Феномен стареющей печени. Часть 2. Системные механизмы, старение отдельных клеточных популяций, скрининг и биомаркеры старения печени

Аннотация. По мере увеличения ожидаемой продолжительности жизни мирового населения все бóльшую актуальность приобретают медико-биологические аспекты старения как организма в целом, так и отдельных органов, включая печень. Во второй части обзора приведены данные о системных изменениях, происходящих в стареющем организме и оказывающих влияние на старение печени. Рассмотрены морфологические, биохимические и функциональные изменения гепатоцитов, холангиоцитов, синусоидальных эндотелиальных, звездчатых клеток и клеток Купфера с указанием потенциальных молекулярных маркеров их старения. Приведена информация о методах скрининга и биомаркерах, применимых для оценки выраженности старения печени.

СИСТЕМНЫЕ МЕХАНИЗМЫ СТАРЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Инфламмейджинг

Термин «инфламмейджинг» ввел Franceschi C. для обозначения хронического вялотекущего воспаления как важнейшего универсального драйвера старения клеток и тканей [1]. Формирование секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP), у клеток костного мозга и зрелых иммунных клеток приводит к повышению системных уровней провоспалительных цитокинов и медиаторов – CC-лиганд-2 (CCL2), интерлейкинов (ИЛ) 1β, 6, 12, 18, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) [2]. Увеличение объе­ма белой жировой ткани и образование эктопических жировых отложений сопровождаются гиперсекрецией провоспалительных адипокинов (лептина, резистина, хемерина, липокалинов) и снижением секреции противовоспалительных гормонов (адипонектина, васпина, оментина-1). Хроническое системное воспаление стимулирует и поддерживает инсулинорезистентность, оксидативный стресс (ОС) и дисфункцию эндотелия, развивающиеся на фоне локального клеточного старения, при этом усугубляя провоспалительную активность самой ткани печени и тем самым формируя порочный круг [2]. Дополнительный вклад в поддержание стресса эндоплазматического ретикулума гепатоцитов и, следовательно, их провоспалительной активности вносят гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия и гипергликемия, характерные для пожилого организма [3].

Иммуностарение

По мере старения организма его иммунная система претерпевает ряд характерных изменений:

• снижение продукции предшественников иммунных клеток, их пролиферативного потенциала, клеточного разнообразия, репертуаров распознавания антигенов;
• накопление клеток со сниженной реактивностью, фагоцитарной активностью, способностью к распознаванию антигенов;
• формирование у иммунных клеток SASP.

Совокупность этих изменений, вызывающая общее снижение функции иммунной системы, называется «иммуностарение» [4].

Ассоциированный с возрастом иммунодефицит приводит к накоплению поврежденных, стареющих, умерших, предопухолевых и опухолевых клеток в печени. В то же время повышенная нагрузка, создаваемая большим количеством стареющих клеток и токсичностью их содержимого (белковых агрегатов, липофусцина, нуклеотидных элементов), может, в свою очередь, повреждать иммунные клетки [5]. Особое значение в контексте иммунологического надзора за стареющими, но не опухолевыми клетками печени имеет активность естественных киллеров (NK) и CD4+-Т-лимфоцитов, а за клетками, прошедшими малигнизацию, – NK, нейтрофилов и макрофагов моноцитарного происхождения [6]. Основным механизмом, необходимым NK для разрушения гепатоцитов и звездчатых клеток печени (ЗКП), служит перфорин-опосредуемый цитолиз, активность которого снижается в пожилом возрасте [7].

В процессе старения в ткани печени возрастает численность нейтрофилов, NK, резидентных и привлеченных из крови макрофагов, тучных и дендритных клеток. Иммунные клетки приобретают выраженный провоспалительный SASP, а нарушению митофагии в макрофагах сопутствуют утечка митохондриальной ДНК и развитие так называемого стерильного воспаления. Некоторые специфичные для стареющих гепатоцитов молекулы, такие как миРНК-30b-5p, могут активировать фагоцитирующие их макрофаги, усугубляя вследствие этого воспалительную реакцию [8]. Тучные клетки стимулируют псевдокапилляризацию эндотелия печеночных сосудов и накопление коллагена в перисинусоидальном пространстве [9]. Численность лимфоидных клеток врожденного иммунитета типа 1, напротив, снижается с возрастом, что может увеличивать риск опухолевой трансформации гепатоцитов [8].

Изменения нейроэндокринной регуляции

При старении наблюдается изменение активности эндокринных желез с общей тенденцией к снижению системных уровней их гормонов, многие из которых принимают участие в регуляции жизнедеятельности клеток печени. Уменьшение секреции соматотропина и соматомединов, усугубляющееся в условиях дефицита тиреоидных гормонов, гиперкортизолемии, а также гиперинсулинемии, играет важную роль в нарушении распознавания питательных веществ гепатоцитами [10]. Гипофункция щитовидной железы также снижает эффективность процессов регенерации, поскольку тироксин является одним из важнейших внешних факторов, инициирующих клеточную пролиферацию [11].

Дефицит эстрогенов способствует дисрегуляции печеночного гомеостаза глюкозы, липидов и холестерина [12]. Падение уровней тестостерона и дегид­роэпиандростерона, с одной стороны, снижает пролиферативный потенциал печени, но с другой – может предупреждать развитие в ней застойных и холестатических явлений [13]. Возрастные изменения продукции и сигналинга метаболитов проопиомеланокортина, орексинов и гормонов желудочно-кишечного тракта способны усиливать формирующиеся нарушения энергетическо...

В.А. Приходько, С.В. Оковитый