Фетопла­цен­тарный ангиогенез при нормальной беременности: роль плацентарного фактора роста и ангиопоэтинов

01.12.2010
1080

ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ, Москва

В статье представлены данные литературы о роли плацентарного фактора роста и ангиопоэтинов в фетоплацентарном ангиогенезе. Подчеркнута роль рецепторов ангиопоэтинов в формировании сосудистой сети плаценты и соответственно нормальном развитии беременности.

Формирование плаценты и васкуляризация ее ворсин регулируются ангиогенными и антиангиогенными факторами. Помимо сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), важную роль в этих процессах играют плацентарный фактор роста (PlGF) и ангиопоэтины.

PlGF относится к семейству VEGF. В чистом виде PlGF впервые был выделен из плаценты в 1991 г. доктором G. Persico в Институте генетики и биофизики в Наполи (Италия) [34]. G. Persico также была установлена структура данного фактора и выделен его рецептор VEGFR-1. Позже было установлено, что PlGF экспрессируется клетками других органов — сердца, легких, щитовидной железы, жировой ткани, а в ткани поджелудочной железы и почек он не определяется [41, 50].

В исследованиях in vivo показано, что данный фактор является мощным стимулятором ангиогенеза [59]. В ходе дальнейших исследований была выявлена важная роль PlGF впатологическом ангиогенезе [10]. Так, гиперэкспрессия PlGF в коже мышей приводит кросту сосудов в подлежащих тканях. Введение PlGF ускоряет процессы реваскуляризации ишемизированных тканей [33, 39].

Отсутствие PlGF не влияет на развитие взрослого организма и его способность к репродукции. Однако у мышей, в организме которых не образуется PlGF, отмечены выраженные нарушения ангиогенеза при патологических состояниях, сопровождающихся повышением экспрессии VEGF (в частности, при ишемии и развитии опухолей) [10]. Кроме того, плотность сосудистой сети в подкожной жировой клетчатке у мышей с нокаутом гена PlGF (PlGF-/-) значительно ниже, чем у обычных животных [32].

В целом структура PlGF аналогична VEGF-A, однако они обладают идентичностью лишь в 42% аминокислотных последовательностях и имеют значительные функциональные различия. Ген PlGF расположен в хромосоме 14 и состоит из 7 экзонов [35]. В организме человека PlGF представлен как минимум 4 изоформами: PlGF-1, PlGF-2, PlGF-3 и PlGF-4 [9, 57]. При этом PlGF-1 и PlGF-3 способны связываться с VEGFR-1, экспрессируемым преимущественно эндотелиоцитами, а PlGF-2 — с VEGFR-1 и нейропилинами 1 и 2 — рецепторами коллапсина/семафорина, экспрессируемыми нейронами и некоторыми другими клетками. При этом связывание PlGF с нейропилинами может происходить только при участии гепарина [37, 38], аминокислотные последовательности PlGF-4 практически идентичны таковым у PlGF-3, кроме того, у PlGF-4 имеется гепаринсвязывающий домен [57].

Изначально PlGF был обнаружен в ткани плаценты, где он контролирует рост и дифференцировку трофобласта, а также его инвазию в децидуальную оболочку [35]. При иммуногистохимических исследованиях PlGF локализуется как на синцитиотрофобласте ворсин [47, 53], так и в медии крупных стволовых сосудов [27, 28]. Методом гибридизации in situ установлено, что PlGF экспрессируется трофобластом ворсин, тогда как VEGF — мезенхимальными клетками хорионической площадки [28, 53]. Экспрессия PlGF характерна для раннего эмбрионального периода. Так, участки ДНК, кодирующие синтез PlGF, отмечаются в большом количестве в гигантских клетках трофобласта, связанных в раннем эмбриогенезе с париетальным желточным мешком. Секреция PlGF гигантскими клетками трофобласта может служить сигналом, инициирующим и координирующим васкуляризацию децидуальной оболочки и плаценты в раннем эмбриогенезе [3]. В исследованиях in vitro [31]выявлено стимулирующее влияние PlGF на пролиферацию эндотелиальных клеток в микрососудах (капиллярах) плаценты. Предполагается наличие PlGF и в других компонентах плаценты, а также его участие в процессах имплантации, развития и ремоделирования плаценты с различной архитектурой [12, 23].

