Фармакотерапия воспаления и боли: как сделать оптимальный выбор?

01.11.2013
1095

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Основной целью назначения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) при острых, хронических заболеваниях и патологических состояниях является устранение боли, связанной с воспалением, острой травмой и оперативными вмешательствами. Клинический опыт свидетельствует о существенных вариациях в «ответе» у отдельно взятых пациентов при использовании различных препаратов группы НПВС. В обзоре приведены результаты исследований, посвященные оценке клинической эффективности мелоксикама. Отмечено, что мелоксикам проявляет высокую эффективность в комплексной терапии и в наименьшей степени среди препаратов своей группы вызывает риск неблагоприятных побочных реакций.

Широкое использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в клинической практике обусловлено их основными механизмами действия: противовоспалительным, анальгетическим, антипирическим, дезагрегантным. Такое сочетание эффектов обусловлено вмешательством НПВС в метаболизм арахидоновой кислоты. Мишенью действия НПВС служит циклооксигеназа (ЦОГ), которая участвует в синтезе простагландинов, простациклинов и тромбоксана.

Несмотря на то что первый НПВС аспирин в клинической практике используется с 1899 г., только в 1971 г. J. Vane и соавт. опубликовали гипотезу, объясняющую механизм действия аспирина и «аспириноподобных» препаратов [19]. А в начале 1990-х были обнаружены ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Открытие двух изоформ ЦОГ и их роль в развитии воспаления и физиологических процессах привели к созданию новых препаратов с более безопасным профилем. Исходно предполагалось, что ЦОГ-1 отвечает только за физиологические процессы в организме, а ЦОГ-2 активируется только при воспалении. Широкое внедрение в клиническую практику высокоселективных ЦОГ-2-препаратов предполагало уменьшение частоты побочных эффектов, в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Это было подтверждено данными рандомизированных контролируемых исследований VIGOR и CLASS [5, 17]. Однако в 2004 г. один из препаратов данной группы был исключен из клинической практики из-за участившихся случаев развития инфарктов миокарда у пациентов, получавших данный препарат [15]. В настоящее время представления о роли ЦОГ изменились. Эти изоферменты взаимосвязаны, и их роль перекрещивается в регуляции многих физиологических, адаптационных и патофизиологических процессов, протекающих в организме человека. Так, ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию; в тромбоцитах, обеспечивая их агрегантные свойства; в клетках почек, некоторых других органах. Циклооксигеназа-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах) [1, 2].

Нестероидные противовоспалительные средства, снижая синтез простагландинов, проявляют противовоспалительное действие и уменьшают гиперальгезию в очаге воспаления. Необходимо учитывать, что один и тот же препарат в разной степени ингибирует ЦОГ разных тканей, а один и тот же фермент обладает неодинаковой чувствительностью к препаратам различного химического строения.

Устранение гиперальгезии в очаге воспаления кроме снижения концентрации простагландинов связано с ингибированием синтеза медиаторов воспаления (кининов, гистамина, серотонина и др.); уменьшением содержания эндоперекисей, свободных радикалов; торможением перекисного окисления липидов. Анальгезию усиливает ингибирование гиалуронидазы и уменьшение проницаемости капилляров, что способствует антиэкссудативному действию препаратов.

В результате ограничивается распространение и прогрессирование воспалительного процесса.

Уменьшение поступления простагландинов в структуры центральной нервной системы, участвующие в восприятии боли, в значительной степени обеспечивает центральный компонент обезболивающего действия неопиоидных анальгетиков. Кроме того, как было обнаружено в последнее время, препараты этого класса усиливают выброс эндорфинов. За счет такого эффекта данные анальгетики способны угнетать центры болевой чувствительности в таламусе и проведение болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга. Эти препараты способны активировать тормозные импульсы из центра антиноцицептивной системы (околоводопроводное серое вещество). Однако в отличие от опиоидных анальгетиков они не влияют на суммацию подпороговых импульсов в ЦНС.

