Фарматека №4 (67) / 2003
Фармакотерапия нервно-психических заболеваний у беременных
Проанализирован опыт применения основных фармакологических групп психотропных препаратов при беременности, их нежелательные эффекты для матери и плода. Сформулированы рекомендации по рациональному выбору и применению лекарственных средств для лечения нервно-психических заболеваний у беременных женщин. При существующих альтернативах выбор лекарственных средств должен базироваться на их безопасности не только для плода, но и для матери. С целью снижения риска для плода и опасности развития синдрома абстиненции лекарственное средство следует назначать в минимальной дозе, которая позволяет осуществлять контроль над заболеванием. Дозу препарата следует корригировать по ходу беременности, основываясь на клинической картине и данных мониторинга концентраций препарата в крови.
Нервные и психические заболевания широко распространены среди женщин детородного возраста. В исследованиях последних лет получены новые данные о влиянии психотропных препаратов на плод, позволяющие оценивать их соотношение «польза/риск» и разрабатывать рекомендации по рациональной фармакотерапии у беременных. Кроме того, современные методы диагностики позволяют выявлять тяжелые врожденные аномалии на ранних стадиях беременности и своевременно решать вопрос о ее прерывании. Так, до 92-95% дефектов нервной трубки плода можно выявить на 16-18 нед с помощью определения уровня альфа-фетопротеина в амниотической жидкости [1]. Повреждения скелета диагностируются при ультразвуковом исследовании на 18-22 нед. Поражения сердца, «заячью губу» и «волчью пасть» можно определить на 22-24 нед беременности.
Разработаны меры по профилактике некоторых врожденных уродств, позволяющие добиться значительных успехов. Например, кампания по более широкому применению фолатов во время беременности, развернутая в США в 1992 г., привела к значительному сокращению количества тяжелых врожденных уродств. Внедрение комплексного рационального менеджмента эпилепсии у беременных в Канаде позволило снизить за последние 19 лет частоту больших врожденных аномалий у детей данной категории больных с 9,62 до 3,49% [2].
Влияние психотропных препаратов на плод и новорожденного
Потенциальные нежелательные эффекты психотропных препаратов на плод и новорожденного включают: 1) структурные нарушения (врожденные аномалии); 2) острые неонатальные эффекты, проявляющиеся интоксикацией и синдромом отмены; 3) внутриутробную смерть; 4) замедление внутриутробного роста; 5) нейроповеденческую тератогенность [3].
Врожденные аномалии, в свою очередь, подразделяют на большие и малые [4]. К первым – относятся структурные дефекты, формирующиеся во время органогенеза и, при отсутствии лечения, приводящие к серьезным нарушениям функции органов или смерти. Они включают расщелину позвоночника (spina bifidum), врожденные заболевания сердца, ротолицевые расщелины («заячья губа» и «волчья пасть»), атрезию кишечника и урогенитальные дефекты (гипоспадию). Малыми аномалиями считаются структурные отклонения от нормы, не приводящие к серьезным медицинским или косметическим последствиям, например, нарушения морфологии лица (V-образные брови, низко расположенные уши, широкий рот) и гипоплазию дистальных фаланг и ногтей. Под нейроповеденческой тератогенностью понимают нарушения со стороны нервной системы, которые проявляются на протяжении длительного времени в постнатальном периоде и приводят к нарушению поведения и обучения.
Часто побочные реакции психотропных средств обусловлены изменениями их фармакокинетики в период беременности, которые, в свою очередь, требуют изменения дозы препарата. Например, для поддержания терапевтического уровня концентраций трициклических антидепрессантов (ТЦА) в крови, особенно в III триместре беременности, их дозу необходимо увеличивать в 1,6 раза [5]. Доза фенитоина, в связи с усилением его метаболизма у беременных, также нуждается в повышении [6]. Некоторые психотропные препараты могут накапливаться в организме плода и оказывать эффекты в течение длительного периода после рождения ребенка [7]. К особенностям психотропных препаратов относится их способность вызывать синдром отмены у плода.
Противоэпилептические средства
Врожденные аномалии разной степени тяжести развиваются у 4-10% детей, матери которых страдают эпилепсией [8]. Риск внутриутробной и неонатальной смерти у них в 2-3 раза выше, чем для населения в целом. У детей, матери которых принимали противоэпилептические препараты (ПЭП) во время беременности, часто наблюдаются снижение массы тела, замедление роста, нарушение когнитивных функций, задержка развития речи, аутизм, гиперактивность и миопия [9].
В настоящее время доказано, что врожденные аномалии могут вызывать все «старые» ПЭП (вальпроевая кислота, карбамазепин, фенитоин, фенобарабитал, примидон), хотя вопрос об их сравнительном тератогенном потенциале остается пока нерешенным [10].
В большом исследовании MADRE при анализе данных, содержащихся в международной базе по мониторингу врожденных дефектов (International Clearinghouse for Birth Defects and Monitoring Systems), было выявлено 299 врожденных аномалий, развившихся на фоне применения ПЭП в I триместре беременности [11]. Из их числа в 65 случаях применялась монотерапия фенобарбиталом, в 10 – метилфенобарбиталом, в 80 – вальпроевой кислотой, в 46 – карбамазепином, в 24 – фенитоином и в 16 – другими препаратами.
В проспективном исследовании неблагоприятные исходы беременности (смерть плода и новорожденного, врожденные аномалии) наблюдались у 11,3% женщин, получавших ПЭП [12]. Более чем в 11% случаев они были связаны с применением фенобарбитала, в 3% - карбамазепина, в 10,7% – фенитоина или комбинации фенитоина с карбамазепином и фенобарбитала с вальпроевой кислотой.
