Фетоплацентар­­ный ангиогенез при нормальной беременности: роль сосудистого эндотелиального фактора роста

Представлены данные литературы о фетоплацентарном ангиогенезе при нормальной беременности. Подробно рассмотрены процессы васкуляризации ворсин плаценты на разных сроках беременности. Прослежена роль сосудистого эндотелиального фактора роста, а также его рецепторов в ангиогенезе и васкулогенезе плаценты. Показано, что полноценный васкулогенез и ангиогенез в плаценте возможен только при сбалансированном взаимодействии ангиогенных факторов.

Важным компонентом формирования и созревания системы мать-плацента-плод является фетоплацентарный ангиогенез. Согласно современным представлениям, процесс ангиогенеза подразделяется на два обширных этапа: васкулогенез и собственно ангиогенез. При этом васкулогенез представляет собой процесс образования кровеносных сосудов de novo из мезодермальных клеток-предшественников, тогда как ангиогенез – развитие новых сосудов из тех, которые сформировались во время васкулогенеза.

Следует подчеркнуть, что васкуляризация ворсин плаценты первой генерации является результатом васкулогенеза, а не врастания эмбриональных сосудов в плаценту. При этом формирование сосудистой сети происходит под воздействием множества регулирующих медиаторов – так называемых ангиогенных и антиангиогенных факторов [1]. Важная роль принадлежит представителям семейства сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Данное семейство представлено несколькими секреторными гликопротеинами, в частности VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и VEGF-E. Все представители семейства VEGF могут связываться со специфическими VEGF-тирозинкиназными рецепторами 1, 2 и 3-го типа (VEGFRs 1, 2, 3).

VEGF-A – один из важнейших регуляторов ангиогенеза, особенно ранних его этапов. Существует множество изоформ VEGF-A, большая часть которых в организме человека представлена полипептидами, содержащими в составе своей молекулы 121, 165 или 189 аминокислотных остатков [18]. Для всех изоформ VEGF-A характерно высокое сродство к рецепторам VEGFR-1 и VEGFR-2.

VEGF-B существует в виде двух альтернативно связанных форм: VEGF-B167 и VEGF-B186. Инактивация VEGF-B в экспериментах на мышах приводит к нарушению сердечной проводимости и увеличению числа клеток воспалительного ответа в крови, однако не влияет на процесс формирования сосудистой системы [9, 33].

VEGF-C и VEGF-D изначально синтезируются в виде предшественников с удлиненными N- и C-концевыми фрагментами полипептидной цепи. Протеолитическое отщепление C-сегмента ферментом конвертазой ведет к образованию поли-пептида массой 30 кД, обладающего промежуточной аффинностью по отношению к рецептору VEGFR-3 [36]. Повторный протеолиз, опосредованный плазмином, приводит к образованию изоформы медиа-тора массой 21 кД, высокоаффинной по отношению к рецепторам VEGFR-2 и VEGFR-3 [32].

Гиперэкспрессия VEGF-C и VEGF-D у трансгенных мышей приводит к гиперплазии лимфатических сосудов. Напротив, подавление этих медиаторов, вызванное гиперэкспрессией растворимой формы VEGFR-3 кератиноцитами базального слоя эпидермиса трансгенных мышей, ведет к остановке роста лимфатических сосудов [24]. При этом лимфатические капилляры формируются из эндотелиоцитов и не происходит образования первичных лимфатических мешков из вен. Подобные изменения способствуют избыточному накоплению в тканях межклеточной жидкости. Мыши, гетерозиготные по указанной аллели, жизнеспособны, однако у них развивается лимфедема вследствие гипоплазии лимфатической системы [25].

В исследованиях на животных [19] показано, что VEGFR-1 (flt-1) регулирует активность VEGF-A в предшественниках эндотелиальных клеток. При иммуногистохимическом исследовании положительная экспрессия VEGFR-1 выявлена в эндотелиоцитах, а также в макрофагах и трофобласте ворсин плаценты человека. Установлено, что трофобласт плаценты человека и мышей очень богат растворимым VEGFR-1 [20]. В то же время делеция тирозинкиназы, кодирующей часть гена VEGFR-1, не влияет на формирование сосудистых структур [21]. Эти данные позволяют предположить, что существует внеклеточная часть молекулы (растворимый антагонист VEGF, sflt-1), необходимая для развития сосудов плаценты.

Несколько лет назад был открыт новый фактор роста, выделяемый клетками эндокринных желез. По своей структуре он оказался очень близок к семейству VEGF и поэтому был назван сосудистым эндотелиальным фактором роста, выделенным из эндокринных желез (ED-VEGF). Этот фактор также известен как прокинетицин-1 (PK-1) [25]. В организме человека ED-VEGF воздействует на клетки посредством двух связанных с белком G рецепторов, названных PKR1 и PKR2 [31]. Экспрессия ED-VEGF выявлена в клетках яичек, надпочечников, яичников и плаценты, а его эффекты ограничены эндотелиоцитами этих органов [30].

Процесс васкуляризации ворсин у человека начинается примерно на 21-й день гестации на стадии 4-сомитного эмбриона. У близкородственных макак-резусов с продолжительностью беременности 166 дней процессы васкулогенеза в плаценте начинаются на 19-й день беременности. Примечательно, что на этой стадии ворсинчатое дерево представлено первичными (солидный трофобласт) и вторичными ворсинами, в центре которых имеется рыхлая мезенхимальная строма, исходящая из экстраэмбриональной целомической полости.

Наряду с этим тяжи гемангиобластов, которые расцениваются в качестве первых предшественников фетального эндотелия, выявляются в строме ворсин уже на 15-й день беременности при иммуногистохимическом изучении моноклональных антител к CD34 [26]. Гемангиобласты формируют ...

Павлов К.А, Дубова Е.А., Щёголев А.И.