Анальгезирующее действие этих препаратов эффективно при суставных, неврологических, мышечных болях, при зубной и головной боли.

Жаропонижающий эффект заключается в снижении лихорадочной температуры тела, но не ниже нормальной. Лихорадка является следствием повышенного образования простагландинов Е2, вызванного эндогенными и экзогенными пирогенами. Нестероидные противовоспалительные средства, тормозя образование простагландинов Е2, восстанавливают нормальную активность нейронов терморегулирующих структур ЦНС и повышают теплоотдачу путем излучения тепла с поверхности кожи и испарения жидкости в виде пота.

Торможение ЦОГ НПВС приводит к уменьшению синтеза тромбоксана A2, что сопровождается развитием антиагрегационного действия. Однако практически значимые величины снижения синтеза этого эйкозаноида наблюдаются при использовании ацетилсалициловой кислоты, которая в отличие от других препаратов группы необратимо ингибирует этот фермент в тромбоцитах. Ее противосвертывающее действие усиливается наличием антагонистических свойств к витамину К, что приводит к снижению концентрации II-, VII-, IX-, X-факторов свертывания в плазме крови. Все это, однако, увеличивает риск геморрагических осложнений при назначении ацетилсалициловой кислоты [8].

Можно выделить несколько направлений в применении неопиоидных анальгетиков и НПВС: в качестве противовоспалительных средств, обезболивающих, жаропонижающих лекарственных средств и антиагрегантов.

Нестероидные противовоспалительные средства – препараты «первой линии» купирования боли и воспаления при анкилозирующем спондилоартрите, имеющие хорошо доказанный клинический эффект. Кроме того, в единичных клинических работах было показано, что многолетний непрерывный прием НПВС способен замедлять прогрессирование рентгенологических изменений в позвоночнике.

Нестероидные противовоспалительные средства относят к препаратам выбора фармакотерапии таких ревматических заболеваний, как боль внизу спины и поражения мягких тканей ревматической природы (плечелопаточный периартрит, тендиниты, бурситы и др.). Рациональное использование НПВС при этих патологических состояниях в качестве монотерапии в ряде случаев позволяет добиваться полного уменьшения выраженности болей в суставах. При остеоартрозе использование НПВС в составе комплексной терапии позволяет достигать быстрого симптоматического улучшения и тем самым обеспечивать больному комфортное ожидание начала действия «хондропротекторов» и немедикаментозных методов лечения [2, 3].

Таким образом, на сегодняшний день несколько видоизменилась парадигма использования НПВС. Основной целью назначения НПВС (в виде монотерапии или в комбинации с другими анальгетиками) при острых или хронических заболеваниях и патологических состояниях является устранение боли, связанной с воспалением, острой травмой и оперативными вмешательствами.

До настоящего времени актуальным остается вопрос о различии в терапевтической эффективности отдельных НПВС. По данным клинических исследований, все препараты этой группы в эквивалентных дозах оказывают одинаковое лечебное действие. Важно отметить, что селективные НПВС по своему анальгетическому эффекту не уступают неселективным НПВС, в т. ч. при острых болях. В то же время клинический опыт свидетельствует о существенных вариациях в «ответе» отдельно взятых пациентов при использовании различных препаратов группы НПВС. Это может определяться индивидуальными особенностями фармакодинамики различных препаратов, в частности биодоступностью, скоростью наступления пиковой концентрации, скоростью метаболизма и способностью накапливаться в очагах воспаления в более высокой концентрации, чем в плазме крови.

В связи с этим интересны результаты систематического обзора, выполненного C.E. Argoff [4]. Целью его стали сопоставление анальгетического эффекта, влияние на функциональную активность, а также сравнение безопасности новых НПВС для пациентов с остеоартритом, появившихся на фармацевтическом рынке в 2000–2010 гг.

Автор исследования отмечает, что все зарегистрированные пероральные препараты (мелоксикам, комбинация напроксена с лансопразолом, комбинация оксикодона с ибупрофеном) оказывали выраженное обезболивающее действие. Однако при оценке профиля безопасности новых препаратов установлено, что только применение мелоксикама в низких дозах заметно снижает риски возникновения эрозивно-язвенного поражения ЖКТ, при этом степень снижения риска сопоставима с эффектами от применения НПВС в комбинации с лансопразолом.

