Фиброз печени при хроническом гепатите С: взгляд на проблему в безинтерфероновую эру

23.12.2016
Просмотров: 305

(1) ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург (2) ГБУЗ «Московский клинический научный центр» ДЗ г. Москвы

В статье рассмотрены современные представления о патогенезе фиброза печени при хроническом гепатите С и механизмах регресса фиброза на фоне противовирусной терапии. Многолетний опыт применения интерферон-содержащих схем при хроническом гепатите С позволяет говорить о возможности обратного развития фиброза после достижения устойчивого вирусологического ответа, в то время как обратимость фиброза при противовирусной терапии с использованием препаратов прямого противовирусного действия требует дальнейшего изучения. Приводятся клинические наблюдения, свидетельствующие в пользу положительного влияния препаратов прямого противовирусного действия на регресс фиброза печени у больных циррозом печени HCV-этиологии.

Введение

В тbdf5ечение по14566115следних десятилетий одной изd3c5 ведущих приa5a9чин цирe89fроза3e15 печенcf01и (ЦП69b1) и геп5330атоef63целлюлярной карциномы оста8883ется HCV-инфекция. Актуальность про798fблемы обусловленаfe80 влиянием ЦП69b1 наfe80 по1456каза3e15тели инвалидизd3c5ации и смертности: по1456 дан7a09ным ВОЗ, смер9bacтность отba21 ЦП69b1 зd29aанимает 9-е местоef63 в по1456пуляции и 6-bee8е местоef63 среди бол7fbfьных труд6facоспо1456собного воd0e2зраста, чтоef636107 явл7329яется не9e54 тоef63льк67e0о медицинской, но и социально-экономической проблемой воd0e2 всем мире [1, 2]. Несмотba21ря наfe80 д6facост9839ижения фармакологии в отba21ношении эр65d3адикации HCVf4c1-инфекции, за3e15болеваемость хроническим гепатdfd7итоef63м С (ХГСa4fb) оста8883ется высокой, д6facостигая в не9e54котba21орых регионаfe80х миa5a9ра 6,5% наfe80селения 5a8eтраны Африки). Точные данны080dе о за3e15болеваемости ХГСa4fb в России оста66daются не9e54изd3c5вестными. Однаfe80ко сущ3dddествуют расчетные данны080dе, по1456 котba21орым число Hb562CV-инфицированных составляет 3,5–5,5 млнdb19 человек [2, 3].

Следует учитывать и тотba21 факт, чтоef636107 рис67d6к ра01b1звития геп5330атоef63целлюлярной карциномы приa5a9 ЦП69b1 HCV-этиологии в 30 выше, чемf164 у бол7fbfьных ХГСa4fb наfe80 д6facоцирротba21ической ст8fe1адии, чтоef636107 определяет важность ранне9e546596й диагностики выраженного фи0250броза3e15 печенcf01и (ФП46ec) и ЦП69b1 [1].

Многолетний опыт приa5a9мене9e54ния приa5a9 ХГСa4fb содержащих интер3735ферон (ИФНfb7c) схем265d и большое количествоd0e2 иссbefdлед6facований динаfe80мики ФП46ec по1456звоd0e2ляют с уверенностью говоd0e2рить о воd0e2змe1bcожности обрат1f1cного ра01b1звития фи0250броза3e15 по1456сле д6facост9839ижения устоef63йчивоd0e2го ви7b36русологического отba21вета (УВО1a95) и прекращения действия эт13c1иологического фаceb1ктоef63ра [69f7c]. Появл6e18яются первые данны080dе о по1456ложительном влиянии тc2f4ерапии преad35паратами прямого протba21ивоd0e2вирусного действия (П853cППД) по1456сле д6facост9839ижения УВО1a95 наfe80 ФП46ec. С учет9d02ом не9e54большой прод6facолжительности перио3315да приa5a9мене9e54ния безda42интер3735фероновых реd6edжимов оценить отba21даленные по1456следствия та4490кой тc2f4ерапии, осоc5a7бенно у бол7fbfьных ЦП69b1, по1456ка сложно, однаfe80ко наfe80ши собствен4b13ные наfe80блюдения та4490кже свae04идетельствуют о по1456ложительном влиянии безda42интер3735фероновых схем265d лечения наfe80 ФП46ec по1456сле д6facост9839ижения УВО1a95 даже5866 наfe80 бол7fbfьных, наfe80чинаfe80вших тера88c6пию наfe80 сac9dтадии ЦП69b1.

Патоef63гене9e54з ФП46ec

ФП46ec представляет собой изd3c5бытоef63чное наfe80копление соедb76bинительной т8a8fкани, чтоef636107 наfe80блюдается приa5a9 любом хрf0ddоническом за3e15бо5d2fлевании печенcf01и. Прогрессирование фи0250броза3e15 в коне9e54чном счете4460 приa5a9воd0e2дит к ЦП69b1, по1456ртальной гипер3294тензии, пече63b7ночной не9e54д6facостатоef63чности и служиa7aaт приa5a9чинbd43ой инвалидизd3c5ации, а в коне9e54чном итоef63геe8b1 – смерти бол7fbfьных [4].

Соединительнаfe80я ткань6841 печенcf01и (строма) сосf9d1тоef63ит изd3c5 капсулы, соедb76bинительной ткаceecни по1456ртальных тра8ec5ктоef63в и экстрацеллюлярного матc0c4рикса (ЭЦbd15М). Морфологическая о06abценка сac9dтадии ФП46ec, в т.ч.39f7 градация по1456 шкале METfc26AVIR, основанаfe80 наfe80 количестве и распо1456ложении соедb76bинительной ткаceecни в по1456ртальных трf3a5актах и ткаceecни печенcf01и.

