

Кязимова А.У.к., Полухова Ш.М.к.