Феномен стареющей печени. Часть 1: молекулярно-генетические, клеточные и тканевые механизмы

Аннотация. По мере увеличения ожидаемой продолжительности жизни мирового населения все бóльшую актуальность приобретают медико-биологические аспекты старения как организма в целом, так и отдельных органов. Цель обзора – обобщить литературные данные о многочисленных механизмах и факторах старения печени на различных уровнях организации живых систем. В первой части обзора рассмотрены молекулярно-генетические, клеточные и тканевые изменения, происходящие в печени в ходе ее естественного старения.

ВВЕДЕНИЕ

Последняя четверть XX в. и начало XXI в. отмечены старением населения развитых и развивающихся государств благодаря улучшению качества жизни и совершенствованию систем здравоохранения. Медианный возраст мирового населения с 1975 по 2020 г. увеличился с 21,9 до 30,9 года, а в наиболее развитых регионах превысил 40 лет [1]. Департамент по экономическим и социальным вопросам ООН предсказывает удвоение численности людей старшей возрастной группы (> 65 лет) во всем мире уже в первой половине XXI в. – с 761 млн в 2021 г. до 1,6 млрд к 2050 г. [2].

Демографические тенденции в России в этом аспекте отражают общемировые. По данным Федеральной службы государственной статистики, с 2005 по 2022 г. доля людей старше трудоспособного возраста в нашей стране возросла с 20,4 до 24%, а к 2046 г. достигнет 27%. Наиболее значимыми причинами смерти в нашей стране стабильно остаются заболевания, имеющие прямую ассоциацию со старением, – болезни системы кровообращения (43,8%) и злокачественные новообразования (14,6%) [3].

Под старением понимают естественный процесс накопления изменений в клетках, тканях, органах и системах организма в течение его жизни, который приводит к необратимой утрате ими своей морфологии и функций, снижению общей жизнеспособности организма, его адаптационных и репродуктивных возможностей. В последней четверти XX в. было сформировано современное представление о физиологическом (нормальном) и патологическом (преждевременном) старении. Последнее отличается ускоренным темпом возникновения возрастных изменений и их выраженной неоднородностью в различных системах и органах, сопровождаясь более ранним развитием ассоциированных с возрастом заболеваний [4].

Предложены две классические группы теорий, объясняющих причины и механизмы старения.

1. Стохастические теории рассматривают старение как следствие накопления случайных нарушений на молекулярно-клеточном уровне, причинами которых могут быть ошибки матричных процессов (транскрипции, трансляции), воздействие конечных продуктов гликирования и активных форм кислорода (АФК) [4].

2. Генетические теории трактуют старение и смерть как эволюционно сформировавшиеся явления, предопределенные генетическим кодом организма через ограниченность способности клеток к делению и их программируемую гибель (апоптоз).

Интегративные теории предполагают ускорение генетически детерминированного процесса старения по мере накопления случайных ошибок и повреждений клеток. Консенсус экспертного сообщества в отношении как самого понятия, так и теорий старения в настоящее время не достигнут [4].

Для процесса старения характерна гетеротропность: возрастные изменения различных тканей и органов человека формируются с различной скоростью. В первую очередь страдают наиболее энергозависимые системы, среди которых нервная, мышечная и эндокринная. Печень подвергается изменениям относительно медленно, однако в связи с общим старением населения наблюдается увеличение распространенности заболеваний этого органа, ассоциированных с возрастом, включая неалкогольную жировую (метаболически ассоциированную жировую) и алкогольную болезни (АБП), лекарственные поражения печени (ЛПП) и гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) [5, 6]. Понимание механизмов и закономерностей старения печени необходимо не только для разработки эффективных подходов к диагностике и лечению ее заболеваний, но и для оценки влияния состояния этого органа на кинетику и динамику препаратов любых фармакотерапевтических групп.

В настоящем обзоре рассмотрены основные молекулярно-генетические, клеточные и системные признаки старения печени, а также особенности старения отдельных клеточных популяций органа.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Повреждение ДНК и геномная нестабильность

Под геномной (генетической) нестабильностью понимают аномально высокую частоту изменений структуры генома и нарушение его естественной репарации. Причины этого явления включают случайные ошибки репликации, протекание спонтанных реакций гидролиза, апуринизации и дезаминирования ДНК, ее окисление активными формами кислорода и азота, а также дефицит или угнетение активности репаративных систем [7]. Повреждения ДНК накапливаются с возрастом, а также усугубляются в условиях оксидативного стресса (ОС), хронического воспаления и контакта с экзогенными физическими, химическими и биологическими генотоксикантами [7].

Следствие геномной нестабильности – накопление генных мутаций и хромосомных перестроек, нарушение цитокинеза и формирование аномалий кариотипа. Систематический обзор Cagan A. et al. показал, что скорость накопления соматических мутаций у млекопитающих обратно коррелирует с продолжительностью жизни и, по-видимому, выступает ведущим фактором старения всех органов и систем [7]. В печени молодого взрослого человека ...

В.А. Приходько, С.В. Оковитый