Как известно, наиболее интенсивная экспрессия VEGF-A и VEGFR-2 отмечается на ранних сроках беременности, с течением беременности она заметно снижается [30, 46, 51]. Напротив, экспрессияVEGFR-1 и PlGF становится интенсивнее на более поздних сроках беременности [5, 14, 30].

При иммуноферментном анализе сыворотки крови выявлено, что продукция PlGF начинается с 10-й недели беременности и характеризуется резким увеличением его концентрации с максимальными значениями к 31-й неделе и последующим незначительным снижением [2]. В то же время в послеродовом периоде (на 3—5-е сутки) его уровень снижен в значительной степени [1].

В экспериментах по изучению хорион-аллантоисной мембраны куриных эмбрионов установлено, что экспрессия PlGF и растворимой формы VEGFR-1 повышается, когда разветвленный ангиогенез замещается ангиогенезом без ветвления сосудов [13, 15, 30]. В других органах (роговицакроликов, кожа мышей), напротив, PlGF стимулирует формирование разветвленной капиллярной сети [39, 59]. Более того, в экспериментах in vitro различные сращенные формы PlGF и VEGF-A/PlGF гетеродимеров оказывают различное влияние на пролиферацию эндотелия вен пуповины. Так, PlGF1 повышает, а PlGF2 снижает поглощение меченого тимидина этими клетками [8, 27].

В настоящее время установлено [42], что PlGF влияет на ангиогенез несколькими путями:

1) воздействуя на эндотелиоциты посредством рецептора VEGFR-1;

2) разъединяя комплекс VEGF — VEGFR-1 и, таким образом, позволяя VEGF стимулировать VEGFR-2;

3) связываясь с VEGFR-1, что позволяет VEGF воздействовать только на VEGFR-2;

4) путем стимуляции дифференцировки и миграции макрофагов и моноцитов, играющих важную роль в росте сосудов;

5) мобилизуя гемопоэтические клетки-предшественники из костного мозга.

В то же время блокада рецептора flt-1 (место действия PlGF) антителами препятствует ангиогенезу, в частности в опухолях, при артритах, атеросклерозе [33]. В дополнение к этому установлены сильные синергичные взаимодействия между VEGF-A и PlGF, которые присутствуют в ангиогенезе при различных патологических состояниях [10].

Применительно к плаценте следует подчеркнуть, что на ранних сроках беременности преобладает экспрессия VEGF-A, а на поздних сроках (во IIи III триместрах) — PlGF. Одним из регуляторовэтого баланса является напряжение кислорода. В условиях гипоксии возрастает экспрессия VEGF и его рецепторов и, напротив, снижается уровень PlGF [27, 47]. Однако ткани плаценты на разных сроках беременности могут по-разному реагировать на одинаковые изменения напряжения кислорода [27].

Ангиопоэтины рассматриваются в качестве ключевых факторов роста, регулирующих плацентарный (а также внеплацентарный) ангиогенез. Ангиопоэтин-1 (Ang-1) является полипептидом, состоящим из 498 аминокислот. Один из концевых фрагментов его молекулы представляет собой спирализованный NH2 — концевой домен, другой — COOH — фибриногенный домен [16].В исследованиях in vitro Ang-1 не влияет на пролиферативную активность эндотелиоцитов, но является для них хемотаксическим фактором. In vivo Ang-1 оказывает стимулирующее влияние на ангиогенез [48]. Ангиопоэтин-2 (Ang-2)также является полипептидом, структура которого на 60% гомологична Ang-1, и состоит из 496 аминокислотных остатков [29].

Взаимодействие ангиопоэтинов с окружающими клетками осуществляется посредством специфических рецепторов Tie. Рецепторы Tie относятся к семейству тирозинкиназ и представлены двумя типами: Tie-1 (тирозинкиназа с доменами, гомологичными иммуноглобулину и эпидермальному фактору роста) и Tie-2 (киназа эндотелиоцитовtunica interna), которые преимущественно экспрессируются эндотелиальными клетками [40]. Лигандами рецептора Tie-2 являются некоторые представители семейства ангиопоэтинов, включая Ang-1, Ang-2, Ang-3 и Ang-4. При этом Ang-1и Ang-4 активируют Tie-2, а Ang-2 и Ang-3 являются их специфическими антагонистами, подавляющими Ang-1-опосредованную активацию Tie-2[54,55].