Основным компо1456не9e54нтоef63м внутрипече63b7ночной соедb76bинительной ткаceecни явл7329яется сеть решетчатых воd0e2локон и ЭЦbd15М. Р6c27етикулярные воd0e2локнаfe80 распо1456ложены преим107eуществен4b13но в пространстве Ди9a9fссе, чтоef636107 обеспечивает механ65feическую опо1456ру синусоидам, а та4490кже имеет знаfe80чение в прf50eоцессе р080eегене9e54рации пече63b7ночной ткаceecни. ЭЦbd15М – другой важны2c53й компо1456не9e54нт внутрипече63b7ночной соедb76bинительной т8a8fкани, включает ф96faибриллярный ма6194трикс, состоef63ящий изd3c5 коллагенаfe80 1-го6981, 3 и 5-го типо1456в, а та4490кже ма6194трикс, основными компо1456не9e54нтами котba21ор3810ого являются коллаген 4-c0e3го,5516 6, 14 и 19-го типо1456в, гcb2fликопротba213a7bеины и протba21еогликаны. ЭЦbd15М представляет собой пd5c9ластичную желеобразную субстанцию, ко2d4bтоef63рая выпо1456лняет ряд ваf8daжных функций, обеспечивая жизd3c5не9e54деятельность гепатоef63цитоef63в. Пр27c4и хрf0ddоническом воd0e2спалении происходит изd3c5бытоef63чное образование ЭЦbd15М и соединительнотba21канных воd0e2локон [55ab5], чтоef636107 спо1456собствует формиc270рованию ФП46ec.

Синтез соедb76bинительной ткаceecни реализd3c5уется чеed10рез синусоидальные клетк72c5и пече6385ни: энд6facотелиальные клетк72c5и, клетк72c5и Купфера, клетк72c5и Иae9cтоef63 (звездчатые, жироза3e15пасающие) [69f7c]. Последние д6facост9839ижения в области клетоef63чного к4c45ультивирования и гене9e54тики знаfe80чительно расширилa14dи воd0e2змe1bcожности по1456 изd3c5учению зacbeвездчатых клетb868ок печенcf01и и осоc5a7бенностей их функционирования в норме и приa5a9 по1456вреждении [7]. В тbdf5ечение длительного перио3315да внимание исслед6facователей былeb6fa755о сконцентрировано наfe80 зacbeвездчатых клетках как954b наfe80 ключевоd0e2м звене9e54 фиб54a9рогене9e54за3e15 в печенcf01и. Однаfe80ко по1456следние данны080dе свae04идетельствуют о наfe80личии ряда2863 других клетb868ок, спо1456собных продуцировать ЭЦbd15М. Пор89faтальные фибробласты – ме5842не9e54е обсуждаемая клетоef63чнаfe80я по1456пуляция, рf8e5оль котba21орых в фиброгене9e54зе не9e54сколько не9e54д6facооцене9e54наfe80. Они распо1456лагаются вд6facолb4b1ь эпителия мелких желч5599ных протba21оков и, как954b и звездчатые клетк72c5и, спо1456собны приa5a9 дc144лительном по1456вреждении переходить в активированное состоef63яние и продуцировать ЭЦbd15М, благоприa5a9ятствоd0e2вая та4490ким образом прог0115рессированию билa14dиарного фи0250броза3e15 [8].

В по1456следние г3bbbоды былeb6fa755о по1456каза3e15но, чтоef636107 в фиброгене9e54зе печенcf01и та4490кже ак76edтивно учасeaefтвуют клетк72c5и костного моde6dзга, активируя печеночные мио45cbфибробласты по1456средствоd0e2м сек2866реции транac10сформирующего фаceb1ктоef63р роста (TGF-479cβ1). Кроме т6562ого, клетк72c5и костного мозга самa6e1и по1456 себе6416 мо25f9гут являться истоef63чником к6685оллаген-продуцирующих клетb868ок, трансформируясь в фиброциты. Вместе с тем по1456лучены данны080dе, чтоef636107 приa5a9 п3d8bрекращении стимуляции костномозговые клетк72c5и приa5a9нимают участие в обеспеченcf01ии обрат1f1cного ра01b1звития ФП46ec по1456средствоd0e2м сек2866реции матриксных металлопротba21еинаfe80з [9].

Вза3e15имодействие междe0f2у р3fb8азличными клетками печенcf01и осущеb958ствляется путем выработba21ки и6edaми специфических цитоef63кинов. Т2645ак, моноцитарный хемота4490ксический протba213a7bеин 1-го6981 типа (d9e4МСР-1) давно изd3c5вестен как954b стимулятоef63р фиб54a9рогене9e54за3e15 приa5a9 хронических за3e15болеваниях печенcf01и. МСР-1 вырабатывают по1456мимо зacbeвездчатых клетb868ок печенcf01и энд6facотелиоциты, фибробласты, В99c4-лимфоциты, тучные и мcdf2ногие другие клетк72c5и [10ed1f]. МСР-1 обладает моc978щным активизd3c5ирующим действием наfe80 моноциты и макр2ac5офаги. Пр27c4и ХГСa4fb изd3c5бытоef63чнаfe80я выработba21ка клетками печенcf01и МСР-1 по1456средствоd0e2м актив5dc2ации макрофагов приa5a9воd0e2дит к воd0e2спалению, не9e54крозу, апо1456птоef63зу и как954b след3754ствиеразвa6a1итию фиброcda9тических изd3c5мене9e54ний [11]. Роль1fc4 МСР-1 по1456каза3e15наfe80 как954b в российских, та4490к и в междe0f2унаfe80родных иссле64d4д6facованиях [12–15].

На сегодняшний день д6facоказ1750ано, чтоef636107 ключевую рf8e5оль в фиброгене9e54зе печенcf01и играет TGF-β1 [35fb16] – белок, в2a49ырабатываемый макрофагами и ре99d3гулирующий пролиферацию и дифф6686еренцировку самых разнообразных клетb868ок организd3c5ма. Кроме т6562ого, установленаfe80 его рf8e5оль приa5a9 онкопатоef63логии рe300азличной локализd3c5ации. Пр27c4и воd0e2здейсe34cтвии наfe80 печень по1456вреждающего фаceb1ктоef63ра TGF-β1 окe815азывает протba21ивоd0e2воd0e2спалительное действие, воd0e2здействует наfe80 звездчатые клетк72c5и, спо1456собствуя их тра927cнсформации в миофибробластоef63по1456д6facобные с6046труктуры, котba21орые наfe80чинаfe80ют ак76edтивно продуцировать ЭЦbd15М, чтоef636107 приa5a9воd0e2дит к развa6a1итию фиброcda9тических изd3c5мене9e54ний [7e3117, 18].

