Акушерство и Гинекология №5 / 2011
Фенотипические и функциональные характеристики NK-клеток при беременности
Учреждение РАМН Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта Северо-Западного отделения РАМН, Санкт–Петербург
В обзоре рассмотрены современные сведения о функциональных характеристиках NK-клеток и их участии в механизмах физиологического течения беременности и формирования ткани плаценты. В обзоре также обсуждаются нарушения функциональных характеристик NK-клеток при гестозе и невынашивании беременности.
NK-клетки относятся к врожденному звену иммунитета, им не требуется предварительной сенсибилизации для осуществления защитных функций. При беременности NK-клетки мигрируют в ткань матки, где участвуют в регуляции формирования и развития ткани плаценты.
Особенности функциональных характеристик NK-клеток
Морфологически NK-клетки представляют собой большие гранулярные CD3-негативные лимфоциты, экспрессирующие поверхностную молекулу CD56. В настоящее время по характеру экспрессии поверхностных маркеров NK-клетки можно подразделить на 48 различных популяций. Однако традиционно среди NK-клеток выделяют две группы: CD3– CD16bright CD56dim и CD3– CD16dim CD56bright. Большинство NK-клеток периферической крови слабо экспрессируют CD56 и интенсивно экспрессируют CD16 (CD16bright CD56dim). Для этих клеток характерно наличие большого количества лизосомальных гранул, содержащих гранзимы и перфорины. Другие популяции NK-клеток периферической крови экспрессируют CD56, но слабо или совсем не экспрессируют молекулы CD16 (CD16dim CD56bright и CD16–CD56bright). Популяции CD16dim CD56bright и CD16–CD56bright обладают регуляторными свойствами, однако под воздействием цитокинов свойства и функции этих NK-клеток могут изменяться. Так, интерлейкин (IL)-2 модулирует как фенотип, так и цитотоксическую функцию
NK-клеток: в экспериментах in vitro при стимуляции IL-2 CD16dim CD56bright NK-клеток уровень цитотоксичности этой популяции NK-клеток становился сходным с уровнем цитотоксичности СD16bright CD56dim NK-клеток.
Дифференцировка разных популяций NK-клеток происходит из общего предшественника лимфоидных клеток под воздействием цитокина IL-15, продуцируемого стромальными клетками костного мозга [2]. На начальных этапах дифференцировки гемопоэтические стволовые клетки приобретают фенотип CD34bright CD122+ (IL-2Rβ+ IL-15Rβ+) CD56– и в ответ на стимуляцию IL-15 развиваются в зрелые NK-клетки. Такой путь дифференцировки характерен для преобладающих в периферической крови CD16bright CD56dim NK-клеток. В лимфатических узлах основной пул стволовых клеток составляют клетки-предшественники с фенотипом CD34dim, конститутивно экспрессирующие CD45RA,
L-селектин, LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1), β7-интегрин и высокоаффинный рецептор к IL-2 – IL-2Rαβγ. Эти гемопоэтические стволовые клетки, мигрировавшие в лимфатические узлы из костного мозга, могут дифференцироваться в CD16dim CD56bright NK-клетки после стимуляции IL-2 или IL-15 [14]. При этом клетки с фенотипом CD34dim CD45RA+β7high не являются предшественниками CD56dim NK-клеток, что дает основание говорить о двух независимых путях дифференцировки NK-клеток. Однако после стимуляции IL-2 CD16dim CD56bright NK-клетки лимфатических узлов могут приобретать фенотип CD16bright CD56dim и проявлять цитотоксические свойства [12]. По другим
данным, CD16bright CD56dim NK-клетки в ткани при воздействии на них IL-12 могут изменять свой
фенотип на CD16dim CD56bright [24]. Таким образом, дифференцировка основной популяции NK-клеток периферической крови (CD16bright CD56dim) происходит в костном мозге, в дальнейшем под воздействием IL-12 в ткани они могут приобретать фенотип CD16dim CD56bright. Дифференцировка CD16dim CD56bright NK-клеток также происходит в костном мозге, однако более точный фенотип предшественников этой популяции NK-клеток еще предстоит уточнить. Основным же путем образования CD16dim CD56bright NK-клеток является их дифференцировка из клеток-предшественников в лимфатических узлах (рисунок, см. на вклейке).
При связывании NK-клеток с клеткой-мишенью образуется иммунологический синапс. В случае если клетка-мишень является вирусинфицированной или опухолевой, формируется межклеточный комплекс, передающий активационный сигнал NK-клетке. Формирование иммунологического синапса и запуск дальнейших реакций представляют собой процесс, включающий взаимодействия адгезионных молекул [21], С-лектиноподобных рецепторов, рецепторов KIR NK-клеток [31] с лигандами на клетках-мишенях. Контакт NK-клетки с клеткой-мишенью вызывает агрегацию фибриллярного актина, талина и других белков цитоскелета [21], что приводит к высвобождению перфоринов и гранзимов. При контакте NK-клетки с клеткой-мишенью, несущей на своей мембране MHC-I (major histocompatibility complex) с собственным клеточным пептидом, формируется ингибиторный иммунологический синапс, препятствующий активации NK-клетки. Экспрессия большинства MHC-I специфичных рецепторов на NK-клетках клоноспецифична: для NK-клеток характерна экспрессия как минимум одного ингибирующего рецептора, при этом активационные рецепторы NK-клетка может не экспрессировать [5]. В табл. 1 приведены данные о рецепторах NK-клеток и их лигандах на мембране клеток-мишеней. Следует отметить, что в настоящее время значительная часть лигандов рецепторов NK-клеток не выявлена.
<...