Связывание Ang-1 с Tie-2 обеспечивает нормальное развитие эндотелиоцитов, а также привлечение в сосудистую стенку перицитов и гладких миоцитов, что способствует ее стабилизации [58]. Напротив, Ang-2, являясь конкурентным ингибитором Ang-1, вызывает дестабилизацию и «разрыхление» сосудистой стенки, делая ее элементы более чувствительными к VEGF-A и другим факторам роста, а также нарушает взаимодействия между эндотелиоцитами и другими клеточными элементами сосудистой стенки [4, 20, 49]. В отсутствие стимулирующих факторов роста Ang-2 ведет к редукции сосудов [11].

При отсутствии у эмбрионов рецептора Tie-1 нарушается процесс интеграции эндотелиоцитов в сосудистую стенку, что ведет к развитию отека, кровотечений и даже их гибели [43]. У мышей с нокаутом гена Tie-2 васкулогенез протекает нормально. Однако эндотелиоциты уних способны к формированию только незрелой сосудистой сети, а последующая ее реорганизация с образованием крупных и мелких сосудов и включением в их стенки перицитов невозможна. Таким образом, Tie-2 ответствен за процесс ремоделирования сосудов, включая способность эндотелиоцитов привлекать перициты, стабилизирующие сосудистую стенку.

В периоде эмбрионального развития Ang-1 экспрессируется клетками мезенхимы и гладкими миоцитами, окружающими развивающиеся сосуды. Отсутствие Ang-1 приводит к отсутствию перицитов и нарушениям ангиогенеза, сходным с таковыми при отсутствии Tie-2 или гиперэкспрессии Ang-2 [36]. В свою очередь Ang-2 играет важную роль вразвитии лимфатической системы. Так, отсутствие у мышей Ang-2 ведет к дезорганизации и гипоплазии лимфатических капилляров кишечника и кожи споследующей гибелью эмбрионов в возрасте 2 нед [21].

Ангиопоэтины играют важную роль в развитии плацентарной сосудистой системы. При использовании метода Western blotting было установлено, что концентрация Ang-1 и Ang-2 в ткани плаценты значительно возрастает на 26—27-й день беременности, а в дальнейшем начинает снижаться [45]. При этом выявлена высокая экспрессия Ang-1 и Ang-2 в синцитиотрофобласте, цитотрофобласте, а также эндотелиальных клетках сосудов ворсин на ранних сроках беременности у павианов [6].

Установлено, что в I триместре беременности матричная рибонуклеиновая кислота (мРНК) Ang-1 и Tie-2 присутствует как в клетках цитотрофобласта, так и в синцитиотрофоблаcте, тогда как мРНК Ang-2 — только в синцитиотрофобласте [19]. Показано, что Ang-1 экспрессируется преимущественно синцитиотрофобластом, а экспрессия Ang-2 в нем максимальна на10-й неделе гестации [56]. Эти данные подтверждаются и другими исследователями [22, 45], установившими, что мРНК Ang-1 и Ang-2 обнаруживается преимущественно в синцитиотрофобласте ворсин. Считается, что Ang-1 и Ang-2 влияют на функции трофобласта аутокринным путем, причем Ang-2 вызывает усиление синтеза молекул ДНК, а Ang-1 действует на трофобласт как специфический хемотаксичекий фактор [19].

