Фетопла­цен­тарный ангиогенез при нормальной беременности: роль плацентарного фактора роста и ангиопоэтинов

В статье представлены данные литературы о роли плацентарного фактора роста и ангиопоэтинов в фетоплацентарном ангиогенезе. Подчеркнута роль рецепторов ангиопоэтинов в формировании сосудистой сети плаценты и соответственно нормальном развитии беременности.

Формирование плаценты и васкуляризация ее ворсин регулируются ангиогенными и антиангиогенными факторами. Помимо сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), важную роль в этих процессах играют плацентарный фактор роста (PlGF) и ангиопоэтины.

PlGF относится к семейству VEGF. В чистом виде PlGF впервые был выделен из плаценты в 1991 г. доктором G. Persico в Институте генетики и биофизики в Наполи (Италия) [34]. G. Persico также была установлена структура данного фактора и выделен его рецептор VEGFR-1. Позже было установлено, что PlGF экспрессируется клетками других органов — сердца, легких, щитовидной железы, жировой ткани, а в ткани поджелудочной железы и почек он не определяется [41, 50].

В исследованиях in vivo показано, что данный фактор является мощным стимулятором ангиогенеза [59]. В ходе дальнейших исследований была выявлена важная роль PlGF впатологическом ангиогенезе [10]. Так, гиперэкспрессия PlGF в коже мышей приводит кросту сосудов в подлежащих тканях. Введение PlGF ускоряет процессы реваскуляризации ишемизированных тканей [33, 39].

Отсутствие PlGF не влияет на развитие взрослого организма и его способность к репродукции. Однако у мышей, в организме которых не образуется PlGF, отмечены выраженные нарушения ангиогенеза при патологических состояниях, сопровождающихся повышением экспрессии VEGF (в частности, при ишемии и развитии опухолей) [10]. Кроме того, плотность сосудистой сети в подкожной жировой клетчатке у мышей с нокаутом гена PlGF (PlGF-/-) значительно ниже, чем у обычных животных [32].

В целом структура PlGF аналогична VEGF-A, однако они обладают идентичностью лишь в 42% аминокислотных последовательностях и имеют значительные функциональные различия. Ген PlGF расположен в хромосоме 14 и состоит из 7 экзонов [35]. В организме человека PlGF представлен как минимум 4 изоформами: PlGF-1, PlGF-2, PlGF-3 и PlGF-4 [9, 57]. При этом PlGF-1 и PlGF-3 способны связываться с VEGFR-1, экспрессируемым преимущественно эндотелиоцитами, а PlGF-2 — с VEGFR-1 и нейропилинами 1 и 2 — рецепторами коллапсина/семафорина, экспрессируемыми нейронами и некоторыми другими клетками. При этом связывание PlGF с нейропилинами может происходить только при участии гепарина [37, 38], аминокислотные последовательности PlGF-4 практически идентичны таковым у PlGF-3, кроме того, у PlGF-4 имеется гепаринсвязывающий домен [57].

Изначально PlGF был обнаружен в ткани плаценты, где он контролирует рост и дифференцировку трофобласта, а также его инвазию в децидуальную оболочку [35]. При иммуногистохимических исследованиях PlGF локализуется как на синцитиотрофобласте ворсин [47, 53], так и в медии крупных стволовых сосудов [27, 28]. Методом гибридизации in situ установлено, что PlGF экспрессируется трофобластом ворсин, тогда как VEGF — мезенхимальными клетками хорионической площадки [28, 53]. Экспрессия PlGF характерна для раннего эмбрионального периода. Так, участки ДНК, кодирующие синтез PlGF, отмечаются в большом количестве в гигантских клетках трофобласта, связанных в раннем эмбриогенезе с париетальным желточным мешком. Секреция PlGF гигантскими клетками трофобласта может служить сигналом, инициирующим и координирующим васкуляризацию децидуальной оболочки и плаценты в раннем эмбриогенезе [3]. В исследованиях in vitro [31]выявлено стимулиру...

Павлов К.А., Дубова Е.А., Щеголев А.И.