Пр27c4инимая воd0e2 внимание, чтоef636107 в основе прогрессирования фиброcda9тических изd3c5мене9e54ний в печенcf01и лежит увеличение коли54a2чества соедb76bинительной т8a8fкани, слb7faедует отba21метить важную рf8e5оль ангиогене9e54за3e15 в этоef63c3d9c1a5м прf50eоцессе. Известным с129fтимулятоef63ром фиб54a9рогене9e54за3e15 явл7329яется фаceb1ктоef63р роста тромбоцитоef63в (PDGe284F), рf8e5оль котba21ор3810ого в ангиогене9e54зе д6facоказа3e15наfe80 воd0e2 многих иссле64d4д6facованиях [103179, 20]. Другой не9e54 ме5842не9e54е знаfe80чимый регу9382лятоef63рный белок, отba21вечающий за3e15 ангиогене9e54з, – фаceb1ктоef63р роста энд6facотелия сос6609уд6facов (VEGF) [21].

В по1456следние г3bbbоды ак76edтивно обсу6c1cждаются воd0e2просы э185eпителиально-мезенхимального перехода, котba21орый оcce7писывают как954b трансформацию эпb989ителиальных клетb868ок в мезен60f0химальные, чтоef636107 обусловлено наfe80рушением эк8ac9спрессии генов (по1456давление эк8ac9спрессии генов, о41ceтвечающих за3e15 образование пf3a2лотba21ных конта4490ктоef63в междe0f2у эпитеbc41лиоцитами, и усиление эк8ac9спрессии генов, о41ceтвечающих за3e15 мезенхимальный фенотba21ип клетb868ок). Предпо1456лагается, чтоef636107 эb2d2пителиально-мезенхимальный переход может быт2844ь одним изd3c5 путейefec по1456явления/актив5dc2ации миофибробластоef63в печенcf01и. Однаfe80ко по1456следние иссле64d4д6facования не9e54 по1456дтверждают этоef63c3d9 гипо1456тезу, в связ96eeи с чемf164 те2718ория э185eпителиально-мезенхимального перехода оста8883ется одним изd3c5 наfe80иболе8232е протba21ивоd0e2речивых и спо1456рных наfe80правлений в изd3c5учении фиб54a9рогене9e54за3e15 печенcf01и [22,6b41 23].

Следует отba21ede7метить, чтоef636107 изd3c5бытоef63чный сиf1c4нтез ЭЦbd15М сам по1456 себе6416 не9e54 явл7329яется д6facостатоef63чным условием для906e ра01b1звития ФП46ec: не9e54 ме5842не9e54е важную рf8e5оль играет наfe80рушение д0e44еградации компо1456не9e54нтоef63в ЭЦbd15М, осоc5a7бенно его фибриллярных бfefbелков, реализd3c5ующееся по1456средствоd0e2м ряда2863 механизd3c5мов. Ключевую рf8e5оль в распаде ЭЦbd15М играют матриксные металлопротba21еинаfe80зы (ММП). В наfe80стоef63ящее вреd81aмя описано боле8232е 30 ММП,543f 23 изd3c5 котba21орых обнаfe80ружены у человека [24–b05726]. В фиброгене9e54зе печенcf01и приa5a9нимают участие Мa1a0МП-2 (желатинаfe80за3e15 А) и ММП-9 (желатинаfe80за3e15 В)dbe9, а та4490кже м125dембранный тип ММП-1 и Мa1a0МП-2 [27].

Та893dким обc91aразом, фиброгене9e54з в печенcf01и явл7329яется сложн4da9ым многофаceb1ктоef63рным прf50eоцессом, а формирование и про9e2aгрессирование ФП46ec представляются как954b след3754ствие дисбаланса междe0f2у фиброгене9e54зом (образование ЭЦbd15М) и фибролизd3c5ом (1dfaдеградация ЭЦbd15М) в стоef63207bрону преобладания первоd0e2го, чтоef636107 обусловлено активацией илa14dи ингибированием ряда2863 фаceb1ктоef63ров (сн1a80ижением ак76edтивности ММП,543f по1456вышением ак76edтивности ткане9e54вых ингибитоef63ров ММП и др.)196d.

Метоef63ды диагностики

Многие г3bbbоды ФП46ec наfe80 д6facоцирротba21ической ст8fe1адии, являясь исход6facом люб000cого хронического за3e15болевания печенcf01и и воd0e2 мнadf9огом пред6facопределяя прогноз, п64feредставлял определенные трудности для906e диагностики.

«Золотba21ым» ст3631андартоef63м оценк9748и сac9dтадии ФП46ec д6facо наfe80стоef63ящего врем5304ени воd0e2 многих странаfe80х явл7329яется морфологическое исслеf0a3д6facование биоптата, взятоef63го по1456средствоd0e2м пункционной биопсии печенcf01и (краевая биопсия приa5a9 оценке фи0250броза3e15 ме5842не9e54е информативнаfe80). Морфологическое исслеf0a3д6facование по1456звоd0e2ляет не9e54 тоef63льк67e0о оценить стадию за3e15болевания, но и устан6e45овить степень ак76edтивности гепат37f6ита, в ряде сл3603учаев – утоef63чнить этиd329ологию прf50eоцесса в печенcf01и. Однаfe80ко не9e54обходимость госпитализd3c5ации пациента в стационаfe80р для906e пров264bедения вмe24eешательства, наfe80личие протba21ивоd0e2по1456каза3e15ний, рис67d6к ра01b1звития осложне9e54ний, ино16edгда отba21сутствие четких крит8ac6ериев интерпретации результата сущесdce4твен4b13но ограничивают приa5a9мене9e54ние мет2f3eода для906e оценк9748и ФП46ec, осоc5a7бенно наfe80 ра26d4нних стади907aях прf50eоцесса [28].

В наfe80стоef63ящее вреd81aмя все большую по1456пулярность приa5a9обретают не9e54инвазивные ме1fe9тоef63ды определения сac9dтадии ФП46ec, по1456явление котba21орых д62c4ало воd0e2змe1bcожность выявлять прf50eоцесс наfe80 ра26d4нних с852eтадиях, а та4490кже вклf084ючать определение сac9dтадии фи0250броза3e15 в скрининг приa5a9 любых за3e15болеваниях печенcf01и, чтоef636107 сущесdce4твен4b13но в1c9cлияет наfe80 сроки и качествоd0e2 диагностики, улучш3f05ает прогноз и выжиe6cdваемость пациентоef63в [29].

Большую по1456пулярность приa5a9обрела не9e54прямая ультразвуковая фиброэластоef63метрия печенcf01и с испо1456льзованием ап6b46парата Фиброскан (Fibroscan): метоef636920д оценивает эластичность печенcf01и в кПа, наfe80 оd805сновании чего опре52d7деляется стади907aя фи0250броза3e15 по1456 шкале METfc26AVIR [30].

Разработba21аны лаборатоef63рные тес0af8ты оценк9748и ФП46ec наfe80 оd805сновании по1456каза3e15телей сывоd0e2ротba21очных маркеров фи0250броза3e15, как954b прямых, не9e54по1456средствен4b13но участ4586вующих в фиброгене9e54зе (карбокситерминаfe80льный пептид проколлагенаfe80 1-го6981 типа, коллаген 4-c0e3го типа, хрящевоd0e2й гликопротba213a7bеин, ламинин, гиалуроновая кис78b4лотba21а, ткане9e54вые ингибитоef63ры металлопротba21еинаfe80з-1 и -2 и др.), та4490к и не9e54прямых маркеров не9e54кровоd0e2спалительной реакции печенcf01и (трансамa6e1инаfe80зы, γ-глутамилтранспептидаза3e15, протba21ромбиновоd0e2е вреd81aмя, α2-макроглобулин, гаптоef63глобин, апо1456липо1456протba213a7bеин А1 и др.)196d. Наиболе8232е изd3c5вестные изd3c5 них: индекс Forne0bfs, тес0af8ты Fibroindex, Fib1e9e4, APRI, HALT-C, He4ac3pascore, Fibrometre, Fibrotest и др. [31].

Регресс ФП46ec приa5a9 р2b4fазличных схем265dах протba21ивоd0e2вирусной тc2f4ерапии (ПВТ28f9)

Следует по1456дчеркнуть, чтоef636107 коне9e54чной целbbf8ью ПВТ28f9 в лечен2c7eии HCV-инфекции явл7329яется не9e54 сама по1456 себе6416 эли6edaминаfe80ция вируса, а улучшение прогноза3e15, по1456вышение выживd61cаемости и кач4331ества жизd3c5ни пациентоef63в даже5866 приa5a9 наfe80личии ЦП69b1. Этоef63го мe1bcожно дa64bостичь, остановив про9e2aгрессирование фиброcda9тических изd3c5мене9e54ний в печенcf01и и д6facобившись ч6ed7астичного р505aегресса ФП46ec. В литературе ак76edтивно обсу6c1cждаются воd0e2просы оb18cбратимости ФП46ec по1456сле д6facост9839ижения УВО1a95 [69f7c].

До вне9e54дрения в широкую кли4d9eническую практику П853cППД, учиты4d3bвая не9e54высокий процент УВО1a95 и знаfe80чительное количествоd0e2 тяжелых по1456бочных эффек6774тоef63в ИФНfb7c-содержащих схем265d, целес4a98ообразность ПВТ28f9 в каждbdf6ом конкретном случае по1456двергалась строгой оценке.

Очередным тоef63лчком для906e воd0e2зобновления дискуссии по1456 этоef63c3d9c1a5му воd0e2просу стал Кокb736рановский обзор R. K22aboretz, опубликованный в 2013ff96 г. наfe80 сай9f4eте news-medical.net. В ста484eтье автоef63р по1456дверг критa2faике существующие по1456дходы к тc2f4ерапии ХГСa4fb и высказа3e15л мне9e54ние о тоef63м, чтоef636107 далек60f7о не9e54 воd0e2 все2832х случаях по1456льза3e15 ПВТ28f9 превышает рис67d6к [9ce232]. Однаfe80ко к наfe80стоef63ящему врем5304ени уже наfe80копленаfe80 знаfe80чительнаfe80я д6facоказа3e15тельнаfe80я база3e15 оb18cбратимости ФП46ec у бол7fbfьных H22b6CV-инфекцией по1456сле успешной тc2f4ерапии ИФНfb7c -содержащи6edaми преad35паратами.

В 200932bf г. S.34f7L. George и соав8165т. опубликовали рa8d5езультаты обсa185лед6facования 150 пациентоef63в с УВО1a95 по1456сле пров264bедения ПВТ28f9 преad35паратами ИФНfb7c в сочe064етании с рибавирином по1456 по1456воd0e2ду ХГСa4fb, наfe80блюдение за3e15 котba21орыми прод6facолжалось в тbdf5ечение 5 леb1f3т. Регресс ФП46ec, по1456дтвержденный морфологическим исслеf0a3д6facованием д6facо и по1456сле ПВТ28f9, наfe80блюдался у 82% бол7fbfьных [33].

В исслед6facовании, опубликованном в 2012 г., пре2e37дставлены данны080dе 38 бол7fbfьных ЦП69b1 HCV-этиологии класс8e67а А по1456 Ч401cайлд–Пью, успешно пролеченных схеe245мой ИФНfb7c+рибавирин. Оценка степе1f4fни фи0250броза3e15 провоd0e2дилась метоef636920дом морфологического иссле64d4д6facования д6facо и по1456сле тc2f4ерапии (в средне9e54м чеed10рез 4 года), р505aегресс фи0250броза3e15 былeb6f выявлd9dbен у 61% обслед6facованных. Кроме т6562ого, даже5866 в тех случа8e47ях, когда стади907aя фи0250броза3e15 по1456 шкале METfc26AVIR оставалась прежне9e54й, наfe80 оd805сновании морфометрии былeb6fa755о отba21мечено уменьшение объdebcема фиброзированной ткаceecни. Полуeb59ченные рa8d5езультаты соотba21ветствуют и дан7a09ным предыдущих иссbefdлед6facований, в котba21орых частоef6330e1та р505aегресса фи0250броза3e15 варьи8326ровалась в пределах 46cc07–75% [34].

Поскольку д6facо 2011 г. единс6e9eтвен4b13ной схеe245мой тc2f4ерапии ХГСa4fb былeb6fа комбинаfe80ция ИФНfb7c и рибавиринаfe80, за3e15кономерно воd0e2зникла гипо1456теза3e15 о воd0e2змe1bcожном антифибротba21ическом дейсe34cтвии самого ИФНfb7c. Масш4c1bтабное исслеf0a3д6facование HALT-C по1456 изd3c5учению влияния длит7620ельной тc2f4ерапии преad35паратами ИФНfb7c наfe80 выжиe6cdваемость бол7fbfьных, опубликованное в 200932bf г., включило 10347a50 пациентоef63в с H22b6CV-инфекцией и выраженным ФП46ec, котba21орые в тbdf5ечение 3,5 лет по1456лучали тера88c6пию ИФНfb7c. Наблbf35юдение за3e15 больными дл5dbeилось в тbdf5ечение не9e54скольких лет: морфологическое исслеf0a3д6facование печенcf01и провоd0e2дилось чеed10рез 1,5 и 3,5 года наfe80блюдения, в дальне9e54йшем произd3c5воd0e2дилось не9e54инвазивное обслед6facование для906e оценк9748и отba21даленных по1456следствий. Было03c0 по1456каза3e15но, чтоef636107 по1456ддерживающая терапия ИФНfb7c не9e54 смогла пред6facотвратить илa14dи за3e15медлить про9e2aгрессирование гистоef631b36логических изd3c5мене9e54ний печенcf01и и не9e54 оказа3e15ла по1456ложительного влияния наfe80 клиниff47ческие исходы [35]. Рет9ae8роспективный анаfe80лизd3c5 приa5a9 прод6facолжении наfe80блюдения по1456каза3e15л, чтоef636107 прогноз пациa286ентоef63в, по1456лучавших ИФНfb7c-тера88c6пию, хуже, чемf164 в контрf8e5ольной гру4ad5ппе. Т2645ак, 7-летняя выжиe6cdваемость в групп05e2е бол7fbfьных, по1456лучавших инъекции ИФНfb7c в тbdf5ечение 3,5 лет, составила 80% по1456 сравне9e54нию с 85% в групп05e2е кон12e0троля [36].

Более низd3c5кий уровен4b13ь выживd61cаемости былeb6f обусловлен у49edвеличением частотba21ы смерти отba21 вне9e54печеночных приa5a9чин у бол7fbfьных с прddccодвинутоef63й стади8ef0ей фи0250броза3e15, чтоef636107 по1456звоd0e2лило сделa0b8ать следd1acующий вывоd0e2д: длительнаfe80я ИФНfb7c-терапия безda42 д6facост9839ижения УВО1a95 не9e54 улучш3f05ает выжиe6cdваемость бол7fbfьных ХГСa4fb [37].

Однаfe80ко рa8d5езультаты иссbefdлед6facований отba21носительно влияния тc2f4ерапии ИФНfb7c-содержащи6edaми схем265dами наfe80 рис67d6к воd0e2зникновен4b13ия геп5330атоef63целлюлярной карциномы и осложне9e54ний ЦП69b1 протba21ивоd0e2речивы. Т2645ак, исслеf0a3д6facование, проведенное в 2000–2008 гг. в Тайване9e54, включило пациa286ентоef63в, по1456лучавших тера88c6пию преad35паратами ИФНfb7c в тbdf5ечение 6 месяцев и боле8232е. В рез9b95ультате былeb6fa755о по1456каза3e15но сн1a80ижение рис67d6ка ра01b1звития геп5330атоef63целлюлярной карциномы в иссле2bf8дуемой групп05e2е по1456 сравне9e54нию с группо1456й кон12e0троля [38].

Неоднократно изd3c5учалось и влияние ко-и3152нфекции ВИЧdcd5 наfe80 тbdf5ечение ФП46ec приa5a9 HCV-и91c3нфекции. Т2645ак, в 2015a2cd г. былeb6fи опуб4236ликованы данны080dе наfe80блюдения за3e15 568 больными H2326CV+HIV. Терапию пегилa14dированным ИФНfb7c в сочe064етании с рибавирином по1456лучали 396 (69,7%) пациa286ентоef63в, изd3c5 них 138 (34,4a078%) д6facостигли УВО1a95. Наблbf35юдение за3e15 пацие2edcнтами дл5dbeилось отba21 4 д6facо 6 лет, о06abценка степе1f4fни фи0250броза3e15 провоd0e2дилась метоef636920дом не9e54прямой э3902ластоef63метрии. В рез9b95ультате былeb6fa755о отba21мечено сн1a80ижение частотba21ы сл3603учаев декомпенсации ЦП69b1, прогрессирования фи0250броза3e15 и смерти в групп05e2е пациa286ентоef63в, д6facостигших УВО1a95. Однаfe80ко в 7% сл3603учаев наfe80блюд62c4алось про9e2aгрессирование ФП46ec, чтоef636107 соч1a49еталось с боле8232е высокe045им уровне9e54м РНК HIV в крови. Та893dким обc91aразом, мe1bcожно сделa0b8ать вывоd0e2д о не9e54благоприa5a9ятном влиянии ко-и3152нфекции ВИЧdcd5 наfe80 тbdf5ечение ФП46ec приa5a9 ХГСa4fb [39].

В 2014 г. былeb6fи пре2e37дставлены рa8d5езультаты наfe80блюдения за3e15 40 пациd480ентами, котba21орые по1456лучали тера88c6пию пегилa14dированным ИФНfb7c в сочe064етании с рибавирином в к8769линике гастроэнтерологии и г92aaепатоef63логии в Сараеве. Было03c0 по1456каза3e15но боле8232е знаfe80чимое сн1a80ижение по1456каза3e15телей фи0250броза3e15 у пациентоef63в с исf306ходно боле8232е низd3c5кой его стади8ef0ей по1456 METfc26AVIR, в тоef63 вреd81aмя как954b бол9d71ьные ЦП69b1 не9e54 проe35eдемонстрировали д6facостоef63верного и стаc46cтистически знаfe80чимого улучшения по1456каза3e15телей фи0250броза3e15 [40].

Та893dким обc91aразом, анаfe80лизd3c5 литеffaeратурных данных о резу454dльтатах приa5a9мене9e54ния ИФНfb7c-содержащих схем265d с оценкой динаfe80мики ФП46ec по1456звоd0e2ляет с уверенностью говоd0e2рить о воd0e2змe1bcожности обрат1f1cного ра01b1звития фи0250броза3e15 по1456сле д6facост9839ижения УВО1a95.

Вне9e54дрение в кли4d9eническую практику П853cППД в 2011 г. знаfe80чительно по1456высило эффек7dd3тивность ПВТ28f9 и стал80c6о наfe80чалом новоd0e2й эры9021 в лечен2c7eии ХГСa4fb [41, 42]. Появ22d6ление в 2015a2cd г. новых П853cППД (ингибитоef63ров NS5A-белка и NS5B-по1456лимеразы) по1456звоd0e2лило рассматривать в качестве претендентоef63в наfe80 ПВТ28f9 не9e54 тоef63льк67e0о бол7fbfьных наfe80 сac9dтадии гепат37f6ита, но и пациентоef63в с H22b6CV-инфекцией наfe80 сac9dтадии цирe89fроза3e15, в т.ч.39f7 декомпенсированного.

Прод6facолжительность перио3315да приa5a9мене9e54ния безda42интер3735фероновых реd6edжимов ПВТ28f9 еще не9e54д6facостатоef63чно вел3ce6ик для906e оценк9748и отba21даленных по1456следствий тc2f4ерапии, осоc5a7бенно у бол7fbfьных ЦП69b1. Однаfe80ко уже по1456являются первые данны080dе о влиянии тc2f4ерапии П853cППД наfe80 ФП46ec по1456сле д6facост9839ижения УВО1a95.

В 2015a2cd г. наfe80 66-м ежегодном Ко9870нгрессе Американской ассоциации по1456 изd3c5учению болезне9e54й печенcf01и (AASLD) былeb6fи д6facоложены данны080dе наfe80блюдения за3e15 100 пациd480ентами, д6facостигши6edaми УВО1a95-12 (наfe80 12-йf32e не9e54деле по1456сле конц27edа лечения). Специалисты изd3c5 клиники США изd3c5училa14dи частотba21у р505aегресса фи0250броза3e15 и ЦП69b1, испо1456льзуя фиброэластоef63метрию печенcf01и. В наfe80блюдение былeb6fи включ8c9aены 100 бол7fbfьных, 35 изd3c5 котba21орых исf306ходно имели выраженный ФП46ec, а 65 – ЦП69b1. Большинствоd0e2 пациентоef63в былeb6fи инфицированы HCV 1-го6981 генотba21ипа, ПВТ28f9 провоd0e2дилась ингибитоef63ром протba21еазы I по1456коления тbd9eелапревиром в сочe064етании с ИФНfb7c и р6c64ибавирином, софосбувиром в сочe064етании с рибавирином и ИФНfb7c, а та4490кже безda42интер3735фероновыми схем265dами (софоef10сбувир+симепревир, софосбуви+ледипасвир).

В цело12e0м в 45% сл3603учаев испо1456льзовались софосбувир-содержащие режим9772ы. Из 35 уча6c3aстников с «прddccодвинутоef63й» стади8ef0ей ФП46ec в 69% сл3603учаев продемонстрировано сн1a80ижение плотba21ности печенcf01и (улучcd4bшение), у 14% пациентоef63в стади907aя фи0250броза3e15 осталce06ась прежне9e54й и у 17% наfe80блюд62c4алось ухca28удшение в виде ра01b1звития ЦП69b1. Среди 65 пациентоef63в с наfe80личием исf306ходного ЦП69b1 у 55% бол7fbfьных по1456каза3e15тели ФП46ec улучшилa14dись и у 45% остf667ались наfe80 прежне9e54м уровне9e54. В цело12e0м по1456каза3e15но, чтоef636107 в 60% сл3603учаев имела местоef63 по1456ложительнаfe80я динаfe80мика, в 34% динаfe80мика отba21сутствоd0e2вала, в 6% прои07bfсходило ухca28удшение. Наблbf35юдение за3e15 больными былeb6fa755о прод6facолжено с целbbf8ью оценк9748и частотba21ы р505aегресса ФП46ec, частотba21ы ра01b1звития геп5330атоef63целлюлярной карциномы по1456сле эли6edaминаfe80ции вируса для906e по1456нимания не9e54обходимости прод6facолжения онкос8b00крининга у пациентоef63в даннf6b8ой категории [43].

Наши собствен4b13ные данны080dе та4490кже свae04идетельствуют об оb18cбратимости ФП46ec. В рез9b95ультате наfe80блюдения за3e15 пациd480ентами, по1456лучавши6edaми протba21ивоd0e2вирусные схем265dы с приa5a9мене9e54нием П853cППД и д6facостигши6edaми УВО1a95-24, наfe80ми былeb6fa755о отba21мечено улучшение по1456каза3e15телей фи0250броза3e15 даже5866 у бол7fbfьных, наfe80чинаfe80вших тера88c6пию наfe80 сac9dтадии ЦП69b1.

Клинические приa5a9меры

Пациент С. 1977 г.р., ХГСa4fb (3а-генотba21ип) у котba21ор3810ого впервые выявлd9dbен окол0f25о 10 лет наfe80за3e15д. Наблюдался у инф84a0екциониста по1456 месту ж71bcительства, ПВТ28f9 не9e54 провоd0e2дилась. В июле 2015a2cd г. наfe80 оd805сновании морфологического иссле64d4д6facования былeb6f диагностирован ЦП69b1. Пр27c4и обслед6facовании былeb6fи выявлd9dbены призd3c5наfe80ки по1456ртальной гипер3294тензии (варикозное расширение вен4b13 пищевоd0e2да 1 ст509a.). По дан7a09ным не9e54прямой эластоef63метрии эластичность печенcf01и составляла 22,8 кПа.8a60 Провоd0e2дилась ПВТ28f9 (9f2cсофосбувир+даклатасвир+рибавирин) в тbdf5ечение 24 не9e54дель. Достигнута эр65d3адикации HCVf4c1-инфекции, констатирован УВО1a95-24, по1456 дан7a09ным лаборатоef63рных обслед6facований – безda42 патоef63логических отba21клоне9e54ний, данны080dе эластоef63метрии – сн1a80ижение эластичности печенcf01и с 22,8 д6facо 14,8ac7b кПа, чтоef636107 мe1bcожно расценить как954b про830aявление обрат1f1cного ра01b1звития ФП46ec у данного пациента.

Втоef63рой клинический приa5a9мер демонстрирует воd0e2змe1bcожность боле8232е знаfe80чимого р505aегресса ФП46ec.

Пациент Е. 164cc941 г.р., установлено наfe80личие ХГСa4fb (1b-генотba21ип), умереннаfe80я биохи6edaмическая ак76edтивность, стади907aя фи0250броза3e15 F4 по1456 дан7a09ным Фиceabбромакса, F3 по1456 дан7a09ным э3902ластоef63метрии. Получал ПВТ28f9 (даклатасвир+асунаfe80превир) в тbdf5ечение 24 не9e54дель.

Следует по1456дчеркнуть, чтоef636107, не9e54смотba21ря наfe80 наfe80личие серьезной с130bопутствующей патоef63логии со стоef63роны сердечно-сосудистоef63й системы (артериальнаfe80я гипертензия, ИБС), по1456чек (не9e54фрэктоef63мия в анаfe80мне9e54зе), сахарного диабета, не9e54желательных явлений в ходе6965 лечения отba21мечено не9e54 былeb6fa755о.

Пр27c4имене9e54ние ПВТ28f9 с испо1456льзованием П853cППД (даклатасвир+асунаfe80превир) дан7a09ным пациентоef63м по1456каза3e15ло высокую эффек7dd3тивность: констатирован УВО1a95-24, а та4490кже отba21мечено сн1a80ижение сac9dтадии фи0250броза3e15 с F4 д6facо F2 по1456 дан7a09ным Фиceabбромакса, с F3 д6facо F2 по1456 дан7a09ным э3902ластоef63метрии.

Та893dким обc91aразом, проведение ПВТ28f9 с д6facостижением УВО1a95 окe815азывает благоприa5a9ятное действие наfe80 тbdf5ечение ФП46ec, приa5a9чемf164 больший эффект наfe80блюдается у пациa286ентоef63в, наfe80чавших тера88c6пию наfe80 д6facоцирротba21ической сac9dтадии.

Заключение

Несмотba21ря наfe80 высокую эффек7dd3тивность П853cППД и воd0e2змe1bcожность эр65d3адикации HCV-инфекции у большинства бол7fbfьных, про4eb6блема ФП46ec для906e изd3c5леченных пациентоef63в не9e54 по1456теряла актуальности, в пеd759рвую очередь по1456 приa5a9чине9e54 отba21сутствия антифиброcda9тических агентоef63в в клинической пр59daактике. Изучение интимных механизd3c5мов фиб54a9рогене9e54за3e15 и патоef63гене9e54тических основ р505aегресса ФП46ec имеет важное пракe9a0тическое знаfe80чение для906e разработba21ки приa5a9нципиально новых антифиброcda9тических средств.

Подвоd0e2дя итоef63ги в отba21ношении ПВТ28f9 с испо1456льзованием безda42интер3735фероновых реd6edжимов, слb7faедует по1456дчеркнуть, чтоef636107 приa5a9нципиально инbd43ой механизd3c5м действия препаратоef63в, расширение по1456каза3e15ний к проведению ПВТ28f9 за3e15 счет включения бол7fbfьных ЦП69b1т.ч.39f7 декомпенсированных), а та4490кже сравнительно коротba21кий курс9522 тc2f4ерапии П853cППД требeb2dуют дальне9e54йшего наfe80блюдения за3e15 успешно пролеченными пацие2edcнтами для906e оценк9748и отba21даленных по1456следствий, прогноза3e15 и выживd61cаемости бол7fbfьных, а та4490кже выявлd9dbения воd0e2змe1bcожной «тоef63чки не9e54воd0e2зврата» приa5a9 выраженном ФП46ec, чтоef636107 важно для906e приa5a9нятия взвешенного решения о безda42отba21лагательной инициации ПВТ28f9 бол7fbfьных даннf6b8ой категории.

Список литературы

1. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis c infection. WHO, 2014.

2. Бакулин И.Г. Актуальные вопросы противовирусной терапии хронических гепатитов В и С. Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2010;5:3–9.

3. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Дудина К.Р., Зайратьянц О.В., Якушечкина Н.А. Проблемы учета заболеваемости и смертности от хронического гепатита С в Российской федерации. Здравоохранение. 2012;12:68–76.

4. Курышева М.А. Фиброз печени: прошлое, настоящее и будущее. РМЖ. 2010;18(28):1713–16.

5. Некрасова Т.П. Морфологическое исследование в оценке степени фиброза печени при хронических вирусных гепатитах. Гепатологический форум. 2007;2:11–3.

6. Parsons C.J., Takashima M., Rippe R.A. Molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007;22(1):79–84.

7. Yin C., Evason K.J., Asahina K., Stainier D.Y.R. Hepatic stellate cells in liver development, regeneration, and cancer. J. Clin. Invest. 2013;123(5):1902–10.

8. Dranoff J.A., Wells R.G. Portal fibroblasts: Underappreciated mediators of biliary fibrosis. Hepatology. 2010;51(4):1438–44.

9. Luo Y., Xiang H.-L., Tang F., Tun H. Role of bone marrow stem cells in hepatic fibrosis. World Chinese J. Digestol. 2008;16(14):1543–47.

10. Heymann F., Trautwein C., Tacke F. Monocytes and macrophages as cellular targets in liver fibrosis. Inflamm. Allergy Drug Targets. 2009;8(4):307–18.

11. Leifeld L. Early upregulation of chemokine expression in fulminant hepatic failure. J. Pathol. 2003;199:335–44.

12. Panasiuk А. Рlatelet and monocyte activations and relation to stages of liver cirrhosis. World J. Gastroenterol. 2005;11(18):2754–58.

13. Deshmane S.L., Kremlev S., Amini S., Sawaya B.E. Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1): An Overview. J. Interferon. Cytokine Res. 2009;29(6):3313–26.

14. Shantsila Е., Lip G.Y.H. Monocyte–Endothelium and Monocyte–Myocardial Interactions. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009;29:1433–38.

15. Wynn А. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J. Pathol. 2008;21:199–210.

16. Kim J.H., Lee C.H., Lee S.W. Hepatitis C virus infection stimulates transforming growth factor-β1 expression through up-regulating miR-192. J. Microbiol. 2016;54(7):520–26.

17. Tache D., Bogdan F., Pisoschi C., Baniţă M., Stănciulescu C., Fusaru A.M., Comănescu V. Evidence for the involvement of TGF-β1–CTGF axis in liver fibrogenesis secondary to hepatic viral infection. Rom. J. Morphol. Embryol. 2011;52(Suppl. 1):409–12.

18. Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т., Мамаев С.Н. Уровень трансформирующего фактора роста-1b (TGF–1b) в сыворотке крови и показатели клеточного иммунитета у больных хроническим гепатитом С. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003;11(1):14.

19. Campbell J.S., Hughes S.D., Gilbertson D.G., Palmer T.E., Holdren M.S., Haran A.C., Odell M.M., Bauer R.L., Ren H.P., Haugen H.S., Yeh M.M., Fausto N. Platelet-derived growth factor C induces liver fibrosis, steatosis, and hepatocellular carcinoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102(9):3389–94

20. Корой П.В., Ягода А.В. Тромбоциты как индикаторы печеночного фиброгенеза. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2007;3(7):55–63.

21. Yang L., Kwon J., Popov Y., Gajdos G.B., Ordog T., Brekken R.A., Mukhopadhyay D., Schuppan D., Bi Y., Simonetto D., Shah V.H. Vascular endothelial growth factor promotes fibrosis resolution and repair in mice. Gastroenterology. 2014;146(5):1339–50.

22. Taura K., Iwaisako K., Hatano E., Uemoto S. Controversies over the Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Liver Fibrosis. J. Clin. Med. 2016;5:9.

23. Scholten D., Osterreicher C.H., Scholten A., Iwaisako K., Gu G., Brenner D.A., Kisseleva T. Genetic labeling does not detect epithelial-to-mesenchymal transition of cholangiocytes in liver fibrosis in mice. Gastroenterology. 2010;139(3):987–98.

24. Nagase H., Woessner J. Matrix Metalloproteinases. J. Biol. Chem. 1999;274(31):21491–94.

25. Bode W., Fernandez-Catalan С., Tschesche H. Structural properties of matrix metalloproteinases. Cell. Mol. Life Sci. 1999;55:639–52.

26. Troeberg L, Nagase H. Analysis of TIMP expression and activity. Methods Mol. Med. 2007;135:251–67.

27. Винницкая Е.В., Юнусова Ю.М. Фиброз печени: возможности обратного развития. Фарматека. 2012;13:11–3.

28. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006;16(4):65–78.

29. Глушенков Д.В., Коновалова О.Н., Ивашкин В.Т. Неинвазивная диагностика фиброза печени на ранних стадиях его развития. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008;18(5):83.

30. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные возможности эластометрии, фибро- и актитеста в диагностике фиброза печени. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол.и колопроктол. 2008;18(4):43–52.

31. Шептулина А.Ф., Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т. Неинвазивная диагностика фиброза печени: роль сывороточных маркёров. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2015;25(2):28–40.

32. Koretz R. Hepatitis C treatment: no benefits and possible harm. http://www.news-medical.net/health/Hepatitis-C-treatment-no-benefits-and-possible-harm.aspx

33. George S.L., Bacon B.R., Brunt E.M., Mihindukulasuriya K.L., Hoffmann J., Di Bisceglie A.M. Clinical, virologic, histologic, and biochemical outcomes after successful HCV therapy: A 5-year follow-up of 150 patients. Hepatology. 2009;49:729–38.

34. D’Ambrosio R., Aghemo A., Rumi M., Ronchi G., Donato M.F., Paradis V., Colombo M., Bedossa P. A morphometric and immunohistochemical study to assess the benefit of a sustained virological response in hepatitis C virus patients with cirrhosis. Hepatology. 2012;56:532–43.

35. Di Bisceglie A.M., Shiffman M.L., Everson G.T., Lindsay K.L., Everhart J.E., Wright E.C., Lee W.M., Lok A.S., Bonkovsky H.L., Morgan T.R., Ghany M.G., Morishima C., Snow K.K., Dienstag J.L.; HALT-C Trial Investigators. Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose peginterferon. N. Engl. J. Med. 2008;359:2429–41.

36. Di Bisceglie A.M., Stoddard A.M., Dienstag J.L., Shiffman M.L., Seeff L.B., Bonkovsky H.L., Morishima C., Wright E.C., Snow K.K., Lee W.M., Fontana R.J., Morgan T.R., Ghany M.G.; HALT-C Trial Group. Excess mortality in patients with advanced chronic hepatitis C treated with long-term peginterferon. Hepatology. 2011;53:1100–108.

37. van der Meer A.J., Wedemeyer H., Feld J.J., Hansen B.E., Manns M.P., Zeuzem S., Janssen H.L. Is there sufficient evidence to recommend antiviral therapy in hepatitis C? J. Hepatol. 2014;60(1):191–96.

38. Hsu C.S., Huang C.J., Kao J.H., Lin H.H., Chao Y.C., Fan Y.C., Tsai P.S. Interferon-based therapy decreases risks of hepatocellular carcinoma and complications of cirrhosis in chronic hepatitis C patients. PLoS One. 2013;8(7):70458.

39. Labarga P., Fernandez-Montero J.V., de Mendoza C.,Barreiro P., Pinilla J., Soriano V. Liver fibrosis progression despite HCV cure with antiviral therapy in HIV-HCV-coinfected patients. Antivir. Ther. 2015;20(3):329–34.

40. Vukobrat-Bijedic Z., Husic-Selimovic A. Analysis of effect of antiviral therapy on regression of liver fibrosis in patients with HCV infection. Mater. Sociomed. 2014;26(3):173–76.

41. Bakulin I., Pacechnikov V., Varlamicheva A., Sanina I. NS3-protease inhibitors for treatment of chronic hepatitis C: efficacy and safety. World J. Hepatol. 2014;6(5):326–39.

42. Абдурахманов Д.Т., Морозов В.Г., Никитин И.Г. и др. Безопасность и эффективность телапревира в лечении хронического гепатита с у больных российской популяции, включенных в исследование по программе раннего доступа. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2014;23(1):39–46.

43. Crissien A.M., et al. Regression of advanced fibrosis or cirrhosis measured by elastography in patients with chronic hepatitis C who achieve sustained virologic response after treatment for HCV. AASLD Liver Meeting. 2015:аbstract. 108.

Об авторах / Для корреспонденции

А.В. Полухина – ГБУЗ «Московский клинический научный центр» ДЗ г. Москвы; e-mail: a.polukhina@mknc.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также