Эндотелиоциты сосудов незрелых промежуточ-ных ворсин характеризуются низкой экспрессией Ang-1, а в ангиогенных клетках мезенхимальных тяжей Ang-1 вообще отсутствует [45], что, видимо, отражает важную роль данного фактора в фетоплацентарном ангиогенезе. В свою очередь экспрессия Ang-2, Tie-1 и Tie-2 была выявлена в плацентарных макрофагах, так называемых клетках Гофбауэра. Эти клетки, расположенные в непосредственной близости от сосудов и ангиогенных тяжей, оказывают влияние на васкулогенез и ангиогенез паракринным путем, выделяя своеобразные ангиогенные медиаторы [44, 45]. На основании исследований in vitro было высказано предположение, что ангиопоэтины и их рецептор Tie-2 в качестве синергистов играют роль критически важных регуляторов пролиферации гемопоэтических клеток-предшественников и эндотелиоцитов [25].

Влияние Tie-1 и Tie -2 на плацентарный ангиогенез начинается на самых ранних его стадиях. Высокая экспрессия Tie-1 в ангиобластах клеточных тяжей ворсин свидетельствует о том, что данный рецептор важен для нормального протекания васкулогенеза, включая формирование межклеточных контактов, дифференцировку ангиобластов и их пролиферацию. Напротив, возрастающая в более поздние сроки беременности параллельно с развитием сосудов экспрессия эндотелиоцитами Tie-2 говорит о его важной роли в собственно ангиогенезе — развитии сосудистых трубочек и ветвлении сформированных сосудов [26]. Постепенное повышение экспрессии Tie-2 мезенхимальными клетками ворсин свидетельствует о том, что Tie-2 необходим для их нормального созревания, а кроме того, может служить индикатором дифференцировки периваскулярных мезенхимальных клеток в перициты и гладкомышечные клетки [7, 17, 18]. При этом расположенные внутри маточных сосудов клетки трофобласта экспрессируют Tie-2 в ходе приобретения ими фенотипа эндотелиоцитов [24].

Высокие уровни экспрессии Tie-1 клетками проксимальных участков вневорсинчатого трофобласта свидетельствуют о важной роли этого фактора в их пролиферации и формировании у них фенотипа стволовых клеток. Напротив, низкий уровень Tie-1 в клетках дистальных отделов вневорсинчатого трофобласта подтверждает гипотезу о том, что они обладают преимущественно инвазивным, а не пролиферативным потенциалом. Крайне низкая экспрессия Tie-1 синцитиотрофобластом отмечается при привычном невынашивании и замершей беременности [52].

Таким образом, плацентарный фактор роста и ангиопоэтины играют важную роль в формировании сосудистой сети плаценты и соответственно нормальном развитии беременности.

Список литературы

1. Соколян А.В., Мурашко А.В., Кречетова Л.В. и др. Динамика ангиогенных факторов роста во время беременности и в послеродовом периоде у беременных с хронической венозной недостаточностью //Акуш. и гин. — 2009. — № 2. — С. 20—23.

2. Тютюнник В.Л., Бурлев В.А., Зайдиева З.С. Морфофункциональное состояние системы мать–плацента–плод при плацентарной недостаточности и инфекции // Акуш. и гин. — 2003. — № 6. — С. 11—16.

3. Achen M.G., Gad J.M., Stacker S.A. et al. Placenta growth factor and vascular endothelial growth factor are coexpressed during early embryonic development // Growth Factors. — 1997. — Vol. 15. — P. 69—80.

4. Albrecht E.D., Babischkin J.S., Pepe G.J. Regulation of placental villous angiopoietin-1 and -2 expression by estrogen during baboon pregnancy // Mol. Reprod. Dev. — 2008. — Vol. 75. — P. 504—511.

5. Ali K.Z., Burton G.J., Khalid M.E. et al. Concentrations of free vascular endothelial growth factor in the maternal and foetal circulations during pregnancy: A cross-sectional study // J. Mater. Fet. Neonat. Med. — online on 04 Jan 2010.

6. Babischkin J.S., Suresch D.L., Pepe G.J. et al. Differential expression of placental villous angiopoietin-1 and -2 during early, mid and late baboon pregnancy // Placenta. — 2007. — Vol. 28. — P. 212—218.

7. Brown K.J., Maynes S.F., Bezos A. et al. A novel in vitro assay for human angiogenesis // Lab. Invest. — 1996. — Vol. 75. — P. 539—555.

8. Cao Y., Chen H., Zhou L. et al. Heterodimers of placenta growth factor/vascular endothelial growth factor. Endothelial activity, tumor cell expression, and high affinity binding to Flk-1/KDR // J. Biol. Chem. — 1996. — Vol. 271. — P. 3154—3162.

9. Cao Y., Ji W.R., Qi P. et al. Placenta growth factor: identification and characterization of a novel isoform generated by mRNA alternative splicing // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1997. — Vol. 235. — P. 493—498.

10. Carmeliet P., Moons L., Luttun A. et al. Synergism between vascular endothelial growth factor and placenta growth factor contributes to angiogenesis and plasma extravasation in pathological conditions // Nat. Med. — 2001. — Vol. 7. — P. 575—583.

11. Charnock-Jones D.S. Soluble flt and the angiopoietins in the development and regulation of placental vasculature // J. Anat. — 2002. — Vol. 200. — P. 607—615.

12. Charnock-Jones D.S., Clark D.E., Licence D. et al. Distribution of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its binding sites at the maternal-fetal interface during gestation in pigs // Reproduction. — 2001. — Vol. 122. — P. 753—760.

13. Clark D.E., Smith S.K., He Y. et al. A vascular endothelial growth factor antagonist is produced by the human placenta and released into the maternal circulation // Biol. Reprod. — 1998. — Vol. 59. — P. 1540—1548.

14. Clark D.E., Smith S.K., Sharkey A.M., Charnock-Jones D.S. Localization of VEGF and expression of its receptors flt and KDR in human placenta throughout pregnancy // Hum. Reprod. — 1996. — Vol. 11. — P. 1090—1098.

15. Crescimanno C., Marzioni D., Persico M.G. et al. Expression of bFGF, PlGF and their receptors in the human placenta // Placenta. — 1995. — Vol. 16. — P. A.13.

16. Davis S., Aldrich T.H., Jones P.F. et al. Isolation of angiopoietin-1, a ligand for the TIE2 receptor, by secretion-trap expression cloning // Dev. Cell. — 1996. — Vol. 87. — P. 1161—1169.

17. Demir R., Kaufmann P., Erbengi T. Ultrastructural observations on angiogenetic cells formation and differentiation toward vascular endothelium in human placental villi. In: Catravas JD, Callow AD, Ryan US, editors. Vascular endothelium: physiological basis of clinical problems I. — New York–London: Plenum Press, 1992. — P. 240—242.

18. Demir R., Kayisli U.A., Seval Y. et al. Sequential expression of VEGF and its receptors in human placental villi during very early pregnancy: differences between placental vasculogenesis and angiogenesis // Placenta. — 2004. — Vol. 25. — P. 560—572.

19. Dunk C., Shams M., Nijjar S. et al. Angiopoietin-1 and angiopoietin-2 activate trophoblast Tie-2 to promote growth and migration during placental development // Amer. J. Pathol. — 2000. — Vol. 156. — P. 2185—2199.

20. Eklund L., Olsen B.R. Tie receptors and their angiopoietin ligands are context-dependent regulators of vascular remodeling // Exp. Cell. Res. — 2006. — Vol. 312. — P. 630—641.

21. Gale N.W., Thurston G., Hackett S.F. et al. Angiopoietin-2 is required for postnatal angiogenesis and lymphatic patterning, and only the latter role is rescued by Angiopoietin-1 // Dev. Cell. — 2002. — Vol. 3. — P. 411—423.

22. Geva E., Ginzinger D.G., Zaloudek C.J. et al. Human placental vascular development: vasculogenic and angiogenic (branching and nonbranching) transformation is regulated by vascular endothelial growth factor-A, angiopoietin-1, and angiopoietin-2 // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87. — P. 4213—4224.

23. Ghosh D., Sharkey A.M., Charnock-Jones D.S. et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and placental growth factor (PlGF) in conceptus and endometrium during implantation in the rhesus monkey // Mol. Hum. Reprod. — 2000. — Vol. 6. — P. 935—941.

24. Goldman-Wohl D.S., Ariel I., Greenfield C. et al. Tie-2 and angiopoietin-2 expression at the fetale maternal interface: a receptor ligand model for vascular remodelling // Mol. Hum. Reprod. — 2000. — Vol. 6. — P. 81—87.