Мелоксикам появился в клинической практике в 1996 г. Препарат относится к группе оксикамов, обладает выраженным обезболивающим и противовоспалительным действиями. Как и все НПВС, он хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность мелоксикама составляет 89 %. Пища не влияет на биодоступность препарата. Длительный период полувыведения (15–20 часов) позволяет назначать препарат однократно в сутки [3].

Доказательная база высокой клинической эффективности мелоксикама основана на многочисленных рандомизированных сравнительных исследованиях больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, остеоартрозом. Мелоксикам также проявляет высокую эффективность в комплексной терапии болей в спине, по профилю безопасности превосходя традиционные НПВС, в т. ч. для пожилых больных и больных с факторами риска. Комбинированное использование различных лекарственных форм мелоксикама позволяет подбирать адекватное лечение, максимально его индивидуализировать и в кратчайшие сроки купировать болевой синдром [1, 3].

Наибольшее количество исследований клинической эффективности и безопасности было проведено на пациентах с остеоартрозом, самыми крупными из них стали MELISSA и SELEKT. В данных исследованиях приняли участие 20 тыс. пациентов, а мелоксикам сравнивался с диклофенаком и пироксикамом. Результатом исследования служила клиническая эквивалентность противовоспалительного эффекта мелоксикама 7,5 мг/сут, диклофенака 100 мг/сут и пироксикама 20 мг/сут [11].

Важным аспектом лекарственной терапии наряду с эффективностью является ее безопасность. Большая часть побочных эффектов НПВС связана с их основным механизмом действия, т. е. блокадой синтеза простагландинов, простациклинов, тромбоксана и повышением синтеза лейкотриенов. Общеизвестно, что наиболее частыми побочными эффектами НПВС остаются гастроинтестинальные поражения. Мета-анализ 28 исследований, опубликованных в период с 1980 по 2011 г., показал, что риск развития побочных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ у мелоксикама ниже, чем у напроксена, пироксикама, нимесулида и кеторолака. Относительный риск развития гастроинтестинальных осложнений для целекоксиба составил 1,45, мелоксикама – 3,47, нимесулида – 3,83, кетопрофена – 3,92, напроксена – 4,10, индомета-цина – 4,14, пироксикама – 7,43, кеторолака – 11,50 [7].

В последние годы все больше внимания уделяется риску сердечно-сосудистых осложнений при применении НПВС. С одной стороны, увеличение частоты этих событий может быть связано с блокадой синтеза простагландинов, что приводит к снижению почечного кровотока с последующей задержкой натрия и воды, а также повышению артериального давления. С другой стороны, согласно одной из популярных моделей, сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ-2 как бы противоположны действию ацетилсалициловой кислоты в низких дозах. Полагают, что высокоселективные ЦОГ-2 НПВС снижают ЦОГ-2-зависимый синтез простагландина I2 клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на ЦОГ-1-зависимый синтез тромбоксана A2 тромбоцитами, это в свою очередь приводит к нарушению баланса PGI2/TхA2, а следовательно – к активации, агрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования [8].

В 2007 г. в Барселоне на конгрессе EULAR были доложены результаты исследования, проведенного G. Singh и соавт., в которое были включены 3 млн пациентов, получавших НПВС по поводу различных заболеваний [18]. В ходе исследования было выявлено 15 659 случаев нарушений мозгового кровообращения. Относительный риск (ОР) ишемического инсульта для индометацина составил 1,26, пироксикама – 1,25, напроксена – 1,24, диклофенака – 0,98, целекоксиба – 0,97, мелоксикама – 0,88.

А по данным мета-анализа, проведенного по 31 публикации с 1990 по 2011 г., ОР острого инфаркта миокарда для напроксена составил 1,06, целекоксиба – 1,12, ибупрофена – 1,14, мелоксикама – 1,25, диклофенака – 1,38, индометацина – 1,40, эдотолака – 1,55.

Наряду с гастро- и кардиотоксичностью применение НПВС может сопровождаться развитием ряда других неблагоприятных побочных реакций, среди которых можно отметить нефротоксичность, гепатотоксичность, гемодискразии, аллергические реакции.

Современные статистические методы, используемые в доказательной медицине, позволяют представить интегральные данные о профиле безопасности изучаемых лекарственных средств. Попытка комплексно оценить профиль безопасности НПВС была предпринята французскими специалистами в области фармаконадзора [14]. Для этого в качестве интегрального проказателя безопасности применения лекарственного средства была взята величина развития серьезных неблагоприятных побочных реакций (НПР) в расчете на 1 млн использованных определенных дневных доз (DDD).

За период с 2002 по 2006 г. во французской базе Фармаконадзора были накоплены сведения о развитии 42 389 серьезных НПР, связанных с применением НПВС. Произведенные расчеты позволили установить, что наименьшие частоты развития НПР регистрируются при применении мелоксикама (0,41 на 1 млн DDD) и ацеклофенака (0,30 на 1 млн DDD). При этом было установлено, что пироксикам и напроксен ассоциируются с наиболее высоким риском возникновения эрозивно-язвенного поражения ЖКТ (показатель отношения шансов [ОШ] составляет 6,54 и 5,07 соответственно). Нимесулид и ацеклофенак наиболее часто вызывают гепатотоксические реакции (показатель ОШ – 4,53 и 3,67 соответственно). Нефротоксичность наиболее часто выявлялась как проблема при применении теноксикама (показатель ОШ – 3,17).

Таким образом, НПВС – это препараты, обладающие рядом неблагоприятных побочных реакций, развитие которых может не просто потребовать принятия дополнительных мер для коррекции новых симптомов, но и в ряде ситуаций (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, кровотечение из ЖКТ и т. д.) привести к летальному исходу.

Австралийские специалисты по безопасности применения лекарств оценили влияние применения селективных и неселективных НПВС на показатель общей летальности в популяции пожилых пациентов [13]. Было установлено, что применение НПВС в целом приводит к повышению летальности от всех причин, но при этом разные препараты в разной степени влияют на величину этого показателя.

Важно отметить, что в наименьшей степени повышают риски летального исхода целекоксиб (показатель ОР – 1,39), диклофенак (показатель ОР – 1,44), мелоксикам (показатель ОР – 1,49). Применение неселективных НПВС в целом более драматично влияет на показатель летальности от всех причин – в этой группе риск развития неблагоприятного исхода повышается в 1,76 раза.

Итак, современные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что мелоксикам – препарат группы селективных ингибиторов ЦОГ, обладающий оптимальным соотношением польза/риск. Однако до недавнего времени возможности назначения мелоксикама в РФ были ограничены использованием только оригинального препарата. Отрадным является факт появления на фармацевтическом рынке России воспроизведенных препаратов фармацевтических компаний, которые в настоящее время являются мировыми лидерами в области производства качественных генерических копий, в частности нового мелоксикама компании «Сандоз» под торговым названием «Оксикамокс».

Еще до регистрации препарата в России компания «Сандоз» провела ряд исследований, в т. ч. исследование биоэквивалентности нового генерика мелоксикама. В результате проведенного исследования была установлена биоэквивалентность таблеток мелоксикама 15 мг компании «Сандоз»–«Новартис» и оригинального мелоксикама в виде таблеток той же дозировки (15 мг) в отношении 24 здоровых добровольцев, что позволяет предполагать сходство терапевтических эффектов при использовании оригинального препарата и изученного генерика в клинической практике [16].

Следовательно, хорошее знание свойств препаратов, учет факторов, влияющих на частоту развития НПР, а также тщательный и своевременный контроль за проводимой терапией позволят повысить эффективность и безопасность терапии НПВС.

Список литературы

  1. Котова О.В. Назначение нестероидных противовоспалительных препаратов: соотношение эффективность/безопасность // Consilium medicum. — 2012. — № 1. — С. 79—82.
  2. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ-2: решенные и нерешенные проблемы // Клиническая фармакология и терапия. — 2000. — № 1. — С. 57—64.
  3. Ярославцева Н.В. Мелоксикам в неврологии // Фарматека. — 2006. — № 7.
  4. Argoff C.E. Recent developments in the treatment of osteoarthritis with NSAIDs // Curr. Med. Res. Opin. — 2011. — Vol. 27(7). — P. 1315—27.
  5. Bombarbier C., Laninel L., Reicin A., at al. Comparison of upper gastrointestinal toxity of rofecoxib and naproxen in patient with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 343. — P. 1520—28.
  6. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B., et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Safety of Non-SteroidalAnti-Inflammatory Drugs (SOS) Project.
  7. Castellsague J., Pisa F., Rosolen V., et al. Risk of upper gastrointestinal complications in a cohort of users of nimesulide and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Friuli Venezia Giulia, Italy // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. — 2013. — Vol. 22(4). — P. 365—75.
  8. Cheng Y., Austin S.C., Rocca B., et al. Role of prostacyclin in the cardiovascular response to thromboxane A2 // Science. — 2002. — Vol. 296. — P. 539—41.
  9. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B., et al. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studies // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. — 2013. — Vol. 22. — P. 559—70.
  10. FitzGerald G.A., Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2 // New Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345. — P. 433—42.
  11. Hawkey C., et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment // Br. J. Rheumatol. — 1998. — Vol. 37. — P. 1142—47.
  12. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B., Varas-Lorenzo C., et al. Individual NSAIDs and Upper Gastrointestinal Complications. A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies (the SOS Project) // Drug Saf. — 2012. — Vol. 35(12). — P. 1127—46.
  13. Kerr S.J., Rowett D.S., Sayer G.P., Whicker S.D., Saltman D.C., Mant A. All-cfuse mortality of elderly Australian veterans using COX-2 selective or non-selektive NSAIDs: a longitudinal study // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2011. — Vol. 71(6). — P. 936—42.
  14. Lapeyre-Mestre M., Grolleau S., Montastruc J.L. Adverse drug reations associated with the use of NSAIDs: a case/noncase analysis of spontaneous reports from the French pharmacovigilance database 2002–2006 // Fundam. Clin. Pharmacol. — 2013. — Vol. 27(2). — P. 223—30.
  15. Lenzer J. Pfizer criticized over delay in admitting drug’s problems // BMJ. — 2004. — Vol. 239. — P. 935.
  16. del Tacca M., Pasqualetti G., Gori G, Pepe P., et al. Comparative pharmacokinetic and pharmacodynamic evalution of branded and generic formulations of meloxicam in healthy male volunteers // Therapeutics Clinical Risk Manage-ment. — 2013. — Vol. 9. — P. 303—11.
  17. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L., Simon L.S., Pincus T., Whelton A., et al. Gastrointestinal toxity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoidal arthritis. The CLASS study: a randomized controlled trial // JAMA. — 2000. — Vol. 284. — P. 1247—55.
  18. Singh G. Temporary disability due to neck and low back pain in general practice EULAR 2007. The annual European Congress of Rheumatology. Barselona 13–16 June // Ann. Rheum Dis. — 2007. — Vol. 66(Suppl. 2).
  19. Vane J.R. inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism ofaction of aspirin-like drug // Nature (New Biol). —1971. — Vol. 231. — P. 232—35.
  20. Vega J., Goecke H., et al. Nephrotic syndrome and acute tubular necrosis due to meloxicam use //Ren. Fail. — 2012. — Vol. 34(10). — P. 1344—47.

Об авторах / Для корреспонденции

Ж.А. Галева – к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; e-mail: belouspharma@mtu-net.ru ;
С.К. Зырянов – д.м.н., проф. кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России;
Ю.Б. Белоусов – д.м.н., проф., зав. кафедрой клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ
им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь