Фебуксостат: эффективность и безопасность препарата, перспективы применения (обзор литературы)

Аннотация. Распространенность гиперурикемии и подагры растет во всем мире, что приводит в том числе к увеличению затрат системы здравоохранения. Клиническая значимость подагры еще более существенна по причине ее тесной ассоциации с сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями. В связи с этим актуален поиск рациональных средств фармакотерапии подагры. В представленном обзоре литературы освещены основные клинические исследования ингибитора ксантиноксидазы фебуксостата с акцентом на вопросах кардиоваскулярной безопасности и нефропротекции. Сделан вывод об эффективности и безопасности препарата при лечении подагры, наличии у него наряду с уратснижающим действием других потенциально ценных фармакотерапевтических свойств. Фебуксостат является препаратом выбора у пациентов со сниженной функцией почек, при неэффективности или плохой переносимости аллопуринола. Выявленные у фебуксостата плейотропные эффекты открывают перспективы для его использования в различных областях медицины, что требует дальнейших исследований.

ВВЕДЕНИЕ

Распространенность гиперурикемии (ГУ) и подагры неуклонно увеличивается во всем мире, что подтверждают многочисленные независимые, в том числе популяционные, исследования. Различные работы в этом направлении, проведенные в Северной Америке и Скандинавии, свидетельствуют о 1,5–2-кратном повышении заболеваемости подагрой за последние десятилетия [1]. Исследование Глобального бремени болезней (The Global Burden of Disease) также показало удвоение заболеваемости подагрой с 1990 по 2017 г. во всех регионах мира [2]. С 2000 по 2011 г. в Канаде вдвое возросло количество госпитализаций, связанных с подагрой, и расходы на соответствующее стационарное лечение [3]. Схожая динамика этих показателей зарегистрирована в Новой Зеландии, Великобритании [4] и Испании [5]. Большое значение имеет тесная ассоциация подагры с артериальной гипертензией, ожирением, сахарным диабетом (СД), болезнями почек и сердечно-сосудистой системы, а также с увеличением сердечно-сосудистой и общей смертности [6]. Все это делает актуальным поиск высокоэффективных, доступных и безопасных лекарственных средств для лечения этого заболеваний.

С 1966 г. и до настоящего времени в клинической практике для коррекции ГУ при подагре широко используется ингибитор фермента ксантиноксидазы аллопуринол. Препарат оказывает двойное действие: подавляет трансформацию гипоксантина в мочевую кислоту (МК) и устраняет выработку продуктов окислительного стресса (ОС), прежде всего активных форм кислорода. Длительное время аллопуринол был единственным препаратом этой группы, однако его прием оказался сопряжен с рядом существенных проблем. Прежде всего часть пациентов не достигает целевого уровня МК в сыворотке крови даже при высокой и максимальной дозировке препарата [7]. В ряде случаев на фоне применения аллопуринола возможно развитие серьезных токсических реакций: цитопении, синдрома Стивенса – Джонса, токсического эпидермального некролиза, интерстициального нефрита, а также DRESS-синдрома, который включает лихорадку, кожную сыпь, эозинофилию, гепатит и ухудшение функции почек [8]. Достаточно частым побочным эффектом аллопуринола становится кожная сыпь, которая вызывает необходимость его отмены [8]. Кроме того, будучи по своему строению структурным изомером гипоксантина, аналогом пурина, это лекарственное средство вовлекается в широкий спектр пуриновых и пиримидиновых реакций в организме, что лишает его селективности и адресного действия на патологический процесс [9]. Все это сделало актуальным разработку новых уратснижающих средств.

ФЕБУКСОСТАТ: ОСОБЕННОСТИ ПРЕПАРАТА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ В ЛЕЧЕНИИ ПОДАГРЫ

Фебуксостат был синтезирован учеными японской фармацевтической компании Teijin в 1998 г. Европейское агентство по лекарственным препаратам (European Medicines Agency, EMA) одобрило выход фебуксостата на фармацевтический рынок в апреле 2008 г.

Препарат представляет собой 2-(3-циано-4-изо­бутоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоксильную кислоту (химическая формула – C16H16N2O3S), его молекулярная масса равна 316,38 Да. По механизму действия фебуксостат является непуриновым селективным ингибитором фермента ксантиноксидазы, который участвует в катаболизме пуринов. Он неконкурентно блокирует молибденовый птериновый центр – активный центр ксантиноксидазы. Ксантиноксидаза необходима для последовательного окисления гипоксантина и ксантина до МК. Таким образом, фебуксостат ингибирует ксантиноксидазу, тем самым снижая выработку МК. При этом препарат подавляет как окисленную, так и восстановленную форму ксантиноксидазы благодаря своему плотному связыванию с молибденовым птериновым центром [10].

Фебуксостат быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 60–90 мин. после приема внутрь. Он обладает высоким уровнем связывания с белками плазмы (99,2%) и связывается преимущественно с альбумином. Период полувыведения препарата составляет примерно 5–8 ч.

Е.В. Щемелева, Е.А. Скородумова