25. Huang X.L., Takakura N., Suda T. In vitro effects of angiopoietins and VEGF on hematopoietic and endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1999. — Vol. 264. — P. 133—138.

26. Kayisli U. A., Cayli S., Seval Y. et al. Spatial and temporal distribution of Tie-1 and Tie-2 during very early development of the human placenta // Placenta. — 2006. — Vol. 27. — P. 648—659.

27. Khaliq A., Dunk C., Jiang J. et al. Hypoxia down-regulates placenta growth factor, whereas fetal growth restriction up-regulates placenta growth factor expression: molecular evidence for “placental hyperoxia” in intrauterine growth restriction // Lab. Invest. — 1999. — Vol. 79. — P. 151—170.

28. Khaliq A., Li X.F., Shams M. et al. Localization of placenta growth factor (PlGF) in human term placenta // Growth Factors. — 1996. — Vol. 13. — P. 243—250.

29. Korhonen J., Partanen J., Armstrong E. et al. Enhanced expression of the tie receptor tyrosine kinase in endothelial cells during neovascularization // Blood. — 1992. — Vol. 80. — P. 2548—2555.

30. Kumazaki K., Nakayama M., Suehara N., Wada Y. Expression of vascular endothelial growth factor, placental growth factor, and their receptors Flt-1 and KDR in human placenta under pathologic conditions // Hum. Pathol. — 2002. — Vol. 33. — P. 1069—1077.

31. Lang I., Pabst M.A., Hiden U. et al. Heterogeneity of microvascular endothelial cells isolated from human term placenta and macrovascular umbilical vein endothelial cells // Eur. J. Cell. Biol. — 2003. — Vol. 82. — P. 163—173.

32. Lijnen H.R., Christiaens V., Scroyen I. et al. Impaired adipose tissue development in mice with inactivation of placental growth factor function // Diabetes. — 2006. — Vol. 5. — P. 2698—2704.

33. Luttun A., Tjwa M., Moons L. et al. Revascularization of ischemic tissues by PlGF treatment, and inhibition of tumor angiogenesis, arthritis and atherosclerosis by anti-Flt1 // Nat. Med. — 2002. — Vol. 8. — P. 831—840.

34. Maglione D., Guerriero V., Viglietto G. et al. Isolation of human placenta cDNA coding for a protein related to the vascular permeability factor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1991. – Vol. 88. — P. 9267—9271.

35. Maglione D., Guerriero V., Viglietto G. et al. Two alternative mRNAs coding for the angiogenic factor, placenta growth factor (PlGF), are transcribed from a single gene of chromosome 14 // Oncogene. — 1993. — Vol. 8. — P. 925— 931.

36. Maisonpierre P.C., Suri C., Jones P.F. et al. Angiopoietin-2, a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis // Science. — 1997. — Vol. 277. — P. 55—60.

37. Miao H.Q., Soker S., Feiner L. et al. Neuropilin-1 mediates collapsin-1/ semaphorin III inhibition of endothelial cell motility: functional competion of collapsin-1 and vascular endothelial growth factor-165 // J. Cell. Biol. — 1999. — Vol. 146. — P. 233—242.

38. Migdal M., Huppertz B., Tessler S. et al. Neuropilin-1 is a placenta growth factor-2 receptor // J. Biol. Chem. — 1998. — Vol. 273. — P. 22272— 22278.

39. Odorisio T., Schietroma C., Zaccaria M.L. et al. Mice overexpressing placenta growth factor exhibit increased vascularization and vessel permeability // J. Cell. Sci. — 2002. — Vol. 115. — P. 2559—2567.

40. Partanen J., Dumont D. Functions of Tie1 and Tie2 receptor tyrosine kinases in vascular development. — Berlin: Springer–Verlag, 1999.

41. Persico M.G., Vincenti V., Di Palma T. Structure, expression and receptor-binding properties of placenta growth factor (PlGF) // Curr. Top. Microbiol. Immunol. — 1999. — Vol. 237. — P. 31—40.

42. Ribatti D. The discovery of the placental growth factor and its role in angiogenesis: a historical review // Angiogenesis. — 2008. — Vol. 11. — P. 215—221.

43. Sato T.N., Tozawa Y., Deutsch U. et al. Distinct roles of the receptor tyrosine kinases Tie-1 and Tie-2 in blood vessel formation // Nature. — 1995. — Vol. 376. — P. 70—74.

44. Seval Y., Korgun E.T., Demir R. Hofbauer cells in early human placenta: possible implications in vasculogenesis and angiogenesis // Placenta. – 2007. — Vol. 28. — P. 841—845.

45. Seval Y., Sati L., Celik-Ozenci C. et al. The distribution of angiopoietin-1, angiopoietin-2 and their receptors tie-1 and tie-2 in the very early human placenta // Placenta. — 2008. — Vol. 29. — P. 809—815.

46. Shiraishi S., Nakagawa K., Kinukawa N. et al. Immunohistochemical localization of vascular endothelial growth factor in the human placenta // Placenta. — 1996. — Vol. 17. — P. 111— 121.

47. Shore V.H., Wang T-H., Wang C-L. et al. Vascular endothelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast // Placenta. — 1997. — Vol. 18. — P. 657—665.

48. Suri C., McClain J., Thurston G. et al. Increased vascularization in mice overexpressing angiopoietin-1 // Science. — 1998. — Vol. 282. — P. 468—471.

49. Visconti R.P., Richardson C.D., Sato T.N. Orchestration of angiogenesis and arteriovenous contribution by angiopoietins and vascular endothelial growth factor (VEGF) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. — Vol. 99. — P. 8219—8224.

50. Voros G., Maquoi E., Demeuelemeester D. et al. Modulation of angiogenesis during adipose tissue development in murine models of obesity // Endocrinology. — 2005. — Vol. 146. — P. 4545—4554.

51. Vuckovic M., Ponting J., Terman B.I. et al. Expression of the vascular endothelial growth factor receptor, KDR, in human placenta // J. Anat. — 1996. — Vol. 188. — P. 361—366.

52. Vuorela P., Carpen O., Tulppala M. et al. VEGF, its receptors and the tie receptors in recurrent miscarriage // Mol. Hum. Reprod. — 2000. — Vol. 6. — P. 276—282.

53. Vuorela P., Hatva E., Lymboussaki A. et al. Expression of vascular endothelial growth factor and placenta growth factor in human placenta // Biol. Reprod. — 1997. — Vol. 56. — P. 489— 494.

54. Ward N.L., Dumont D.J. The angiopoietins and Tie2/Tek: adding to the complexity of cardiovascular development // Semin. Cell Dev. Biol. — 2002. — Vol. 13. — P. 19—27.

55. Witzenbichler B., Maisonpierre P.C., Jones P. et al. Chemotactic properties of angiopoietin-1 and -2, ligands for the endothelial-specific receptor tyrosine kinase Tie2 // J. Biol. Chem. — 1998. — Vol. 273. — P. 18514—18521.

56. Wulff C., Wilson H., Dickson S.E. et al. Hemochorial placentation in the primate: expression of vascular endothelial growth factor, angiopoietins, and their receptors throughout pregnancy // Biol. Reprod. — 2002. — Vol. 66. — P. 802—812.

57. Yang W., Ahm H., Hinrichs M. et al. Evidence of a novel isoform of placenta growth factor (PlGF-4) expressed in human throphoblast and endothelial cells // J. Reprod. Immunol. – 2003. — Vol. 60. — P. 53—60.

58. Yuan H.T., Venkatesha S., Chan B. et al. Activation of the orphan endothelial receptor Tie1 modifies Tie2-mediated intracellular signaling and cell survival // Faseb. J. — 2007. — Vol. 21. — P. 3171—3183.

59. Ziche M., Maglione D., Ribatti D. et al. Placenta growth factor-1 is chemotactic, mitogenic, and angiogenic // Lab. Invest. — 1997. — Vol. 76. — P. 517—531.

Об авторах / Для корреспонденции

Павлов Константин Анатольевич, науч. сотр. 2-го патологоанатомического отделения ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
Телефон: (8-495)438-28-92
E-mail: pavlovkos@gmail.com

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь